奧曲肽聯(lián)合前列地爾治療肝硬化合并HRS療效與安全性的Meta分析

石萬紅 田瑞清 胡蘋蘋 梅昆有 王峻峰

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是終末期肝病中發(fā)現(xiàn)的功能性腎損傷的獨(dú)特形式，主要發(fā)生在18%的失代償肝硬化患者中[1]。導(dǎo)致內(nèi)臟和全身性血管舒張和腎血管收縮的異常血流動(dòng)力學(xué)改變，從而導(dǎo)致腎功能損害[2]。以前HRS有兩種類型被確定， HRS 1型的特征是腎功能迅速惡化，不治療的中位生存期約為2周；HRS 2型通常與難治性腹腔積液相關(guān)，進(jìn)展相對(duì)較慢，生存期較長(zhǎng)，平均中位生存期約6個(gè)月[3]。最近定義的HRS 3型是先天性疾病合并腎功能障礙和HRS 4型急性肝衰竭[3]。奧曲肽是人工合成的生長(zhǎng)抑素8肽衍生物，其理化性質(zhì)與生長(zhǎng)抑素類似。奧曲肽可以下調(diào)循環(huán)中炎性介質(zhì)，抑制其內(nèi)毒素水平，具有保護(hù)細(xì)胞的作用，可能與減輕肝組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制有關(guān)[4]。前列地爾具有擴(kuò)張血管，改善腎臟微循環(huán)，加強(qiáng)腎臟血流灌注，有效改善腎臟功能，還有抑制炎性反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、保護(hù)肝細(xì)胞等功能[5]。鑒于肝硬化合并HRS的嚴(yán)重性，臨床上迫切需要有效的藥物干預(yù)來延長(zhǎng)晚期肝硬化合并HRS患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。本研究主要對(duì)奧曲肽聯(lián)合前列地爾治療肝硬化合并HRS的療效及安全性進(jìn)行Meta分析，探討聯(lián)合用藥的優(yōu)越性，為臨床藥物治療提供可靠依據(jù)。

資料與方法

1.檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普及生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索時(shí)間從建庫到2017年12月。中文檢索詞：肝硬化合并肝腎綜合征，奧曲肽，前列地爾，前列腺素E1，治療，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞：octreotide, sandostatin, octreotide acetate, octreotide acetate salt, alprostadil, PGE1 alpha, prostaglandin E1alpha, PGE1, Lipo PGE1, Prostaglandin E1, Liver cirrhosis, liver fibrosis, hepatic cirrhosis, cirrhosis of the liver, hepatorenal syndrome, HRS, treatment, therapy, randomized controlled trial。用以上檢索詞作為主題詞或自由詞，運(yùn)用邏輯運(yùn)算符制定檢索式。通過人工檢索部分納入文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)，納入所缺失的文獻(xiàn)，有疑問或數(shù)據(jù)缺失的聯(lián)系通訊作者。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的關(guān)于奧曲肽聯(lián)合前列地爾治療肝硬化合并肝腎綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。文種限定中文和英文;②研究對(duì)象：所有肝硬化合并HRS患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》、《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》和《酒精性肝病診療指南》中的肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)和2007年國際腹水俱樂部HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6～9];③干預(yù)措施：治療組采用治療奧曲肽聯(lián)合前列地爾治療肝硬化合并HRS，對(duì)照組采用單用奧曲肽或者單用前列地爾或者常規(guī)用藥治療肝硬化合并HRS;④結(jié)局指標(biāo)包括以下至少1種：臨床總有效率、24h尿量、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBiL)、心率(HR)、門靜脈內(nèi)徑(DSV)、脾靜脈內(nèi)徑(DPV)、平均動(dòng)脈壓(MAP)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)： ①原發(fā)性腎病或藥物所致的急性腎損傷或腎衰竭或其他器質(zhì)性腎病;②對(duì)奧曲肽或者前列地爾藥物存在過敏者或精神異常者;③合并其他嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)性疾病者;④研究中的治療組未進(jìn)行奧曲肽聯(lián)合前列地爾治療肝硬化合并HRS的文獻(xiàn)及分組或干預(yù)措施不明確的文獻(xiàn);⑤非RCT類文獻(xiàn)，如回顧性研究、觀察性研究、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì);⑥重復(fù)發(fā)表或資料不全的文獻(xiàn);⑦動(dòng)物研究或細(xì)胞研究等非臨床試驗(yàn)研究;⑧綜述、文摘、病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn);⑨未公開發(fā)表的研究;⑩無法獲得全文的文獻(xiàn)。

4.納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)：根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)RCT評(píng)價(jià)手冊(cè)的改良Jadad量表評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，具體內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法;②分配隱藏;③是否采用盲法;④撤出與退出;對(duì)于每項(xiàng)納入的研究，按以上方面將納入的文獻(xiàn)分為3個(gè)等級(jí)[10]。A級(jí)：完全滿足以上質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，提示低偏倚的可能性；B級(jí)：其中1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)部分滿足或不清楚，提示中度偏倚的可能性；C級(jí)：其中1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，提示高度偏倚的可能性。其中低質(zhì)量(1～3分)和高質(zhì)量(4～7分)。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：通過計(jì)算機(jī)檢索到74篇文獻(xiàn)，通過剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)及對(duì)照不符的文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要后有14篇文獻(xiàn)入選，進(jìn)一步全文閱讀后，最終有11篇文獻(xiàn)入選[11～21]。11篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2012～2017年，包括肝硬化合并HRS患者人數(shù)為766例，其中治療組386例，對(duì)照組380例。入選文獻(xiàn)基本特征見表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖1。

2.臨床總有效率：臨床總有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。①顯效：治療后患者24h尿量增加>1000ml，腰圍、體質(zhì)量減少>20%，Scr、ALT、BUN 和白蛋白等測(cè)得值恢復(fù)正常范圍者；②有效：治療后患者 24h 尿量增加>500ml，腰圍、體重減少>10%，Scr、ALT 和 BUN 等測(cè)得值明顯改善者；③無效，治療后患者未達(dá)到治療有效的標(biāo)準(zhǔn)者。10個(gè)研究均報(bào)道了顯效、有效、無效例數(shù)及總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.98，I2=0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示， OR=3.65, 95%CI:2.52～5.28,P=0.000，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2[11～19,21]。

3.24h尿量：7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療前后24h尿量的變化[11, 12, 14, 15, 17, 20, 21]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.000，I2=96%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，MD=-480.35, 95% CI:-568.96～-391.73,P=0.000，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

4.Scr：9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療前后Scr水平的變化[11, 12, 14～17, 19～21]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.32，I2=13%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示,MD=27.96, 95%CI:25.75～30.18,P=0.000，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

①臨床總有效率；②24h尿量；③血肌酐(Scr)；④尿素氮(BUN)；⑤平均動(dòng)脈壓(MAP)；⑥心率(HR)；⑦門靜脈內(nèi)徑(DSV)；⑧脾靜脈內(nèi)徑(DPV)；⑨ALT；⑩TBiL

圖1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)匯總圖

5.BUN：7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療前后BUN水平的變化[11, 12, 14, 15, 17, 20, 21]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.84，I2=0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，MD=4.08, 95%CI:3.18～4.97,P=0.000，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

6.ALT：4篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療前后ALT水平的變化[11, 12, 16, 19]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.000，I2=96%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示,MD=28.79, 95%CI:2.44～55.14,P=0.03，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。

7.TBiL：3篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療前后TBiL水平的變化[11, 16, 19]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.01，I2=76%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，MD=23.74, 95%CI:14.40～33.09,P=0.000，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8.HR：3篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療前后HR的變化[15, 17, 21]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=1.00，I2=0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，MD=1.35, 95%CI:-0.30～3.00,P=0.11，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

9.DSV：3篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療前后DSV的變化[15, 17, 21]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=1.00，I2=0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，MD=1.16, 95%CI:0.68～1.63,P=0.000，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

10.DPV：3篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療前后DPV的變化[15, 17, 21]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.94，I2=0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，MD=1.28, 95%CI:0.77～1.78,P=0.000，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

11.MAP：2篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療前后MAP的變化[17, 21]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=1.00，I2=0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，MD=-1.70, 95%CI:-3.46～0.06,P=0.06，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

12.發(fā)表偏倚分析：以效應(yīng)指標(biāo)比值比為橫坐標(biāo)，以比值比對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖(圖7)，結(jié)果顯示漏斗圖左右對(duì)稱性較好，提示本研究納入的文獻(xiàn)不存在明顯的發(fā)表偏倚。對(duì)漏斗圖進(jìn)行Eegger′s檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，t=2.07，P=0.072，漏斗圖對(duì)稱性較好，發(fā)表偏倚得到有效控制(表2)。

圖2 兩組臨床總有效率的Meta分析森林圖

圖3 兩組治療后24h尿量的Meta分析森林圖

圖4 兩組治療后Scr水平的Meta分析森林圖

圖5 兩組治療后BUN水平的Meta分析森林圖

圖6 兩組治療后ALT水平的Meta分析森林圖

圖7 兩組患者臨床總有效率的漏斗圖

討 論

肝硬化合并HRS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，HRS預(yù)后差，2周內(nèi)病死率高達(dá)80%[22]。據(jù)估計(jì)，大約有40%的肝硬化和腹腔積液患者5年內(nèi)發(fā)展為HRS，50%的住院患者出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥，并且一般在幾天內(nèi)發(fā)展為腎損傷[22]。因此，急切需要藥物臨床干預(yù)挽救患者生命。奧曲肽保留了天然生長(zhǎng)抑素的藥理活性，且半衰期長(zhǎng)，能明顯減少內(nèi)臟血流量，改善有效循環(huán)血量，并且能減少血管緊張素和腎素的分泌，降低門脈壓力以及具有抗損傷和保護(hù)肝細(xì)胞的作用[23]。前列地爾的主要成分是前列腺素E1，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，可靶向性的作用于肝腎血管，降低門靜脈壓力，改善高動(dòng)力循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和肝功能恢復(fù)；提高血漿膠體滲透壓，增加有效循環(huán)血量；降低內(nèi)毒素、血栓素、白三烯等縮血管物質(zhì)對(duì)腎血管的作用，并可擴(kuò)張腎血管，加強(qiáng)緩激肽的擴(kuò)血管作用，增加腎血流量，改善腎功能[24]。據(jù)相關(guān)報(bào)道，前列地爾所致的不良反應(yīng)常發(fā)生在用藥前3天，主要有靜脈炎、皮疹、瘙癢、皮膚紅腫、頭暈、頭痛、心慌、胸悶、心悸、腹瀉、腹痛、四肢疼痛、四肢腫脹等[25]。

研究表明，奧曲肽聯(lián)合前列地爾治療肝硬化合并HRS具有更好的治療效果，但是缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究納入11個(gè)RCTs，總樣本量766例，其中聯(lián)合用藥組386例，對(duì)照組380例。Meta分析結(jié)果顯示，奧曲肽聯(lián)合前列地爾治療肝硬化合并HRS能提高患者臨床總有效率，同時(shí)改善其肝腎功能指標(biāo)，如顯著降低患者ALT、TBiL、DSV、DPV水平及提高治療后患者的24h尿量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但對(duì)HR和MAP無影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。然而，對(duì)TBiL、HR、DSV、DPV和MAP的Meta分析中，TBiL、HR、DSV和DPV的納入文獻(xiàn)僅有3篇，MAP納入的文獻(xiàn)僅有2篇，因此，納入的文獻(xiàn)及樣本量不足，結(jié)果可能存在一定的偏倚。所有文獻(xiàn)中，聯(lián)合用藥組僅3例出現(xiàn)惡心和1例出現(xiàn)面部潮紅的不適[13, 15]；而對(duì)照組2例出現(xiàn)面部潮紅不適[15]。所有患者耐受性較好、未停藥。漏斗圖顯示所有研究左右基本對(duì)稱，表明本研究不存在發(fā)表偏倚。進(jìn)一步采用Egger′s檢驗(yàn)顯示,t=2.07，P=0.072，說明本研究不存在發(fā)表偏倚。納入的所有研究中，除了24h尿量、ALT和TBiL的結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較大外(I2>75%)，其他結(jié)局指標(biāo)均不存在較大的異質(zhì)性(I2<25%)。異質(zhì)性來源可能為患者的病情、病程、療程、給藥劑量和常規(guī)治療方案等方面存在差異。但各研究指標(biāo)的結(jié)果均提示聯(lián)合用藥比單用藥具有更好的臨床治療有效性。

本研究存在一定的局限性，在全面檢索了中英文權(quán)威數(shù)據(jù)庫的情況下，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，納入的文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，未檢索到相關(guān)的外文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，質(zhì)量等級(jí)多為C級(jí)。所有納入研究未詳細(xì)介紹分配隱藏方法，導(dǎo)致研究結(jié)果具有一定的局限性。雖然Egger′s檢驗(yàn)顯示本研究納入的文獻(xiàn)不存在明顯的發(fā)表偏倚，但在所有文獻(xiàn)中，只有孟娜娜的研究提到了雙盲，劉德孔和劉劍的研究按隨機(jī)數(shù)字表法的分配，李小燕、于鳳芹和鞏林強(qiáng)的研究按入院順序或按治療用藥分配，分配方式不合理。其余的研究中只提到了隨機(jī)，未詳細(xì)說明采用具體方法。對(duì)ALT、TBiL、MAP、HR、DSV、DPV評(píng)價(jià)時(shí)，納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量小，且療程不均一。特別是24h尿量、ALT、TBiL存在較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，且嚴(yán)格遵照其納入排除標(biāo)準(zhǔn)異質(zhì)性均不能消除。因此，有必要更多關(guān)注國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)來完善系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

綜上所述，奧曲肽聯(lián)合前列地爾能明顯提高肝硬化合并HRS患者的臨床總有效率，改善其肝腎功能，降低ALT、TBiL、Scr、BUN水平及提高患者治療后24h尿量。并且可減小患者的DSV和DPV，但對(duì)MAP和HR無影響。雖然個(gè)別研究報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生，但仍不能忽視聯(lián)合治療中的不良反應(yīng)。因此，奧曲肽聯(lián)合前列地爾治療肝硬化合并HRS的療效及安全性還需進(jìn)一步大樣本、多中心、高質(zhì)量、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來加以驗(yàn)證。