甲強龍與強的松聯(lián)合恩替卡韋治療原發(fā)性腎病綜合征合并乙型肝炎的療效對比*

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(1. 長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院腎內(nèi)科，山西 長治 046000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 百色 533000)

原發(fā)性腎病綜合征的主要特征為大量蛋白尿、低蛋白血癥和不同程度的水腫、高脂血癥，主要病理變化為腎小球基底膜通透性增加，發(fā)病機制復(fù)雜，臨床主要治療方式為糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物及對癥支持治療[1]。乙型肝炎是乙肝病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯亩嗥鞴贀p害的傳染性疾病，我國是乙肝感染高發(fā)區(qū)，1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，患病率高，原發(fā)性腎病綜合征血清乙肝病毒感染標(biāo)志物陽性率接近40%[2]。原發(fā)性腎病綜合征并乙型肝炎患者采用糖皮質(zhì)激素治療有引起乙肝病毒復(fù)制加強的風(fēng)險，可能導(dǎo)致肝功能損害加重，如何有效抑制腎病進(jìn)展和防止乙肝病毒激活是治療的關(guān)鍵[3]。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)可磷酸化成為三磷酸鹽，抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，是治療HBV感染的常用藥物[4]。甲強龍和強的松是我們臨床常用的治療原發(fā)性腎病綜合征的兩種糖皮質(zhì)激素。前者抗炎及免疫抑制作用強于后者，肌肉毒性及對HPA軸的抑制作用等副作用小于后者。本研究觀察了甲強龍和強的松分別聯(lián)合恩替卡韋治療腎病綜合征合并乙型肝炎的臨床療效，旨在為腎病綜合征合并乙型肝炎的激素治療尋求最佳方案，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月—2016年12月我院收治的原發(fā)性腎病綜合征合并乙型肝炎患者74例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為甲強龍組和強的松組各37例。甲強龍組37例，其中男22例，女15例；年齡34～58歲，平均年齡(43.69±7.54)歲；腎病綜合征病程3～21個月，平均(11.74±6.38)個月；病理結(jié)果：膜性腎病23例，系膜增生性腎炎8例，IgA腎病6例。強的松組37例，其中男25例，女12例；年齡38～59歲，平均年齡(44.65±6.13)歲；腎病綜合征病程4～25個月，平均(12.18±6.05)個月；病理結(jié)果：膜性腎病21例，系膜增生性腎炎9例，IgA腎病7例。兩組患者性別、年齡、病理結(jié)果、腎病綜合征病程等一般資料相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：①尿蛋白>3.5 g/d，血白蛋白<30 g/L，可伴有水腫和高脂血癥，經(jīng)腎穿刺活檢證實，符合原發(fā)性腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除乙肝相關(guān)性腎病，有糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用指征；②HBsAg陽性，血清HBV DNA>2×104拷貝/毫升；③入組前6個月內(nèi)未接受過抗病毒藥物、激素和其他免疫抑制劑治療；④年齡18～59歲，性別不限；⑤對研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①酒精性肝病、自身免疫性肝炎、藥物性肝病等原因?qū)е碌母闻K損傷；②入組前接受過激素、細(xì)胞毒藥物治療者；③合并甲、丙、丁型肝炎病毒感染者；④肝功能異常者；⑤惡性腫瘤患者；⑥正在服用可能影響肝、腎功能藥物者；⑦精神疾病或認(rèn)知障礙者；⑧擬納入其他臨床研究者。

1.3 治療方法 甲強龍組給予恩替卡韋分散片0.5 mg口服，1次/天，第3周開始加用甲潑尼龍片0.8 mg/kg口服，1次/天，連續(xù)服用8周，然后每2～3周減量10%，至0.4 mg/(kg·d)，以后每4周減少4 mg，小劑量時改隔日口服，直至停藥。強的松組恩替卡韋應(yīng)用方法同甲強龍組，第3周開始給予強的松首次劑量1 mg/(kg·d)，晨起頓服，8周后劑量改為2～3周減量10%，直至0.5 mg/(kg·d)，8周后繼續(xù)減量，每月減5 mg，直至停藥。

1.4 觀察指標(biāo) ①觀察兩組治療2個月、6個月時24 h尿蛋白定量、血白蛋白、肝功能，觀察兩組治療前、治療6月時T淋巴細(xì)胞亞群。②療效評價，治療6個月時對兩組治療效果進(jìn)行評價，分為肝臟療效評價和腎臟療效評價2部分，肝臟療效評價[7]：HBV-DNA載量<1.0×103拷貝/毫升為完全應(yīng)答，HBV-DNA載量下載大于2個對數(shù)級為部分應(yīng)答，未達(dá)部分應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)為治療失??；腎臟療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]：主要癥狀消失、腎功能恢復(fù)正常、尿蛋白檢查轉(zhuǎn)陰、水腫消失為完全緩解，主要癥狀明顯改善、腎功能基本恢復(fù)正常、24 h尿蛋白較前降低超過50%為部分緩解，未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)為治療無效。緩解率=(完全緩解數(shù)+部分緩解數(shù))/總例數(shù)×100%。③觀察兩組治療過程中的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療不同時間24 h尿蛋白、血白蛋白及肝功能比較 兩組治療前24 h尿蛋白、血白蛋白、ALT、AST水平相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療2個月、6個月24 h尿蛋白與治療前相比較均顯著降低(P<0.05)，治療2個月、6個月血白蛋白與治療前相比較均顯著升高(P<0.05)；治療2個月、6個月甲強龍組24 h尿蛋白均低于強的松組(P<0.05)，血白蛋白均高于強的松組(P<0.05)；兩組治療2個月、6個月ALT、AST水平相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療不同時間24 h尿蛋白、血白蛋白及肝功能比較

注：a：與治療前相比較，P<0.05；b：與治療2個月相比較，P<0.05；c：與同期強的松組相比較，P<0.05

2.2 兩組治療前和治療6個月T淋巴細(xì)胞亞群相比較 兩組治療前CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和CD4+/CD8+T細(xì)胞比值相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療6個月CD4+T細(xì)胞和CD4+/CD8+T細(xì)胞與治療前相比較均降低(P<0.05)，且甲強龍組與同期強的松組相比較均降低(P<0.05)；兩組治療6個月CD8+T細(xì)胞與治療前相比較均升高(P<0.05)，且甲強龍組與同期強的松組相比較均升高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群相比較

注：a：與治療前相比較，P<0.05；b：與同期強的松組相比較，P<0.05

2.3 兩組臨床療效相比較 甲強龍組腎臟臨床治療緩解率顯著高于強的松組(P<0.05)；兩組肝臟治療應(yīng)答率相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組臨床療效比較 (n，%)

注：a：與強的松組相比較，P<0.05

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率相比較 兩組治療期間均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。甲強龍組發(fā)生輕微食欲減退6例，腹瀉4例，不良反應(yīng)發(fā)生率27.03%；強的松組發(fā)生輕微食欲減退5例，腹瀉3例，不良反應(yīng)發(fā)生率21.62%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

腎病綜合征合并乙型肝炎的治療較為棘手，腎病綜合征首選治療方法為激素治療，需要大量和長療程的激素治療才能有效緩解病情，但激素、免疫抑制劑等治療有誘導(dǎo)乙肝病毒激活、復(fù)制和急性肝功能損傷的風(fēng)險[9]。研究顯示，HBsAg陽性的腎病綜合征患者，單純接受傳統(tǒng)的激素治療，超過一半的患者可發(fā)生乙肝病毒的激活，乙肝病毒激活程度與激素治療的劑量及療程密切相關(guān)[10]。尋找抑制腎病進(jìn)展和防止乙肝病毒激活的平衡點是治療腎病綜合征合并乙型肝炎的關(guān)鍵，臨床研究傾向于先針對乙肝進(jìn)行抗乙肝病毒治療，待肝功能有所好轉(zhuǎn)后再給予糖皮質(zhì)激素[11]。

成彩聯(lián)等[12]研究顯示，乙肝病毒攜帶患者單純給予激素治療3個月，HBV-DNA定量即顯著升高，肝功能損害發(fā)生率為44.4%，聯(lián)合抗病毒藥物拉米夫定治療則可顯著降低HBV-DNA復(fù)制率和降低肝功能損害發(fā)生率，結(jié)果認(rèn)為激素聯(lián)合拉米夫定既可抑制腎臟損害，又可抑制病毒復(fù)制。趙宇亮[13]采用抗病毒藥物恩替卡韋抗病毒治療2周后再聯(lián)合甲潑尼龍治療原發(fā)性腎病綜合征合并乙肝病毒感染，結(jié)果顯示經(jīng)過6個月治療后患者24h尿蛋白定量、血蛋白、ALT、AST水平均顯著改善。肖靜等[2]采用甲潑尼龍聯(lián)合恩替卡韋治療原發(fā)性腎病綜合征合并乙肝病毒感染，同樣首先采用恩替卡韋進(jìn)行2周的抗病毒治療，然后開始予甲強龍治療，恩替卡韋治療貫穿于激素治療全過程，結(jié)果顯示，治療后15%(3/20)患者HBV-DNA出現(xiàn)完全應(yīng)答，85%(17/20)患者出現(xiàn)部分應(yīng)答，治療后HBV-DNA有效率為100%，肝功能均恢復(fù)正常，95%(19/20)患者腎功能達(dá)到完全緩解，1例為部分緩解5%(1/20)。裴文燕[14]采用甲潑尼龍聯(lián)合恩替卡韋治療原發(fā)性腎病綜合征合并乙肝病毒感染，其臨床結(jié)果與肖靜等[2]一致。綜合研究報道，對原發(fā)性腎病綜合征合并乙肝病毒感染患者，先進(jìn)行抗病毒治療，然后給予激素治療具有臨床可行性。

甲強龍和強的松均為治療腎病綜合征的常用中效激素類藥物，二者均能取得良好治療效果，為臨床常用的治療腎病綜合征藥物[15-16]。本研究探討了甲強龍和強的松分別聯(lián)合恩替卡韋治療原發(fā)性腎病綜合征合并乙肝病毒感染的效果，結(jié)果顯示，甲強龍組治療2個月、6個月24 h尿蛋白均低于強的松組，血白蛋白高于強的松組，腎臟治療臨床緩解率顯著高于強的松組；兩組患者治療2個月、6個月ALT、AST水平無統(tǒng)計學(xué)差異，HBV-DNA應(yīng)答率、不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，結(jié)果提示，甲強龍和強的松聯(lián)合恩替卡韋治療均可改善患者腎功能，甲強龍治療后腎功能緩解效果優(yōu)于強的松。研究顯示原發(fā)性腎病綜合征體液免疫、細(xì)胞免疫介導(dǎo)的免疫疾病，患者體內(nèi)存在T淋巴細(xì)胞數(shù)目、比例和功能異常，蛋白尿期表現(xiàn)為CD8+T細(xì)胞降低和CD4+/CD8+T細(xì)胞比值升高，激素治療有效患者CD8+T細(xì)胞升高和CD4+/CD8+T細(xì)胞比值降低，而激素?zé)o效患者T淋巴細(xì)胞亞群改變不顯著，臨床常用T淋巴細(xì)胞亞群尤其是CD8+T細(xì)胞水平變化觀察激素治療腎病綜合征的療效[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療6個月CD4+T細(xì)胞和CD4+/CD8+T細(xì)胞比值與治療前相比較均降低，且甲強龍組低于同期強的松組；兩組治療后6個月CD8+T細(xì)胞與治療前相比較均升高，且甲強龍組高于同期強的松組，結(jié)果提示，甲強龍和強的松均可影響T淋巴細(xì)胞水平，恢復(fù)CD4+/CD8+T細(xì)胞平衡，誘導(dǎo)病情緩解，且甲強龍對免疫功能的調(diào)節(jié)優(yōu)于強的松。

綜上所述，對原發(fā)性腎病綜合征合并乙型肝炎患者的治療，甲強龍聯(lián)合恩替卡韋方案優(yōu)于強的松聯(lián)合恩替卡韋，甲強龍可提高此類患者的緩解率，提高臨床療效，改善免疫功能，具有臨床推廣價值。