肺癌術(shù)后靜脈血栓栓塞癥危險(xiǎn)因素及防護(hù)進(jìn)展

朱琦瑤, 湯新輝, 劉華云

(1. 南華大學(xué)護(hù)理學(xué)院, 湖南 衡陽(yáng), 421001;湖南省腫瘤醫(yī)院 2. 護(hù)理部; 3. 造口傷口失禁中心, 湖南 長(zhǎng)沙, 410013)

肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)腫瘤類型之一，根據(jù)2018年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)公布的全球癌癥報(bào)告顯示，肺癌的發(fā)病率(14.5%)和死亡率(22%)均為全球癌癥發(fā)病率及死亡率之首[1]。外科手術(shù)是肺癌患者的首選治療手段，而靜脈血栓栓塞癥(VTE)是腫瘤術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第二大原因。調(diào)查顯示，肺癌患者術(shù)后VTE發(fā)生率為12.6%，其中肺良性腫瘤術(shù)后VTE發(fā)生率約為7.5%，肺惡性腫瘤術(shù)后VTE發(fā)生率為16.4%[2]。因此對(duì)肺癌手術(shù)患者進(jìn)行VTE防治具有重要的臨床意義。

1 肺癌手術(shù)患者合并VTE的危險(xiǎn)因素

病理學(xué)家Virchow提出血栓形成的三大原因是血管內(nèi)皮損傷、血流淤滯及高凝狀態(tài)，其中血液高凝狀態(tài)是惡性腫瘤患者并發(fā)血栓的根本原因[3]。

1.1 腫瘤高凝狀態(tài)的分子機(jī)制

腫瘤細(xì)胞釋放炎性因子、激活凝血系統(tǒng)及抑制抗凝系統(tǒng)等，使患者存在高凝狀態(tài)[4]。腫瘤細(xì)胞促凝活性(PCA)物質(zhì)主要包括組織因子(TF)和癌促凝物質(zhì)：①TF是跨膜受體和血液凝固的主要引發(fā)物質(zhì)。腫瘤細(xì)胞表達(dá)TF并自發(fā)地將TF陽(yáng)性微粒(MP)釋放到血液中。MP是高度促凝血的小膜囊泡。腫瘤衍生的TF陽(yáng)性MP水平增加與凝血激活有關(guān)。MP結(jié)合血管損傷部位最終形成血栓。因此，循環(huán)腫瘤衍生的TF陽(yáng)性MP可以增加癌癥患者VTE發(fā)生率[5]。Donnellan等[6]認(rèn)為在某些情況下(包括惡性腫瘤)，多種細(xì)胞類型上的異常TF表達(dá)可導(dǎo)致其暴露于血管內(nèi)隔室，也具有凝血激活的相關(guān)潛力。②來(lái)源于上皮組織的癌細(xì)胞，可以自發(fā)釋放小的(0.1-1μm)含TF的顆粒，稱為“微?！?。微粒促進(jìn)凝結(jié)，并可在體內(nèi)促進(jìn)血栓形成[5]。

1.2 肺癌相關(guān)治療導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)發(fā)生

1.2.1 手術(shù)： 手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)、術(shù)中血腫壓迫、術(shù)后制動(dòng)以及其他因素都可能造成血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致患者靜脈壓降低、血流速度降低和血管狹窄，激活凝血系統(tǒng)并促進(jìn)血凝塊的形成。手術(shù)治療期間，肢體低灌注狀態(tài)和麻醉引起的靜脈血流減少也是VTE的危險(xiǎn)因素[7]。Salla等[8]通過(guò)檢索1985年2月—2014年2月Medline和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)資料發(fā)現(xiàn)，手術(shù)是肺癌發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素，肺癌手術(shù)后7 d內(nèi)出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)峰值，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高。Thomas等[9]認(rèn)為接受肺癌手術(shù)的患者在出院后也發(fā)生了相當(dāng)多的VTE事件，他們對(duì)234例肺癌術(shù)后患者出院后發(fā)生VTE的時(shí)間、手術(shù)類型進(jìn)行分析比較后發(fā)現(xiàn)，44%VTE事件在患者出院后發(fā)生；與肺葉切除術(shù)相比，肺切除術(shù)后VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，開(kāi)放性切除術(shù)后VTE事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是微創(chuàng)切除術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)的3倍。

1.2.2 化療： 化療是惡性腫瘤患者預(yù)后的主要治療手段，存在顯著效益的同時(shí)也明顯影響肺癌術(shù)后患者罹患VTE的風(fēng)險(xiǎn)，癌癥血栓形成的基線風(fēng)險(xiǎn)在增加化療后是健康人群的6.5倍。化療藥物可刺激和損傷血管內(nèi)皮，不同的化療方案可影響癌癥患者VTE發(fā)生率。據(jù)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，與其它化療相比，接受順鉑類化療方案的癌癥患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[10]。張曉然[11]比較了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的3種標(biāo)準(zhǔn)化療方案對(duì)患者凝血狀態(tài)的影響，包括多西他賽聯(lián)合順鉑(TP)、吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)和培美曲塞聯(lián)合順鉑(ALIMTA+DDP)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TP組患者化療后血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于ALIMTA+DDP組，原因是在應(yīng)用TP方案時(shí)需口服地塞米松預(yù)防液體潴留綜合征及胃腸道反應(yīng)，而糖皮質(zhì)激素可以刺激血小板生成，同時(shí)阻止活化凝血因子清除[12]，因而導(dǎo)致TP方案化療后患者凝血功能變化顯著。

1.2.3 中心靜脈置管： 導(dǎo)管性靜脈血栓發(fā)生的最主要原因是穿刺后血管內(nèi)皮受到損傷，同時(shí)靜脈血流淤積所致。一項(xiàng)對(duì)全球1 980例肺癌術(shù)后化療患者進(jìn)行的前瞻性研究[13]顯示，在化療最初的6個(gè)月中，有121例患者發(fā)生了VTE(6.1%)，其中3%的患有導(dǎo)管相關(guān)血栓形成。Kang等[14]認(rèn)為經(jīng)外周置入的中心靜脈導(dǎo)管(PICC)的使用是肺癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。通過(guò)超聲診斷的PICC相關(guān)性靜脈血栓發(fā)生率為5.2%，每千根導(dǎo)管每天的VTE發(fā)病率為0.49%。另外導(dǎo)管尖端位置、患者置管史及置管選擇的血管內(nèi)徑也是影響導(dǎo)管型靜脈血栓發(fā)生的主要因素。研究[15]發(fā)現(xiàn)PICC的導(dǎo)絲更換可能與血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，PICC導(dǎo)絲更換術(shù)后患者VTE發(fā)生率約為未接受PICC導(dǎo)絲更換患者的2倍。

1.3 其它因素導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)發(fā)生

Lee等[16]發(fā)現(xiàn)腺癌組織學(xué)(與鱗狀細(xì)胞相比)，也是轉(zhuǎn)移性NSCLC中VTE的重要預(yù)測(cè)因子，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約是鱗癌等NSCLC的2～3倍。腺癌細(xì)胞可產(chǎn)生組織蛋白酶及分泌選擇性P-蛋白和L-蛋白等黏蛋白，激活凝血系統(tǒng)，因此更易發(fā)生VTE。另外，年齡、肥胖癥、靜脈血栓栓塞病史、某些高凝狀態(tài)(妊娠)已確定為VTE獲得性危險(xiǎn)因素[17]。

2 肺癌患者術(shù)后合并VTE的預(yù)防措施

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，對(duì)不同的VTE風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別患者采取個(gè)體化預(yù)防策略。本研究參照《醫(yī)院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》[18]及《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)(2018版)》[19]所推薦的預(yù)防措施，對(duì)肺癌術(shù)后患者的VTE預(yù)防護(hù)理進(jìn)行闡述。

2.1 基礎(chǔ)預(yù)防

基礎(chǔ)預(yù)防主要包括以下幾個(gè)方面：①健康教育：采用回授法[20]對(duì)患者進(jìn)行VTE相關(guān)知識(shí)健康教育，及時(shí)評(píng)估患者及家屬理解程度，可以有效提高患者健康素質(zhì)、促進(jìn)健康行為。②體位：臥床時(shí)抬高下肢，勿在腘窩、小腿下放置軟枕，以免壓迫血管。③呼吸功能鍛煉：指導(dǎo)患者進(jìn)行正確的縮唇呼吸、深呼吸及有效的咳嗽鍛煉[21]，以促進(jìn)其肺功能恢復(fù)。④肢體功能鍛煉：協(xié)助患者由遠(yuǎn)及近被動(dòng)按摩腓腸肌，鼓勵(lì)其配合深呼吸頻率自主行踝泵運(yùn)動(dòng)[22]。趙婷等[23]以深呼吸為節(jié)拍，引導(dǎo)足踝主動(dòng)屈伸運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，研究組患者股靜脈血流峰速度、血流速度增大時(shí)的持續(xù)時(shí)間及血流量均大于對(duì)照組。

2.2 物理預(yù)防

出血風(fēng)險(xiǎn)較高的VTE患者以及高?；颊邞?yīng)給予物理預(yù)防，包括抗栓彈力襪(AES)、間歇充氣加壓裝置(IPC)等。早期開(kāi)始對(duì)下肢進(jìn)行機(jī)械加壓對(duì)預(yù)防深靜脈血栓形成(DVT)具有重要意義[23]。AES：AES根據(jù)人體生理學(xué)原理，產(chǎn)生一次即時(shí)的、對(duì)深靜脈作用的逆行壓力波，促進(jìn)靜脈回流血液保持脈動(dòng)和循環(huán)，有效預(yù)防DVT形成[24]。AES使用前應(yīng)對(duì)患者的血液循環(huán)、皮膚狀況進(jìn)行評(píng)估，腿部血液循環(huán)不良、皮炎等禁止使用；測(cè)量患者大腿及小腿的最大周徑，選擇合適的AES。秦素芳等[25]設(shè)計(jì)了梯度彈力襪標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)流程，發(fā)現(xiàn)臨床上規(guī)范使用梯度彈力襪可有效改善下肢靜脈回流和足背皮膚溫度。IPC：IPC通過(guò)對(duì)肢體間斷充氣加壓增加靜脈血液流動(dòng)，有研究[26]對(duì)IPC預(yù)防術(shù)后患者DVT的臨床效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，認(rèn)為IPC單獨(dú)及聯(lián)合藥物預(yù)防術(shù)后患者DVT均有明顯的療效。高素平等[27]對(duì)483例婦科術(shù)后患者采用氣壓治療儀預(yù)防下肢靜脈血栓，結(jié)果顯示應(yīng)用氣壓治療儀的實(shí)驗(yàn)組預(yù)防下肢靜脈血栓效果顯著，顯效率達(dá)99.38%。

2.3 藥物預(yù)防

對(duì)于無(wú)抗凝治療禁忌的腫瘤住院患者，若患者的活動(dòng)量不足以減少VTE的危險(xiǎn)(如臥床)或?qū)儆赩TE高?；颊?，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療[28]。臨床上常使用的抗凝藥物有：①低分子肝素(LMWH)：常見(jiàn)的包括依諾肝素鈉、達(dá)肝素鈉等，因不需要常規(guī)的血液監(jiān)測(cè)，出血并發(fā)癥少，使用方便[29]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)推薦低分子肝素用于臨床癌癥患者VTE預(yù)防[30]，但對(duì)于其使用的最佳劑量和標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題，仍有待解決。②華法林：華法林抗凝作用機(jī)制主要是抑制依賴維生素K的相關(guān)蛋白而阻止血栓形成。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指出如果華法林用于長(zhǎng)期治療，應(yīng)該與普通肝素、低分子肝素同期給藥至少5 d，并且在停止該藥物之前國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)應(yīng)達(dá)到≥2[31]。華法林對(duì)不同個(gè)體所使用的劑量與效應(yīng)之間關(guān)系不一，其抗凝的有效性決定了使用的療效和副作用，所以在治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察患者反應(yīng)。③新型口服抗凝藥(NOAC)：主要包含利伐沙班、阿哌沙班等。利伐沙班雖已被批準(zhǔn)用于接受髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者DVT的預(yù)防，但由于該藥物主要經(jīng)腎臟消除，因此應(yīng)該避免用于有嚴(yán)重腎損傷的患者。阿哌沙班是主要經(jīng)肝臟代謝的另一種針對(duì)Xa因子抑制劑，但被證實(shí)與嚴(yán)重的出血事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[32]。另外由于缺乏更多癌癥患者參與的臨床資料，NCCN指南小組目前不建議在對(duì)癌癥患者進(jìn)行預(yù)防性或治療性抗凝時(shí)使用此類藥物。目前關(guān)于腫瘤患者使用抗凝藥物的具體時(shí)間和方案仍存在爭(zhēng)議，應(yīng)通過(guò)大數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)最佳的腫瘤患者個(gè)體化抗凝計(jì)劃。

3 小結(jié)

綜上所述，本研究從肺癌手術(shù)患者VTE危險(xiǎn)因素入手，針對(duì)臨床上肺癌術(shù)后患者常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素及防護(hù)措施進(jìn)行闡述。雖然臨床上大部分護(hù)理措施在一定程度上均可有效預(yù)防VTE事件發(fā)生，但由于目前大多數(shù)研究為回顧性調(diào)查，并且極少存在針對(duì)肺癌手術(shù)患者而進(jìn)行的臨床研究。因此加強(qiáng)肺癌患者血栓形成機(jī)制的研究，開(kāi)展前瞻性大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，形成肺癌手術(shù)患者VTE預(yù)防的臨床路徑是未來(lái)研究的重點(diǎn)。