感染與中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎間相關(guān)性的研究進(jìn)展

徐婷婷，張 文

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科，上海 200025）

中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎（antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated vasculitis,AAV）是一組全身性小到中血管壞死性的自身免疫疾病，包括肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis,GPA）、顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis,MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎。研究提示這組疾病在全球不同地區(qū)的患病率為（4.6～42.1）/100 萬，每年的新發(fā)病例數(shù)為（1.2～3.3）/100 萬[1]。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)及檢測手段的進(jìn)步，AAV 的發(fā)病率在數(shù)十年內(nèi)不斷上升。人們已逐漸認(rèn)識(shí)到，感染與AAV 的發(fā)生、病程及結(jié)局密切相關(guān)。感染是該組疾病患者治療中的重要事件和主要死因，而導(dǎo)致AAV 患者合并感染的主要病原體為革蘭陰性菌，另外大部分則是機(jī)會(huì)致病菌，如卡氏肺孢子菌、曲霉菌、白假絲酵母菌等真菌或巨細(xì)胞病毒（cytomegalo virus,CMV）等。誘導(dǎo)期治療引起的感染發(fā)生率一般波動(dòng)于20%～60%，明顯高于正常人群；維持緩解期所用藥物導(dǎo)致的感染發(fā)生率為10%～20%。在因重度感染而死亡的AAV 患者中，大部分都是病原體侵犯呼吸系統(tǒng)而導(dǎo)致，而在AAV 活動(dòng)累及肺部與感染并發(fā)癥的雙重作用下，其死亡率還會(huì)一步升高。另一方面，越來越多的證據(jù)表明，感染引起的免疫機(jī)制異常對(duì)AAV 的發(fā)病有促進(jìn)作用。該疾病中，自身抗體形成的2 個(gè)假說（分子擬態(tài)假說、反抗原肽假說）均與機(jī)體的感染背景相關(guān)，機(jī)體的炎癥背景使中性粒細(xì)胞部分活化，而部分活化的中性粒細(xì)胞可在自身抗體刺激下，進(jìn)一步參與炎性環(huán)路的“正向放大”。本文將總結(jié)目前研究報(bào)道的AAV 治療中的感染事件及相關(guān)病原體，討論感染在AAV 發(fā)生中的作用及其與治療間的關(guān)系，以警惕臨床AAV 治療中發(fā)生感染，加強(qiáng)臨床對(duì)感染的重視，早期對(duì)高?；颊哌M(jìn)行疫苗注射或抗生素預(yù)防。

AAV 治療中感染的情況及診療

一、AAV 感染的發(fā)生率及相關(guān)因素

激素、免疫抑制劑及利妥昔單抗（rituximab，RTX）是治療AAV 的主要方案。然而，長期使用激素及免疫抑制劑治療，一方面可以抑制體內(nèi)過度活化的自身抗體的形成，有效治療AAV；但同時(shí)也對(duì)體內(nèi)“正常”的免疫細(xì)胞（尤其是中性粒細(xì)胞）造成了相應(yīng)的損傷，導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低及淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，增加了機(jī)體發(fā)生感染的機(jī)會(huì)。

1.AAV 感染發(fā)生率高：感染是AAV 治療中主要的并發(fā)癥及導(dǎo)致患者死亡的直接原因。在GPA 患者的觀察性實(shí)驗(yàn)中，不論是否使用抗生素進(jìn)行預(yù)防性治療，患者發(fā)生感染的概率均為20%～60%。上海瑞金醫(yī)院的一項(xiàng)10 年回顧性研究提示，101 例AAV 患者中有26 例因感染死亡，其中14 例死于肺炎，2 例死于敗血癥[2]。另一項(xiàng)日本的隊(duì)列研究顯示，導(dǎo)致AAV 患者死亡的因素中感染約占60%[3]。而不同免疫抑制劑組合的治療方案，或改變給藥途徑，都并不能有效降低感染的發(fā)生率。

2.AAV 感染發(fā)生相關(guān)因素：1997 年，一項(xiàng)針對(duì)GPA 患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，靜脈沖擊環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CYC）（0.7 mg/m2，每3 周一次，靜脈注射）與每天口服CYC 在誘導(dǎo)治療期的有效率相同，但相比之下，靜脈沖擊治療的不良反應(yīng)更小，患者死亡率更低。口服CYC 治療組患者的感染發(fā)生率為69.6%，明顯高于靜脈沖擊CYC 治療組（40.7%）。其中，最值得注意的一項(xiàng)結(jié)果是，靜脈沖擊CYC 治療使患者的卡氏肺孢子蟲感染率由30.4%下降至11.1%[4]。該結(jié)論在針對(duì)嗜酸性肉芽腫性多血管炎及MPA 患者的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中也被證實(shí)，且隨著累積劑量的減少，患者發(fā)生感染并發(fā)癥的概率明顯下降。Kronbichler 等[5]總結(jié)了不同治療方案（包括不同藥物類型及給藥方式）與感染發(fā)生情況間的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)期，不同藥物（CYC 口服或靜脈注射、硫唑嘌呤、RTX、甲氨蝶呤、單純大劑量激素）所致的感染率均波動(dòng)于20%～60%，而在此治療期采用單純免疫球蛋白治療組及安慰劑組的感染發(fā)生率則為零，血漿置換合并CYC/硫唑嘌呤治療組的感染發(fā)生率為44.3%。在維持治療期，除了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示霉酚酸酯治療可將AAV 患者的感染發(fā)生率降低至3.95%，其他藥物（硫唑嘌呤、口服CYC、RTX）導(dǎo)致的感染發(fā)生率均穩(wěn)定維持于10%～20%，而其中來氟米特、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子α 拮抗劑導(dǎo)致的感染發(fā)生率則波動(dòng)于50%。由于不同隊(duì)列的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、不同中心的治療方式以及不同研究納入的患者間均存在較大差異，這些數(shù)據(jù)只能為臨床治療提供大致參考，還需要更多數(shù)據(jù)證實(shí)不同藥物的感染發(fā)生率。通過對(duì)文獻(xiàn)的閱讀和總結(jié)可以發(fā)現(xiàn)，較高CYC 累積劑量、較長的激素使用、白細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降或淋巴細(xì)胞數(shù)量減少、高齡、透析合并免疫抑制劑治療均為感染的高危因素。多項(xiàng)研究提示，感染的發(fā)生率在治療開始的0.5～1.0 年內(nèi)最高。一項(xiàng)對(duì)日本患者的隨訪表明，在所有嚴(yán)重感染的病例中，56.6%的病例其感染發(fā)生于治療開始的第一個(gè)半年內(nèi)，2 年內(nèi)76 例發(fā)生感染患者中只有4 例的感染發(fā)生在研究（2 年）結(jié)束前的半年[6]。另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，73%的感染發(fā)生在治療開始的前半年內(nèi)[7]。

二、AAV 感染部位及主要病原體

在所有AAV 感染并發(fā)癥中，最常見感染的組織和器官為呼吸道，其他還包括皮膚、耳鼻喉、全身血液系統(tǒng)和泌尿道。在一篇包含229 例AAV 患者的研究提示，在所有患者中70%的感染并發(fā)癥發(fā)生于下呼吸道，而老年AAV 患者相較年輕AAV 患者更可能發(fā)生感染并發(fā)癥，但發(fā)生機(jī)會(huì)感染的病原體不具有特異性（6 例真菌性肺炎、3 例曲霉菌肺部感染、6 例CMV 感染、1 例李斯特 菌肺炎、3 例結(jié)核感染）[8]。在一項(xiàng)納入156 例GPA 及MPA 患者的日本隊(duì)列中，最常見的感染部位為呼吸系統(tǒng)，其次為皮膚及皮下組織[7]。另一項(xiàng)加拿大的回顧性研究則納入了100 例AAV 患者，結(jié)果顯示，呼吸系統(tǒng)為感染發(fā)生率最高的部位，其余依次為耳鼻喉、皮膚、泌尿道、消化道及血液。隨訪7 年間，11 例患者死亡，而疾病發(fā)生后6 個(gè)月是死亡的高峰，感染及疾病活動(dòng)被認(rèn)為是死亡的主要原因。11 例患者中7 例死于呼吸系統(tǒng)衰竭，病因分別為細(xì)菌性肺炎（2 例）、卡氏肺孢子菌肺炎（2 例）及肺泡出血（3 例），另有1 例患者死于腦部曲霉菌感染[7]。Chen 等[2]指出，AAV 本身可以在呼吸系統(tǒng)中表現(xiàn)為肺泡出血或間質(zhì)病變，在此基礎(chǔ)上，若疊加肺部感染，則患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)可進(jìn)一步上升。對(duì)病原體進(jìn)行粗略分析發(fā)現(xiàn)，AAV 治療中的感染多源于革蘭陰性菌，其余大部分是病毒和真菌引起的機(jī)會(huì)感染，如卡氏肺孢子菌、曲霉菌、白假絲酵母菌的真菌或CMV，其對(duì)于AAV 患者來說往往是致命的。

綜上所述，在AAV 治療過程中，應(yīng)額外重視對(duì)治療早期感染并發(fā)癥的甄別，尤其應(yīng)警惕呼吸系統(tǒng)感染，包括進(jìn)行革蘭陰性菌、真菌、CMV、結(jié)核桿菌在內(nèi)的機(jī)會(huì)致病菌的檢測。在臨床工作中，應(yīng)利用豐富的臨床檢查手段，如胸片、生化指標(biāo)、抗體檢測等，從臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查到影像學(xué)特征上，做到早期識(shí)別、早期處理，以降低治療過程中感染并發(fā)癥的致死率。

三、AAV 治療中感染預(yù)防的情況及推薦

除了對(duì)提高對(duì)高危病原體的警惕性及治療積極性，在未發(fā)生感染之前還可以采取預(yù)防性措施。多篇文獻(xiàn)均提議，應(yīng)在治療AAV 的同時(shí)注意免疫抑制劑的劑量以及減量的速度，權(quán)衡治療的不良反應(yīng)，提高臨床對(duì)AAV 并發(fā)感染的警惕性，并加強(qiáng)感染的預(yù)防。有關(guān)RTX 的治療推薦中建議，患者在使用首劑RTX 治療的1 個(gè)月前，先接受疫苗注射[9]。然而一項(xiàng)研究報(bào)道了1 例中年女性GPA 患者，在已注射了肺炎疫苗的情況下，接受RTX 治療后仍因肺炎球菌腦膜炎嚴(yán)重感染而死亡[9]，由此可見，感染的預(yù)防在AAV 治療中十分重要。另外，Charlier 等[10]建議，使用肺炎球菌、流感嗜血桿菌疫苗進(jìn)行感染預(yù)防，并及時(shí)識(shí)別帶狀皰疹病毒，早期開始抗病毒治療。對(duì)于應(yīng)用CTX 或RTX 治療的AAV 患者，建議使用甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑?qū)Ψ捂咦酉x感染進(jìn)行預(yù)防[11-13]。一項(xiàng)觀察性研究顯示，在中斷甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑預(yù)防性治療2 個(gè)月后，1 例接受RTX 治療的GPA 患者因卡氏肺孢子肺炎導(dǎo)致呼吸衰竭死亡[14]。故在臨床工作中，對(duì)于AAV 患者應(yīng)尤其重視治療時(shí)的管理，對(duì)于高?；颊呷缡褂么髣┝棵庖咭种萍凹に鼗蚪邮芡肝鲋委煹幕颊撸瑧?yīng)提高感染監(jiān)測的意識(shí)，平衡治療中的矛盾。在治療原發(fā)疾病的同時(shí)，定期篩查相關(guān)病原體，關(guān)注患者的表現(xiàn)及癥狀，早期診斷并及時(shí)處理感染并發(fā)癥。

AAV 與感染相關(guān)的免疫機(jī)制進(jìn)展

一、AAV 的發(fā)生機(jī)制相關(guān)進(jìn)展

AAV 的發(fā)生依賴于多種因素的共同參與，其疾病的啟動(dòng)與自身免疫性抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)（antineutrophil cytoplasmic autoantibodies,ANCA）的形成密切相關(guān)。現(xiàn)在認(rèn)為，遺傳傾向（如關(guān)鍵基因多態(tài)性、表觀遺傳學(xué)的異常調(diào)控）、環(huán)境的誘發(fā)（如二氧化硅暴露、藥物誘導(dǎo)）、“啟蒙”抗原刺激（如細(xì)菌黏附素、ANCA 反抗原肽）以及自身免疫反應(yīng)的不完全抑制（如B 細(xì)胞及T 細(xì)胞的免疫耐受）等都是與其相關(guān)的重要因素。近年來發(fā)現(xiàn)的新型抗原LAMP2 和Th17 細(xì)胞分群以及細(xì)胞因子白細(xì)胞介素17（interleukin 17，IL-17）、IL-23，為發(fā)病機(jī)制的假設(shè)補(bǔ)充了新的分子基礎(chǔ)，也為疾病治療開拓了新的靶點(diǎn)。

1.新型抗原LAMP-2：長期以來，蛋白酶3（proteinase 3,PR3）及髓過氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）被認(rèn)為是AAV 中重要的致病分子，也是臨床分型中一個(gè)重要的基礎(chǔ)。機(jī)體通過分泌病理性的自身抗體，刺激體內(nèi)的中性粒細(xì)胞活化，對(duì)各個(gè)系統(tǒng)發(fā)起攻擊。而近幾年來，隨著對(duì)AAV 自身抗原的探索進(jìn)一步深入，LAMP-2 抗體可能成為下一個(gè)與PR3、MPO 同等地位的ANCA 分子。LAMP-2 是一種高度糖基化的溶酶體膜蛋白，曾在ANCA 陽性血管炎患者中被檢出[15-17]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，11 例有寡免疫復(fù)合物腎小球腎炎（pauci-immune necrotizing crescentic glomerulonephritis,PINCGN）的ANCA 陰性血管炎患者中，有8 例的腎小球組織中提取出了人LAMP-2 抗體。由于中性粒細(xì)胞LAMP-2 的結(jié)合位點(diǎn)上的高度糖基化殘基，PI-NCGN 的ANCA 陰性血管炎中LAMP-2 的抗體并不能直接與中性粒細(xì)胞結(jié)合，其致病作用可能是其IgG 抗體通過與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，從而發(fā)生致病作用[18]。日本學(xué)者在皮膚血管炎動(dòng)物模型中檢測到單純LAMP-2 抗體（未檢測出PR3、MPO），相同的抗體也在有表皮癥狀的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎及過敏性紫癜的患者中被檢出，故對(duì)于LAMP-2 抗體還需進(jìn)一步研究[19]。另外，利用與LAMP-2 同源的細(xì)菌黏附素FimH（高度保守），可以在動(dòng)物模型中復(fù)制出AAV。如果LAMP2 能被證實(shí)為新型的抗原分子，不但能更新對(duì)AAV 的認(rèn)識(shí)，撇開中性粒細(xì)胞軸，從腎小球細(xì)胞上的通路理解AAV 的發(fā)生和進(jìn)展，同時(shí)可以有助于進(jìn)一步理解細(xì)菌感染與AAV 發(fā)生、發(fā)展間的關(guān)系。

2.Th17 細(xì)胞、細(xì)胞因子IL-17 及IL-23：在AAV 中，自身免疫性T 細(xì)胞的免疫學(xué)特征可以總結(jié)為，調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的功能缺陷及效應(yīng)T 細(xì)胞大量蓄積，從而導(dǎo)致了組織的慢性炎癥及T 細(xì)胞調(diào)節(jié)失控。近年來，找到了AAV 與細(xì)胞免疫之間的新聯(lián)系。不論是在GPA 還是MPA 中，Th17 軸都被發(fā)現(xiàn)參與了免疫介導(dǎo)的腎臟損傷。Th17 細(xì)胞是一支以表達(dá)RORγt 轉(zhuǎn)錄因子及分泌IL-17、IL-22 為特點(diǎn)的Th 細(xì)胞亞群，其細(xì)胞表面高表達(dá)CCR6 及IL-23 受體，其主要功能是促炎癥。在固有免疫中，原始T 細(xì)胞在IL-1β、IL-6 和TGF-β共同作用下，可以向Th17 細(xì)胞分化，且對(duì)于某些病原體如白假絲酵母菌或金葡菌等的感染，Th17 細(xì)胞可以分泌具有黏膜、組織屏障保護(hù)作用的細(xì)胞因子[20]。IL-23 則是一種重要的刺激因子，其在組織慢性炎癥及肉芽形成的過程中，輔助并參與了Th17 細(xì)胞分化的過程。在如銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、自身免疫性葡萄膜炎及多發(fā)性硬化等多種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病中，IL-23、IL-17 都是藥物作用的重要靶點(diǎn)，且被證實(shí)具有良好的治療效果。2008 年，研究者在急性尿路阻塞患者的腎臟中發(fā)現(xiàn)了分泌IL-17 的T 細(xì)胞[[21]，提示該細(xì)胞可能參與了腎臟的炎癥反應(yīng)。后有研究發(fā)現(xiàn)，Th17 細(xì)胞在動(dòng)物抗腎小球基底膜新月體腎炎模型中，高度參與了新月體形成、小管間質(zhì)損傷、腎功能損傷等病理過程。在MPO 誘導(dǎo)AAV 的動(dòng)物模型中，敲除IL-17A 基因后，小鼠的腎功能、蛋白尿、腎小球損傷及纖維化均得到了改善，并控制了腎小球系膜細(xì)胞過度增生[22]。AAV 患者外周血中的效應(yīng)CD4+T 細(xì)胞及Th17 比例上升，且IL-17、IL-23水平均較正常對(duì)照者增高[23-24]。在發(fā)病的急性期，患者腎臟組織中的Th17 細(xì)胞并沒有顯著上升[25]，且與血清Th17 升高間不具有相關(guān)性；但AAV 患者腎小球及腎小管上有大量表達(dá)IL-17 的中性粒細(xì)胞聚集[25]。細(xì)胞可以通過分泌IL-17，刺激人腎臟近端小管上皮細(xì)胞進(jìn)一步分泌炎癥因子（如IL-8）及趨化因子（如CCL2），促進(jìn)炎性反應(yīng)。通過標(biāo)記Th17 細(xì)胞方法證實(shí)，腸道是Th17 細(xì)胞重要的“儲(chǔ)蓄庫”。腎臟上的Th17細(xì)胞來源于腸道，然后通過遷移至腎臟，最終對(duì)靶器官造成免疫損傷[26]。同時(shí)，使用廣譜抗生素可以減少Th17 細(xì)胞在腸道及腎臟組織的累積，使腎小管及小球的損傷得到緩解。相反，感染腸桿菌后的新生小鼠，會(huì)刺激體內(nèi)Th17 細(xì)胞的活動(dòng)。聚集在腎臟上的中性粒細(xì)胞，更易引起新月體的生成，造成更嚴(yán)重的小管損傷[26]，該過程提示，特殊的感染炎癥可以先于AAV 的發(fā)生。個(gè)體的感染背景可能易化或誘發(fā)疾病，加重靶器官損傷?？傊?，AAV 作為一種全身的系統(tǒng)性疾病，很有可能在致病機(jī)制上，與其他自身免疫病的通路上有一些共享的通路。盡管Th17 細(xì)胞在AAV 中的來源、功能、去路還有待進(jìn)一步明確及探究，但現(xiàn)有資料提示，IL-23/Th17 軸在AAV 的致病過程中有重要意義，是腎小球、腎小管損傷的致病分子之一，且通過Th17 細(xì)胞介導(dǎo)，抗生素可以緩解腎臟的病理損傷，改善臨床癥狀及指標(biāo)。因此，IL-23/Th17 將有希望可能成為下一個(gè)AAV 治療的靶點(diǎn)。但在AAV 患者中，抗生素是否能在早期緩解腎臟損傷或是有可能逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生，還有待進(jìn)一步研究。

二、自身免疫性ANCA 形成的2 種假設(shè)及致病機(jī)制

關(guān)于ANCA 的形成的猜想主要有2 種假設(shè)，分別是反抗原肽和分子擬態(tài)假說，這2 種假設(shè)均與細(xì)胞炎癥及免疫背景密切相關(guān)。在這2 種假說中，特殊病原體的感染（如羅斯河病毒、金黃色葡萄球、溶組織阿米巴、含菌毛的細(xì)菌等）誘發(fā)及免疫交叉是其中啟動(dòng)自身免疫性ANCA 的重要途徑。

1.自身免疫性ANCA 形成的2 種假設(shè)：反抗原肽假說源于GPA 的患者中，可以同時(shí)檢測到PR3 抗體和cPR3 抗體的獨(dú)特型免疫網(wǎng)絡(luò)。cPR3 肽段的來源可以是由內(nèi)源性PR3 反義轉(zhuǎn)錄而來，或是外源性cPR3 相似物，如病原體感染。在自然界，數(shù)種病原體擁有cPR3 的相似表位，如羅斯河病毒、金黃色葡萄球、溶組織阿米巴等[27]。該假設(shè)認(rèn)為，由微生物啟動(dòng)的模擬cPR3 免疫反應(yīng)，可能誘發(fā)獨(dú)特型免疫網(wǎng)絡(luò)的激活，生成獨(dú)特性抗體（即PR3-ANCA），與PR3 抗原相互作用。該假說是當(dāng)下學(xué)界的主流觀點(diǎn)。除了上述的反抗原肽假說，另一假說基于LAMP2 分子。細(xì)菌黏附素FimH 與人LAMP2 間具有100%的同源性。使用FimH 免疫小鼠可以制造寡免疫復(fù)合物腎小球腎炎（PI-NCGN）模型。根據(jù)推測，感染含F(xiàn)imH 菌毛的細(xì)菌后所產(chǎn)生的抗體，與人LAMP-2 抗原可能發(fā)生交叉反應(yīng)[28]，繼而誘發(fā)自身免疫性ANCA 的形成。但使用FimH 和人LAMP-2 在大鼠上建模的并不具有完全的可復(fù)制性[29]，故此假說仍具有一定的爭議，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.AAV 的致病機(jī)制：自身免疫性ANCA 形成后，看通過抗體C 區(qū)Fc 段與預(yù)致敏的中性粒細(xì)胞Fc 受體結(jié)合，激活炎癥細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞胞外補(bǔ)網(wǎng)，并通過旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)生成C5a，進(jìn)一步釋放多種毒性因子及微粒，如活性氧簇、趨化因子、細(xì)胞因子、NO、細(xì)胞水解酶等，募集更多的中心粒細(xì)胞局部聚集，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，引起組織壞死，造成內(nèi)皮損傷，形成高凝狀態(tài)（見圖1）。通過樹突細(xì)胞捕獲壞死細(xì)胞上的抗原，提呈至中樞，可以調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫狀態(tài)，促進(jìn)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞生成。另外，由于中性粒細(xì)胞表面分子，吞噬細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的清除相對(duì)延遲[30]，巨噬細(xì)胞的分群將受到影響，并引起調(diào)節(jié)T 細(xì)胞沉默表達(dá)[31]?？傊装Y因子的釋放和中性粒細(xì)胞的活化互相趨化促進(jìn)，形成正向的放大網(wǎng)絡(luò)，最終導(dǎo)致調(diào)節(jié)T 細(xì)胞功能受損和大量效應(yīng)T細(xì)胞蓄積。盡管細(xì)胞因子的互動(dòng)十分復(fù)雜，然而自身免疫性ANCA 的形成與外源性病原體感染間關(guān)系密切，如脂多糖、腫瘤壞死因子α 一類的刺激因子對(duì)AAV 有重要作用。AAV的發(fā)病環(huán)境可能為多種病原體共同作用下的結(jié)果。借有現(xiàn)有的研究方法，要明確其中每一種病原體或某種病原體對(duì)發(fā)病的影響及作用，困難巨大，但對(duì)于尋找“真兇”此類問題的解決，若從臨床總結(jié)、動(dòng)物模型研究及基礎(chǔ)分子探索等方面同時(shí)進(jìn)行，或許能獲得更大的提示和收獲。然而，有理由相信，AAV 的發(fā)生與病原體感染及炎癥背景緊密相關(guān)。

三、感染與AAV 間的相關(guān)性

使用 KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）數(shù)據(jù)庫[32]（http：//www.genome.jp/kegg/或http：//www.kegg.jp/）分析機(jī)體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄子基因組后發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌、分枝桿菌、EB 病毒、弓形蟲感染、沙門菌、甲型流感病毒、感染時(shí)，細(xì)胞內(nèi)高度激活的通路與GPA 患者中T 細(xì)胞活化的信號(hào)通路（如NF-κB、Toll 樣受體、細(xì)胞因子等）相同，提示這些病原體的感染可能與GPA 患者“病理”的免疫狀態(tài)存在一定聯(lián)系[33]。早期便有人假設(shè)，特異病原菌的慢性感染所誘發(fā)的機(jī)體環(huán)境可能造成其自身免疫的異常狀態(tài)。臨床大部分GPA 患者的鼻腔中長期攜帶金黃色葡萄球菌，GPA 患者中金黃色葡萄球菌鼻腔定植的比例達(dá)到了72%，遠(yuǎn)高于慢性鼻炎組（28%）及健康對(duì)照組（25%），同時(shí)與未攜帶金黃色葡萄球菌的GPA 患者相比，其疾病復(fù)發(fā)率增加（P=0.052）[34]。近幾年，相繼在日本、南非報(bào)道了與（結(jié)核或非結(jié)核）分枝桿菌相關(guān)的AAV 病例[35-37]，證實(shí)在分枝桿菌可能與AAV 的免疫失調(diào)存在聯(lián)系。AAV 合并EB 病毒相關(guān)的單核細(xì)胞增多癥的3 個(gè)病例報(bào)道，也提示了特殊病原體的炎癥或免疫反應(yīng)可能與AAV 的發(fā)生或加重相關(guān)[38]。一合并CMV 病毒陽性的AAV 患者，僅使用抗病毒治療、抗CMV 免疫球蛋白聯(lián)合激素治療后，疾病也迅速得到了緩解[39]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，EB、CMV 病毒共同感染時(shí)，機(jī)體中高表達(dá)CD28-效應(yīng)T 細(xì)胞比例增多，與GPA 患者的免疫狀態(tài)相似[33]。此外，在弓形蟲、丙型肝炎病毒、幽門螺桿菌等感染者中也均有類似報(bào)道[40]。高度保守的序列引起Toll 樣受體過度或慢性活化，據(jù)推測可能是誘發(fā)自身免疫疾病的相關(guān)機(jī)制[41]。大在感染與AAV 間相關(guān)性研究方面，數(shù)據(jù)庫的開發(fā)和應(yīng)用具有重要意義，其使人們能夠預(yù)測、比較2 種活動(dòng)間存在的內(nèi)在聯(lián)系，加速了對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，為相關(guān)性的研究指導(dǎo)了方向。同時(shí)，兩者間相關(guān)性的研究也將大大促進(jìn)對(duì)AAV 發(fā)病機(jī)制的理解，為臨床治療策略制定提供新的依據(jù)。

圖1 ANCA 相關(guān)性血管炎致病機(jī)制示意圖

總 結(jié)

如上所述，感染是AAV 患者治療過程中主要的并發(fā)癥及早期首要的死因之一，其發(fā)病率與治療藥物的選擇、治療階段均無關(guān)，而導(dǎo)致感染病原體以革蘭陰性菌及機(jī)會(huì)致病菌為主。其中，重癥感染多為機(jī)會(huì)致病菌累及肺部或全身系統(tǒng)，且一旦發(fā)生，感染較難控制。在AAV 治療過程中，臨床應(yīng)使用多種方法、從多個(gè)層面篩查可能的感染，做到早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防、早期治療，予高危患者注射疫苗。尤其對(duì)于CD4+T 小于200 個(gè)/m2、存在口腔白假絲酵母菌感染的患者，應(yīng)予甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑治療預(yù)防感染，以提高其生存率。同時(shí)，病原體與AAV 發(fā)病之間可能存在交叉反應(yīng)。盡管尚未明確感染會(huì)誘發(fā)AAV，但特異病原體的感染、機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的異常與其他因素（遺傳傾向、環(huán)境因素等）共同作用，可能會(huì)增加AAV 的易感性。隨著數(shù)據(jù)庫的不斷完善以及對(duì)單種病原體深入的認(rèn)識(shí)，將利于進(jìn)一步理解感染與發(fā)病的關(guān)系。在今后研究中，應(yīng)當(dāng)注意分析區(qū)分感染及AAV的前后時(shí)間關(guān)系，以免混淆兩者的因果順序。在臨床工作中，也應(yīng)關(guān)注到兩者的密切聯(lián)系。