老年急性髓系白血病患者減低劑量化療的療效及預(yù)后影響因素分析

朱 斌 丁志勇 趙文理 潘韶英 王素麗 劉娟娟

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是以造血干細(xì)胞異常增生為主要病理表現(xiàn)的惡性血液疾病，其發(fā)生率與年齡呈顯著正相關(guān)，其中60歲以上人群的發(fā)生率超過4/100000，新發(fā)病例中大于70歲的約占35%[1]?；熓钱?dāng)下AML最有效的方法之一，但老年AML患者由于其生物學(xué)及臨床特點(diǎn)，耐受性差，初治誘導(dǎo)緩解率低，早期病死率高。研究顯示，老年AML患者約占全部AML的1/3，化療后完全緩解(CR)率僅40%～60%，且85%的患者在2～3年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2]。AML的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但研究已證實(shí)，細(xì)胞、分子遺傳異常是其致病基礎(chǔ)，也是預(yù)后判斷的重要指標(biāo)[3～5]。隨著小劑量化療方案的有效性得到證實(shí)，越來越多的研究人員傾向于根據(jù)患者年齡、預(yù)后影響因素制定個(gè)性化的治療方案[6]，但老年AML的治療是否應(yīng)用減低劑量化療尚存在爭(zhēng)議。本研究對(duì)老年AML患者分別采用標(biāo)準(zhǔn)劑量、減低量方案進(jìn)行治療，探討二者的臨床療效，并分析預(yù)后的影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料：選擇2016年1月～2017年1月于上海健康醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院南院血液科收治的老年AML患者，共40例。入組標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國(guó)診療指南(2011年版)》[7]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為初治病例；患者年齡60～75歲，至少完成2個(gè)及以上化療療程；排除臨床資料不完整，合并其他惡性腫瘤、急性心腦血管疾病及嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟、功能異常等影響預(yù)后評(píng)估的患者。其中男性22例，女性18例，患者平均年齡69.3±4.5歲；FAB分型：M03例，M15例，M28例，M414例，M510例。將40例患者按照數(shù)字表法隨機(jī)分為減低劑量組和標(biāo)準(zhǔn)化療組，各20例。兩組患者在性別、年齡、WHO分型等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審查，患者或家屬表示知情同意。

2.方法：標(biāo)準(zhǔn)化療組：柔紅霉素(DNR)(海正輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925)40～60mg/(m2·d)×3天，阿糖胞苷(Ara-c)(輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20080412)100mg/(m2·d)×5～7天；IA方案：去甲氧柔紅霉素(IDA)(輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20110076)8～10mg/(m2·d)×3～4天，Ara-c 100 mg/(m2·d)×5～7天；TA方案：吡柔比星(THP) (海正輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20045983)20mg/(m2·d)×3天，Ara-c 100mg/(m2·d)×5～7天。減低劑量組，所用化療藥物均為標(biāo)準(zhǔn)化療劑量的 30%～60%。

3.觀察指標(biāo):(1)化療療效：根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》[8]，將化療療效分為CR、部分緩解(PR)、未緩解(NR)，其中總有效率(ORR)=(CR+PR)/總病例×100%。(2)預(yù)后：采用門診、電話或入戶隨訪的方式，記錄患者的總生存(OS)期，OS期定義為第1次確診至隨訪截止日期或死亡(任何原因)為止，隨訪時(shí)間截止至2017年12月31日。(3)預(yù)后影響因素：通過查閱病歷資料，收集患者的各項(xiàng)臨床資料，包括性別、年齡、合并癥及Charlson合并癥指數(shù)(CCI)評(píng)分、治療方案、核型、體能狀況(PS)評(píng)分；初診時(shí)白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(Hb)及血小板(PLT)計(jì)數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例、乳酸鹽脫氫酶(LDH)；治療過程中骨髓流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測(cè)CD34+表達(dá)水平，實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR檢測(cè)微小殘留病灶(MRD)-WT1表達(dá)水平，采用PCR結(jié)合DNA測(cè)序技術(shù)檢測(cè)NPM1、FLT3-ITD、CEBPA及C-KIT等AML融合基因的表達(dá)水平。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，生存時(shí)間分析采用Kaplan-Meier法，并繪制生存曲線，差異性檢驗(yàn)采用Log-Rank法，多因素預(yù)后分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組化療療效比較：減低劑量組ORR為55.0%，標(biāo)準(zhǔn)化療組ORR為65.0%，二者之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.42，P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組化療療效比較[n(%)]

2.兩組預(yù)后分析：生存分析結(jié)果顯示，AML患者中位OS期為8.6個(gè)月(95%CI:7.4～9.8)，其中減低劑量組、標(biāo)準(zhǔn)化療組中位OS期分別為8.0個(gè)月(95%CI:6.5～9.5)、9.1個(gè)月(95% CI:8.2～9.9)；兩組中位OS期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.281，P>0.05)。詳見圖1。

圖1 兩組患者OS期的生存曲線比較

3.影響老年AML患者預(yù)后的單因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果顯示，年齡>70歲、CCI評(píng)分≥2、PS評(píng)分≥2、高危核型、骨髓原始細(xì)胞比例>50%、初治時(shí)WBC計(jì)數(shù)≥10×109/L、初治時(shí)PLT<40×109/L、CD34+表達(dá)陽性、MRD-WT1表達(dá)陽性、NPM1突變陰性、C-KIT突變陽性的老年AML患者中位OS期明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 影響老年AML患者預(yù)后的單因素分析

4.影響老年AML患者預(yù)后的多因素分析：以中位OS期為因變量，將單因素分析有意義的變量納入多因素COX模型分析，結(jié)果顯示，年齡、PS評(píng)分、初治時(shí)WBC計(jì)數(shù)及MRD-WT1表達(dá)陽性是影響老年AML患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表4。

表4 影響老年AML患者預(yù)后的多因素分析

討 論

聯(lián)合化療仍是目前AML治療的主要手段，隨著AML患者老齡化現(xiàn)象愈發(fā)明顯，根據(jù)患者的健康狀況制定更安全有效的化療方案一直是棘手的問題，且國(guó)內(nèi)外對(duì)于老年AML患者尚缺乏最佳化療方案。DNA甲基化是AML常見的分子學(xué)改變，臨床研究認(rèn)為無論是否有異?；虮磉_(dá)，DNA甲基化異常均存在，且異常甲基化類型與預(yù)后相關(guān)[9]。近年來，針對(duì)AML患者DNA甲基化的治療藥物獲得了長(zhǎng)足發(fā)展，給AML的治療帶來了更多選擇。有研究表明，<60歲患者采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案，其CR可達(dá)到50%～75%，5年無病生存期(DFS)約40%，而對(duì)于老年AML患者而言，完全緩解率僅50%左右，DFS低于12個(gè)月，3年DFS率不足15%，化療早期相關(guān)病死率高達(dá)30%[10]。即使在新型化療藥物與支持治療不斷更新的情況下，其療效也無明顯突破[11]。同時(shí)，通過增加藥物劑量提高化療強(qiáng)度將對(duì)患者的正常細(xì)胞和組織造成嚴(yán)重?fù)p傷，不適用于大部分的此類患者。

近幾年，臨床研究人員愈發(fā)傾向于采用低劑量或亞標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，但在降低化療藥物毒性不良反應(yīng)及病死率的前提下，能否保證較好的CR率且延長(zhǎng)OS期尚不確定[12～14]。李占勇等[15]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)小劑量化療在降低毒性相關(guān)性病死率的同時(shí)可相對(duì)提高CR率，其機(jī)制可能在于低劑量化療藥物可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并使AML細(xì)胞緩慢進(jìn)入細(xì)胞周期而發(fā)揮作用。本研究結(jié)果顯示，減低劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量的誘導(dǎo)緩解方案，老年AML患者的CR率均不高，主要考慮與本組病例的年齡較高有關(guān)，而兩組CR率、ORR率及OS期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明增加劑量并不能進(jìn)一步提高老年AML患者的化療效果，反而可能導(dǎo)致并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。

研究證實(shí)，老年AML患者預(yù)后受多種因素的影響，近年隨著分子水平研究的深入，基因組學(xué)的改變也可能影響AML患者的預(yù)后，并發(fā)現(xiàn)了可能對(duì)預(yù)后有影響的相關(guān)基因異常。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、PS評(píng)分、初治時(shí)WBC計(jì)數(shù)及MRD-WT1表達(dá)陽性是影響老年AML患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。年齡、PS評(píng)分對(duì)預(yù)后的影響均與自身健康狀況、基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥等有關(guān)，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[16,17]。高強(qiáng)度的化療后骨髓抑制嚴(yán)重，使得藥物耐受性和骨髓造血活力進(jìn)一步衰退，從而影響治療效果和預(yù)后。臨床研究也證實(shí)，初治時(shí)外周血WBC異常升高可使化療過程中出現(xiàn)白細(xì)胞停滯綜合征，導(dǎo)致血管堵塞、臟器缺血等嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)后較差，亦是AML患者死亡的主要原因之一[18]。

AML的基因突變類型主要包括NPM1、FLT3-ITD、CEBPA及C-KIT，有研究報(bào)道稱上述基因突變與AML患者的預(yù)后有關(guān)[19]。胡瑞萍[20]研究認(rèn)為，NPM1、FLT3-ITD、CEBPA突變主要見于正常核型的AML患者，而C-KIT突變主要見于核心結(jié)合因子相關(guān)的AML患者；CEBPA、NPM1突變患者的初次誘導(dǎo)CR率較高，且復(fù)發(fā)率較低，F(xiàn)T3-ITD、C-KIT突變患者初次誘導(dǎo)CR率較低，提示NPM1和CEBPA突變陽性可能是AML患者預(yù)后較好的標(biāo)志，而FLT3-ITD、C-KIT則可能是預(yù)后不良的標(biāo)志。本研究多因素分析中未發(fā)現(xiàn)其對(duì)預(yù)后的影響，考慮與樣本量較少有關(guān)?；驒z測(cè)是MRD常用的監(jiān)測(cè)手段，有研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)AML患者存在WT1基因異常高表達(dá)，且其異常表達(dá)程度與復(fù)發(fā)有關(guān)，誘導(dǎo)緩解后，WT1基因的表達(dá)明顯下降，故認(rèn)為WT1基因可作為MRD監(jiān)測(cè)敏感指標(biāo)，判斷疾病預(yù)后[21]。

綜上所述，減低劑量化療方案誘導(dǎo)緩解治療老年AML患者可獲得與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相當(dāng)?shù)寞熜Ш蚈S期。老年AML患者的預(yù)后與其復(fù)雜的生物學(xué)特征相關(guān)，且受年齡、PS評(píng)分、初治時(shí)WBC計(jì)數(shù)及MRD-WT1表達(dá)陽性等多種因素影響，臨床上應(yīng)采取合理、有效的個(gè)體化的化療方案，以改善患者的預(yù)后。