以急性壞死性腸炎收入院的嬰兒牛奶蛋白過敏4例

李偉

近年來(lái)，我國(guó)嬰幼兒食物過敏性疾病發(fā)生率有明顯上升趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)學(xué)者的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，我國(guó)2歲以下兒童食物過敏的發(fā)生率為5.5%～7.3%[1]?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，全食物致敏原蛋白不僅作用于胃腸道黏膜，也可能作為生物活性物質(zhì)被全身吸收[2]。牛奶是嬰幼兒最常接觸和致敏的抗原，故在食物過敏中以牛奶蛋白過敏(cow′s milk protein allergy，CMPA)最為常見。CMPA是指由一種或幾種牛奶蛋白引起的異常免疫反應(yīng)，從而出現(xiàn)生理功能紊亂和/或組織損傷，引發(fā)一系列的臨床癥狀。通常可累及皮膚、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。對(duì)于嬰幼兒這一特殊群體，腸道黏膜屏障破壞、腸道通透性增加、口服不耐受等因素均可使其患CMPA的風(fēng)險(xiǎn)增加[3]，且臨床表現(xiàn)多種多樣，往往沒有特異性，與以消化道癥狀為主要臨床表現(xiàn)或炎癥反應(yīng)重的疾病很難鑒別，常被誤診為壞死性小腸結(jié)腸炎或膿毒癥[4]，給診斷帶來(lái)困難，甚至造成不良后果。已有研究顯示，CMPA是影響嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育的主要因素之一[5]。 筆者報(bào)告4例以急性壞死性腸炎收入院的CMPA，以提高我們對(duì)嬰兒CMPA的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年6月至2016年6月在天津市兒童醫(yī)院消化科以急性壞死性腸炎收住院并最終診斷CMPA患兒4例，其中男3例，女1例，發(fā)病日齡為(54.7±22.2)d。本研究得到了天津市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患兒近親屬簽署了知情同意書。

1.2方法對(duì)4例患兒病史資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性總結(jié)與分析，并隨訪6～12個(gè)月。C反應(yīng)蛋白(CRP)采用免疫比濁法測(cè)定，血白細(xì)胞介素-6(IL-6)采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，牛奶蛋白特異性免疫球蛋白E(IgE)采用免疫印跡法測(cè)定。

1.3CMPA診斷標(biāo)準(zhǔn)通過仔細(xì)詢問病史，結(jié)合查體及輔助檢查，對(duì)于曾有過明確的速發(fā)或致死性的過敏反應(yīng)，且血牛奶蛋白特異性IgE陽(yáng)性患兒，可以不必行食物激發(fā)試驗(yàn)直接診斷。否則，需要在醫(yī)療監(jiān)視下行食物激發(fā)試驗(yàn)確診或排除牛奶蛋白過敏[6]。

2 結(jié)果

2.1病史資料生產(chǎn)史：4例均為足月順產(chǎn)或剖宮產(chǎn)；有濕疹史者2例；喂養(yǎng)史:混合喂養(yǎng)2例(配方奶為主)，完全配方奶粉喂養(yǎng)2例；有一級(jí)親屬過敏史者(包括食物過敏、過敏性鼻炎、哮喘等) 2例。

2.2臨床表現(xiàn)消化系統(tǒng)：4例均有消化系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、腹脹或便血，伴有頻繁陣發(fā)性哭鬧2例，拒乳1例，1例出現(xiàn)體質(zhì)量不增及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。皮膚損害：2例存在蕁麻疹或濕疹，其中1例為進(jìn)食普通配方奶后2 h內(nèi)出現(xiàn)蕁麻疹。呼吸系統(tǒng)：1例合并支氣管肺炎。2例出現(xiàn)中重度脫水，2例伴有發(fā)熱或低體溫、精神弱(表1)。

表1 牛奶蛋白過敏4例臨床表現(xiàn)

2.3輔助檢查腹部影像學(xué)檢查：2例腹部超聲提示門靜脈積氣；2例立位腹平片提示小腸腸管擴(kuò)張充氣、可見氣液平，腸間隙增寬；其中1例腹部CT平掃提示小腸腸管管壁增厚、積氣，部分腸管擴(kuò)張積液，腸系膜腫脹，盆腔少量積液。實(shí)驗(yàn)室檢查：2例血牛奶蛋白特異性IgE陽(yáng)性，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(1.80～2.1)×109/L，比例均大于5%；2例血牛奶蛋白特異性IgE陰性，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(0.25～0.36)×109/L，比例2%～4%；血常規(guī)白細(xì)胞(27.9±3.2)×109/L；血小板計(jì)數(shù)(563±48)×109/L；血IL-6 0.43～34.67 μg/L； CRP 21～165 mg/L；血白蛋白(34±9)g/L，轉(zhuǎn)氨酶均正常； 4例患兒血培養(yǎng)檢查均為陰性，2例行腰穿腦脊液檢查未見異常。1例大便常規(guī)鏡檢陰性，3例便常規(guī)潛血呈陽(yáng)性或弱陽(yáng)性，鏡檢：紅細(xì)胞(0～5)個(gè)/高倍視野，白細(xì)胞(3～6)個(gè)/高倍視野，未見膿細(xì)胞，4例培便養(yǎng)均為陰性，其中2例糞便鈣衛(wèi)蛋白<50 μg/g(正常值范圍)，另外2例糞便鈣衛(wèi)蛋白為65～231.1 μg/g。3例血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒，其中2例為重度代謝性酸中毒伴電解質(zhì)紊亂。

2.4治療及轉(zhuǎn)歸入院時(shí)均符合急性壞死性腸炎診斷,雖然血常規(guī)提示白細(xì)胞明顯增高，但其中2例血常規(guī)提示嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高，余2例臨床無(wú)明顯感染中毒癥狀，故入院后均未予常規(guī)抗生素治療，給予禁食、靜脈營(yíng)養(yǎng)、酌情糾正內(nèi)環(huán)境紊亂、補(bǔ)充維生素K1、止血、胃腸減壓及對(duì)癥支持等治療，住院5～7 d，消化道癥狀較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查腹部影像學(xué)檢查未見異常，給予深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉喂養(yǎng)，進(jìn)食量由少到多，配比濃度由稀釋逐漸過渡至正常濃度。4例患兒均于治療1～2周內(nèi)癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失，住院2～3周，各項(xiàng)炎癥指標(biāo)基本恢復(fù)正常。

2.5臨床隨訪出院后均囑嚴(yán)格回避牛奶蛋白，繼續(xù)服用深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉，遵醫(yī)囑門診隨訪，每3～6月隨訪一次，均隨訪至患兒12月齡以上。其中2例未再出現(xiàn)過敏癥狀，余2例中，1例擅自停用低敏配方奶并給予普通配方奶喂養(yǎng)后奶粉后再次出現(xiàn)腹瀉、嘔吐或濕疹，再次回避牛奶蛋白喂養(yǎng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)，1例因誤服含牛奶蛋白成分的藥物后再次出現(xiàn)便血，且臨床表現(xiàn)較前明顯加重，于出院后3月余再次住院治療。

3 討論

CMPA 臨床表現(xiàn)多樣，常多器官受累。根據(jù)介導(dǎo)機(jī)制不同，牛奶蛋白過敏可分為IgE介導(dǎo)型及非IgE介導(dǎo)型。曾有研究將兩型患兒進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，二者最常見的臨床表現(xiàn)均為皮膚損害，特別是蕁麻疹及血管神經(jīng)性水腫，其次是胃腸道表現(xiàn)，如嘔吐、腹瀉等[7]，罕見病例可有嘔血表現(xiàn)[8]，亦可表現(xiàn)為不明原因的缺鐵性貧血[9]。呼吸系統(tǒng)可出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、喘息等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)過敏性休克。因臨床表現(xiàn)不具特異性，容易導(dǎo)致誤診及漏診，故當(dāng)同時(shí)出現(xiàn)累及兩個(gè)及以上系統(tǒng)的非典型臨床癥狀時(shí),應(yīng)高度懷疑CMPA。對(duì)于疑似CMPA患兒，可行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查幫助診斷，包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(SPT)、斑貼試驗(yàn)(APT)、食物激發(fā)試驗(yàn)、血清特異性IgE(sIgE)測(cè)定、血清特異性IgG(specificIgG，sIgG)測(cè)定以及相關(guān)內(nèi)鏡檢查等。目前臨床應(yīng)用較多的是sIgE測(cè)定，然而，sIgE雖特異度高，但靈敏度低，且以消化系統(tǒng)表現(xiàn)為主的CMPA患兒，通常是非IgE 介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)，故當(dāng)sIgE測(cè)定結(jié)果為陰性時(shí)，需要進(jìn)行食物激發(fā)試驗(yàn)確診。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于所有兒童，當(dāng)sIgE ≥15 kU/L 時(shí)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值≥ 95%；對(duì)于≤ 2 歲兒童，當(dāng)sIgE ≥ 5 kU/L 時(shí)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值≥95%[10]。

目前國(guó)內(nèi)外多部指南都提出，雙盲安慰劑對(duì)照口服食物激發(fā)試驗(yàn)(double-blind placebo-controlled food challenge，DBPCF)是診斷食物過敏的金標(biāo)準(zhǔn)[11]，但臨床操作中要做到完全模擬的安慰劑難度非常大，故目前應(yīng)用較多的是開放性口服食物激發(fā)試驗(yàn)(open food challenge，OFC)。本文4例患兒，其中有1例有明確的速發(fā)性過敏反應(yīng)，進(jìn)食普通配方奶2 h內(nèi)出現(xiàn)過敏癥狀，且血牛奶蛋白特異性IgE陽(yáng)性，未行食物激發(fā)試驗(yàn)診斷為CMPA，其余3例行開放性口服食物激發(fā)試驗(yàn)呈陽(yáng)性。進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)時(shí)，牛奶初始量以不能引起癥狀的小劑量開始，通常將1滴牛奶滴在病人嘴唇，激發(fā)的牛奶量逐漸增加為0．5、1．0、3．0、10、30、50、100、200 mL，而每次增量間隔時(shí)間一般為20～30 min，且應(yīng)根據(jù)不同病人病史或懷疑的過敏類型來(lái)確定。在激發(fā)過程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并記錄相關(guān)癥狀，當(dāng)激發(fā)試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性癥狀時(shí)，即可確診牛奶過敏。若未能誘發(fā)出癥狀，醫(yī)生應(yīng)指導(dǎo)家長(zhǎng)離院后繼續(xù)觀察兒童表現(xiàn)至少72 h，并仔細(xì)記錄癥狀，以免漏診遲發(fā)型CMPA[12]。然而，我們必須考慮到牛奶蛋白激發(fā)試驗(yàn)可能會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性，可能的因素有：(1)在進(jìn)行口服激發(fā)試驗(yàn)過程中，由于其他人員無(wú)意中給患兒進(jìn)食了其他食物而出現(xiàn)過敏癥狀；(2)在進(jìn)行口服激發(fā)試驗(yàn)之前，因回避可疑食物而喪失了短時(shí)口服耐受能力，導(dǎo)致在操作過程中出現(xiàn)了一些既往未曾出現(xiàn)的速發(fā)型過敏癥狀[13]。另外，激發(fā)試驗(yàn)的難以重復(fù)性，亦可影響激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果。因此，本文3例行食物激發(fā)試驗(yàn)患兒，均在醫(yī)院由專業(yè)醫(yī)生監(jiān)督指導(dǎo)下嚴(yán)格進(jìn)行，且行激發(fā)試驗(yàn)前對(duì)家長(zhǎng)進(jìn)行了詳細(xì)的宣傳教育，盡可能避免了假陽(yáng)性的產(chǎn)生。

此外，對(duì)4例患兒均進(jìn)行了糞便鈣衛(wèi)蛋白檢測(cè)。鈣衛(wèi)蛋白，是中性粒細(xì)胞胞質(zhì)重要的組成成分，在炎癥、腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、衰老等過程中發(fā)揮著重要的作用，其主要由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌產(chǎn)生，并分布在人體的細(xì)胞、組織以及體液中，故在人體的血漿、尿液、糞便、唾液、滑膜液、腦脊液以及結(jié)腸黏膜組織活檢中均可被檢測(cè)到[14]。鈣衛(wèi)蛋白在糞便中分布均勻，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)合糞便鈣衛(wèi)蛋白避免了全身炎癥的影響，故明顯優(yōu)于血清學(xué)檢查。有研究顯示，在腸道炎癥時(shí)，糞便中的鈣衛(wèi)蛋白水平可上升到血漿中鈣衛(wèi)蛋白水平的6 倍以上[15]。研究表明，糞便鈣衛(wèi)蛋白與腸道炎癥反應(yīng)有明顯的相關(guān)性[16]。本研究中4例患兒均診斷CMPA ，亦屬于腸道炎癥一種，故糞便鈣衛(wèi)蛋白增高亦支持診斷。

牛奶蛋白過敏因可累及多系統(tǒng)，且癥狀無(wú)特異性，需要與一些疾病鑒別，尤其是消化系統(tǒng)疾病。本文4例患兒，以腹瀉、嘔吐、腹脹、便血等為主要臨床表現(xiàn)，腹部影像學(xué)提示存在小腸腸管擴(kuò)張充氣，可見氣液平、腸間隙增寬，腸壁或門靜脈積氣，實(shí)驗(yàn)室檢查炎性指標(biāo)均明顯升高，故于門診就診時(shí)均誤診，以急性壞死性腸炎診斷收住院治療。但是，入院后查患兒外周血嗜酸性粒細(xì)胞及炎性指標(biāo)明顯增高,便常規(guī)及便培養(yǎng)無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn),2例糞便鈣衛(wèi)蛋白增高，在無(wú)常規(guī)使用抗生素治療,而是給予禁食、回避牛奶蛋白等治療后,患兒臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),各項(xiàng)炎癥指標(biāo)趨于正常。

因CMPA可致兒童期乃至成人期患其它過敏性疾病 ，故其預(yù)防及診治至關(guān)重要。首先應(yīng)做好初級(jí)預(yù)防，對(duì)一級(jí)親屬中有過敏史者，在產(chǎn)前，積極進(jìn)行健康宣傳教育，告知回避飲食的重要性。產(chǎn)后，則應(yīng)大力倡導(dǎo)母乳喂養(yǎng)，誘發(fā)免疫耐受。對(duì)于確診CMPA病例，嚴(yán)格回避牛奶蛋白給予低敏配方奶粉喂養(yǎng)是最重要的治療措施。目前臨床應(yīng)用的主要有4種：部分水解蛋白配方(partially hydrolyzed formula,pHF)、深度水解蛋白配方(extensively hydrolyzed formula,eHF)、游離氨基酸配方(amino acid formula，AAF)和豆蛋白配方(soyformula，SF)。水解蛋白配方，是將牛奶中的蛋白進(jìn)行酶切水解，后再加熱超濾，所包含的肽類95%以上是分子質(zhì)量低于3 000D 的短肽，更有利于消化吸收[17]。對(duì)CMPA患兒，深度水解蛋白奶粉應(yīng)為首選,應(yīng)給予深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉喂養(yǎng)至少6個(gè)月或者到9～12月齡，多數(shù)CMPA可隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)耐受，有資料顯示，到3歲時(shí)有75%以上、到6歲時(shí)有90%以上的CMPA患兒都能耐受牛奶蛋白，故通常建議每3～6個(gè)月隨訪1次，當(dāng)出現(xiàn)免疫耐受時(shí)，可經(jīng)部分水解蛋白奶粉過渡至普通牛奶配方[18]?？诜庖忒煼唇o予已經(jīng)確診CMPA的病人進(jìn)食牛奶，且牛奶量逐漸增加，能夠有效的降低過敏反應(yīng)發(fā)生的頻率及嚴(yán)重程度，從而逐漸達(dá)到免疫耐受。但是，由于高過敏反應(yīng)發(fā)生率及可能發(fā)生的過敏性反應(yīng)，此療法必須在臨床醫(yī)生及監(jiān)護(hù)人的嚴(yán)格監(jiān)督下進(jìn)行[19]。

綜上所述，對(duì)于以消化系統(tǒng)癥狀起病的小嬰兒，伴有血白細(xì)胞、IL-6、CRP等炎癥指標(biāo)及嗜酸粒細(xì)胞增高、腹部影像學(xué)檢查有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)者，臨床符合急性壞死性腸炎診斷，尤其同時(shí)伴有皮膚損害或一級(jí)親屬有過敏史者，應(yīng)在積極尋找感染證據(jù)及病原的同時(shí)，第一時(shí)間完善血牛奶蛋白特異性IgE檢查，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患兒各項(xiàng)炎性指標(biāo)、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、便常規(guī)、便培養(yǎng)等化驗(yàn)指標(biāo)，做好鑒別診斷，必要時(shí)行食物激發(fā)試驗(yàn)確診或排除CMPA，以避免濫用抗生素及誤診的發(fā)生，減輕患兒不必要的痛苦及家長(zhǎng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。