磁共振擴(kuò)散張量成像技術(shù)評(píng)估男性2型糖尿病早期腎損傷的價(jià)值

葉信健 崔詩(shī)浛 宋佳雯 黃小燕 周永進(jìn) 劉 錕 王 靚 嚴(yán)志漢

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常見(jiàn)的微血管病變之一，見(jiàn)于約25%～40%的糖尿病患者[1]。我國(guó)糖尿病腎臟疾病的患病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]。糖尿病腎臟疾病已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)接受透析的慢性腎病人群的首要病因[3]。 因此早期診斷糖尿病腎病并進(jìn)行干預(yù)治療具有非常重要的臨床意義。然而，糖尿病患者在腎損傷的早期階段往往沒(méi)有癥狀，目前臨床上一般使用基于血清肌酐的估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)和尿蛋白肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)兩項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)糖尿病患者早期腎損傷。根據(jù)2011年美國(guó)腎臟病基金會(huì)制定的腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南(NKF/ KDIGO)和2014年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)建議, 1～2期的DKD定義為GFR≥60ml/(min·1.73m2)并且有其他腎損傷的證據(jù)(一般是存在微量白蛋白尿，即UACR≥30mg/g并持續(xù)3個(gè)月以上)[1, 4]。然而，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白排泄受多種生理病理狀態(tài)的影響，相當(dāng)多的糖尿病患者GFR異常的同時(shí)尿蛋白排泄沒(méi)有增加[2]。

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的早期階段尤其是CKD1期，腎臟處于高濾過(guò)狀態(tài)(eGFR可以顯著升高或輕度升高或沒(méi)有變化)，此時(shí)僅憑eGFR和尿蛋白往往會(huì)漏診糖尿病早期腎損傷。NKF/KDIGO指南中特別提及，對(duì)于CKD1期和2期的患者，除了UACR≥30mg/g外，“腎損傷”的其他依據(jù)還包括腎小球源性血尿、尿沉渣異常、放射學(xué)異常和其他異常表現(xiàn)[2]。在影像學(xué)檢查手段中，磁共振擴(kuò)散張量成像作為一種功能磁共振技術(shù)，通過(guò)各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)和表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusional coefficient, ADC) 兩個(gè)參數(shù)無(wú)創(chuàng)性地敏感地檢測(cè)組織內(nèi)水分子的微觀擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的方向和幅度，已廣泛用于腦、脊髓、周?chē)窠?jīng)等疾病。腎臟實(shí)質(zhì)內(nèi)存在大量的血管結(jié)構(gòu)和集合系統(tǒng)，特別是髓質(zhì)區(qū)分布著從皮質(zhì)到腎盂輻射狀規(guī)律排列腎小管和毛細(xì)血管袢。因此，腎臟的水分子運(yùn)動(dòng)模式存在一定的各向異性。這一特性對(duì)擴(kuò)散張量成像技術(shù)在腎臟疾病中的應(yīng)用提供了解剖和生理學(xué)依據(jù)[5]。

目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)腎臟擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)在早期糖尿病腎臟損傷的診斷價(jià)值研究報(bào)道較少[6～8]。為此，本研究測(cè)量了正常男性(中位年齡47歲)正常人ADC、FA值，并對(duì) CKD分期在1期和2期的男性成人2型糖尿病患者分別進(jìn)行腎臟DTI檢查，觀察這些病例和正常人之間是否有差異，以及相應(yīng)的成像數(shù)據(jù)和臨床eGFR、UACR等診斷指標(biāo)的相關(guān)性，探索這一技術(shù)在診斷糖尿病早期腎損傷的臨床價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：(1)對(duì)照組：14例健康正常男性志愿者，年齡30～60歲，中位年齡47歲。(2)糖尿病組： 27例男性2型糖尿病T2DM患者，患者年齡25～60歲，中位年齡45歲，收集自2016年9月～2018年1月在筆者醫(yī)院住院患者的病例、病程超過(guò)兩年。所有T2DM患者均符合2014年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)ADA的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)：大血管疾病(如腦血管疾病、心血管疾病)、原發(fā)性高血壓、慢性肝病、原發(fā)性腎小球腎炎、腎臟腫瘤、常染色體遺傳性多囊性腎臟疾病[9]。所有受試者了解本研究的目的和內(nèi)容后簽署知情同意書(shū)。

2.方法：(1)所有受試者在磁共振檢查前1周內(nèi)采集血樣進(jìn)行肝腎功能、血糖檢測(cè)，糖尿病患者另外還檢測(cè)了隨機(jī)尿白蛋白、尿α1微球蛋白、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)、尿肌酐、糖化血紅蛋白。3種尿蛋白分別與尿肌酐相除得到相應(yīng)比值。使用慢性腎臟病流行病協(xié)作(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)公式，按照基于血肌酐的估算腎小球?yàn)V過(guò)率eGFR，男性,Cr≤79.2μmol/L的eGFR=141×(Cr/88/0.9)-0.411×(0.993) ×年齡; Cr>79.2μmol/L 的 eGFR=141×(Cr/88/0.9)-1.209×(0.993) ×年齡。然后根據(jù)KDOQI指南，將患者分為CKD1期[eGFR ≥90ml/(min·1.73m2)]和2期[eGFR60～89ml/(min·1.73m2)]兩組[10]。(2)磁共振檢查前禁食禁水3～4h，停止服用呋塞米等利尿藥24h。磁共振掃描參數(shù)：所有圖像在GE Discovery MR750 3.0T磁共振掃描儀上進(jìn)行，采用8通道體部線圈，仰臥位，足先進(jìn)，自由呼吸，在腎周放置6條內(nèi)置飽和帶，掃描36個(gè)層面覆蓋雙側(cè)腎臟，DTI參數(shù)如下：TR/TE 3000ms/minimum，層厚/層間距 5mm/1mm，F(xiàn)OV 28cm×28cm，矩陣128×128，激勵(lì)次數(shù)(NEX)2，b值為0、800s/mm2，擴(kuò)散梯度方向6個(gè)。掃描時(shí)間為150s。(3)圖像后處理：獲取的DTI原始圖像傳入GE AW4.6工作站，利用內(nèi)置diffusion tensor imaging軟件(Advantage Workstation software 4.6,GE Healthcare) 進(jìn)行后處理分析，得參數(shù)ADC、FA值。所有圖像后處理由兩名分別具有7年和20年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生單獨(dú)進(jìn)行評(píng)估。所有參數(shù)圖均放一個(gè)橢圓形ROI置于雙側(cè)腎臟掃描中心層面的前唇、后唇及中部的(圖1)皮質(zhì)、髓質(zhì)區(qū)域，注意避開(kāi)腎盂、血管及局部偽影區(qū)域，記錄每例12個(gè)ROI的平均值，對(duì)所有測(cè)得皮質(zhì)、髓質(zhì)ROI值取平均值，分別得到各參數(shù)左右腎皮、髓質(zhì)平均值。最后，對(duì)兩名放射科醫(yī)生測(cè)得所有參數(shù)值進(jìn)行平均后用于最終結(jié)果分析。

圖1 腎臟感興趣區(qū)ROI放置示意圖軸位b0圖、ADC圖和FA圖，分別顯示了兩腎皮、髓質(zhì)前、中、后唇內(nèi)3個(gè)獨(dú)立圓形ROI，每例一共12個(gè)ROI

結(jié) 果

對(duì)照組和糖尿病CKD1期和2期組的臨床資料詳見(jiàn)表1。其中，血肌酐(SCr)、估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、尿酸(UA)3組之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 全部研究對(duì)象臨床資料

對(duì)照組和糖尿病CKD1期和2期組的各自皮質(zhì)ADC值均顯著高于髓質(zhì)ADC值，糖尿病CKD1期和2期組和對(duì)照組的各自髓質(zhì)FA值均高于皮質(zhì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，詳見(jiàn)表2。

表2 皮髓質(zhì)FA和ADC值比較

表2和圖2分別展示了糖尿病不同分期組和對(duì)照組DTI測(cè)量參數(shù)結(jié)果。3組腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的FA值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(皮質(zhì)FA,Z=12.037,P=0.002;髓質(zhì) FA,F=9.078,P=0.001)。組間兩兩比較，皮質(zhì)FA值在1期組和對(duì)照組比較(P=0.021)、2期組和對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)；髓質(zhì)FA值在1期組和對(duì)照組比較(P=0.026)，2期組和對(duì)照組比較(P=0.000)，1期組和2期組比較(P=0.010)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 3組間皮髓質(zhì)ADC和FA值比較

腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的ADC值3組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(皮質(zhì) ADC,Z=5.112,P=0.078; 髓質(zhì)ADC,F=3.214,P=0.051)。

糖尿病組患者腎FA值與部分臨床資料數(shù)據(jù)存在不同程度的相關(guān)關(guān)系。其中，皮質(zhì)FA值和eGFR之間(Pearson相關(guān)系數(shù)r=0.434,P=0.024)，髓質(zhì)FA值和eGFR之間(Pearson相關(guān)r=0.520,P=0.005)呈正相關(guān)。DTI參數(shù)和UA、BUN、UACR、UTRFcr均無(wú)相關(guān)關(guān)系，皮質(zhì)FA值與UA1MCR之間呈負(fù)相關(guān)(Spearman相關(guān)系數(shù)r=-0.455,P=0.017)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，男性糖尿病患者CKD1期組的eGFR顯著升高即處于高濾過(guò)期，2期組eGFR顯著下降，部分患者伴有微量白蛋白尿。1期組和2期組的腎皮髓質(zhì)FA值都較對(duì)照組明顯減低，糖尿病組的皮髓質(zhì)FA值與eGFR值的下降呈正相關(guān)，皮質(zhì)FA的下降與α-1微球蛋白肌酐比UA1MCR呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果提示了本組納入的男性糖尿病患者雖然處于腎損傷的初期，但腎內(nèi)均已經(jīng)出現(xiàn)了一定程度的生理功能改變甚至病理改變，而DTI參數(shù)可能反映了這些細(xì)微的疾病進(jìn)程。

本研究中，對(duì)照組和糖尿病1期和2期組的各自腎臟髓質(zhì)FA值均明顯高于皮質(zhì)，各自皮質(zhì)ADC值均明顯高于髓質(zhì)，這種特殊的參數(shù)差異表現(xiàn)與腎臟本身的解剖學(xué)和生理學(xué)特點(diǎn)相符。腎皮質(zhì)內(nèi)的入球、出球小動(dòng)脈起自弓狀動(dòng)脈，其走行有一定規(guī)律，而腎小管更是從皮質(zhì)到腎盂放射狀排列，特別在腎髓質(zhì)區(qū)排列更加規(guī)則，腎小管周?chē)乃桉妊芊植家彩怯幸欢ǚ较蛐浴Ｒ虼?，腎內(nèi)這些小管、血管的分布造成了腎組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)各向異性明顯不同，使得DTI的FA參數(shù)皮質(zhì)髓質(zhì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是腎DTI技術(shù)應(yīng)用的前提基礎(chǔ)[11～13]。腎血流動(dòng)力學(xué)研究表明，腎血流量的90%分布在皮質(zhì)，僅10%進(jìn)入了髓質(zhì)，這種血流灌注的不均勻造成了腎組織內(nèi)水分子擴(kuò)散幅度的顯著差異，使得皮質(zhì)ADC值顯著高于血流灌注較低的髓質(zhì)區(qū)[14]。

根據(jù)eGFR對(duì)本組患者進(jìn)行了CKD分期，1期和2期組患者的皮質(zhì)、髓質(zhì)FA值均較對(duì)照組顯著減低，而且2期患者的髓質(zhì)FA值較1期組也是顯著減低，皮髓質(zhì)的FA值減低與eGFR有一定的相關(guān)關(guān)系。這一發(fā)現(xiàn)與Lu等[6]的研究相似，他們發(fā)現(xiàn)在eGFR>60的早期階段DKD患者和eGFR<60的晚期DKD患者隨著病程進(jìn)展，腎髓質(zhì)FA值和eGFR呈正相關(guān)。本研究對(duì)eGFR>60的早期階段DKD患者依據(jù)eGFR是否>90分為1期和2期組，同樣得到了腎臟FA值隨著病程進(jìn)展而減低這一結(jié)果。Hueper等[7]研究糖尿病腎病大鼠發(fā)現(xiàn)，糖尿病組大鼠只有皮質(zhì)FA是顯著低于對(duì)照組，F(xiàn)A值與皮質(zhì)內(nèi)腎小球硬化和腎小管擴(kuò)張程度呈負(fù)相關(guān)，與內(nèi)髓質(zhì)的腎小管間質(zhì)纖維化也呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明DTI的改變和糖尿病腎病理改變有關(guān)。一些臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的DTI研究也表明，腎小管細(xì)胞腫脹，腎小管上皮細(xì)胞退變，基膜增厚，腎小球硬化，小管管腔擴(kuò)張，甚至小管壞死，小管間質(zhì)纖維化都可能出現(xiàn)在糖尿病患者慢性腎病不同階段，因此不同階段的腎FA值漸進(jìn)性降低的趨勢(shì)與腎損傷的漸進(jìn)性發(fā)展過(guò)程是一致的[7,8]。

尿蛋白是慢性腎病公認(rèn)的主要生物學(xué)標(biāo)志物，在監(jiān)測(cè)疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。Razek等[16]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腎皮質(zhì)的FA和ADC值與尿蛋白有關(guān)。然而，目前有一些隊(duì)列前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白的變化和臨床預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)并不完全一致。例如，Dwyer等[17]觀察11573例2型糖尿病患者，有相當(dāng)大比例(17%)患者腎功能有明顯損傷(CKD 3期～5期)而尿白蛋白是正常范圍，說(shuō)明尿蛋白作為腎損傷生物學(xué)標(biāo)志物的局限性。本研究顯示，1期和2期的患者部分伴有尿白蛋白排泄率升高，但是腎FA值與UACR沒(méi)有顯著的相關(guān)性，也提示了DTI參數(shù)與尿白蛋白的相關(guān)性值得進(jìn)一步的研究。另外，本研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)的FA值與UA1MCR存在一定的負(fù)相關(guān)。有研究顯示，尿UA1M對(duì)近曲小管損傷較敏感，可以用來(lái)檢測(cè)微量白蛋白尿出現(xiàn)之前是否有糖尿病腎臟疾病[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，支持腎皮質(zhì)FA值的改變可能和UA1M在某種程度上都反映了早期的腎損傷。

本研究中，3組間皮髓質(zhì)ADC值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)擴(kuò)散成像的體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion)理論，活體組織內(nèi)的ADC值受到單純水分子擴(kuò)散、毛細(xì)血管灌注等雙重影響，b值<200s/mm2組織灌注在ADC值占主導(dǎo)成分，>200s/mm2得到的ADC值中單純擴(kuò)散占主要成分。筆者推測(cè)，可能是由于使用了0和800s/mm2的b值，而且是單指數(shù)模型擬合信號(hào)衰減曲線，因此得到的ADC值不能很好地反映腎臟的灌注效應(yīng)及病理下的相應(yīng)改變[19]。

本研究也存在一些不足，首先，由于性別因素對(duì)腎功能的影響較大，為了排除性別因素干擾，本研究設(shè)計(jì)時(shí)只納入了男性患者，因此結(jié)論不能用于女性成人2型糖尿病患者[20]。其次，本研究只納入了CKD1期和2期的早期階段患者，沒(méi)有3期～5期的患者，不能明確DTI在早、中、晚各期腎病中的價(jià)值。因此今后需要加大樣本量，對(duì)不同性別、不同疾病階段的糖尿病患者進(jìn)行綜合分析。

綜上所述，腎DTI成像參數(shù)，尤其是FA值在評(píng)估男性2型糖尿病患者早期腎損傷有著一定的臨床應(yīng)用前景，在監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估方面可能成為一項(xiàng)可供選擇的無(wú)創(chuàng)性的影像學(xué)標(biāo)志物，值得今后開(kāi)展深入研究。