醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)CRISPR基因編輯與社會(huì)法規(guī)的進(jìn)步與完善

楊 蓉 梁 瑜 于秋霞 吳亞君 雷新娟 孫渝婷 王 丹 張 偉 周 鑫, 李忠光, 王李陽(yáng),3 MengMeng Xu William Isaacs Jianjie Ma 徐學(xué)紅

1 陜西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院細(xì)胞遺傳及發(fā)育生物學(xué)，西安，710119；2 Ohio State University School of Medicine，Columbus; 3 BID Medical Center，Harvard Medical School，Boston 4 Duke University Medical Center，Durham； 5 Johns Hopkins University School of Medicine，Baltimore，MD21287，USA

CRISPR精密編輯技術(shù)是一項(xiàng)新興的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)，不僅對(duì)生物醫(yī)學(xué)，對(duì)促進(jìn)人類(lèi)的健康也具有重要的意義，但CRISPR精密編輯技術(shù)的理論研究在法律、行政規(guī)范以及認(rèn)知水平上可能存在各種問(wèn)題。應(yīng)從生物醫(yī)學(xué)、社會(huì)學(xué)及認(rèn)知科學(xué)等方面做好政策和科研倫理道德規(guī)范的準(zhǔn)備。CRISPR基因精密編輯應(yīng)用已成為生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)，降低其可能產(chǎn)生的不良影響，對(duì)于掌控現(xiàn)代醫(yī)學(xué)歷史性的變革具有重要的意義。

1 CRISPR技術(shù)與西方社會(huì)價(jià)值觀的沖突

CRISPR精密編輯應(yīng)用于各期臨床試驗(yàn)和涉及到人類(lèi)材料及患者的基礎(chǔ)研究，中國(guó)有數(shù)項(xiàng)研究工作“領(lǐng)先于”西方國(guó)家，但這些“世界首創(chuàng)或首次”研究報(bào)道論文所發(fā)表雜志的影響因子并不高，原因在于同行影響很大的頂尖專(zhuān)業(yè)雜志常以“不符合國(guó)際倫理約束” (即不符合西方價(jià)值觀)為由拒絕受理稿件。因?yàn)樵谖鞣桨l(fā)達(dá)國(guó)家的大專(zhuān)院校和研究所，不符合國(guó)際倫理?xiàng)l例的研究項(xiàng)目申請(qǐng)?jiān)谛问綄彶闀r(shí)即被駁回，甚至不被受理；“不符合國(guó)際倫理?xiàng)l例的研究項(xiàng)目”也不可使用別的項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)支持，否則實(shí)施單位將會(huì)有失去數(shù)年申請(qǐng)權(quán)和巨額罰金的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。2015年，代表西方保守勢(shì)力的英聯(lián)邦首次打破近半個(gè)世紀(jì)對(duì)干細(xì)胞等類(lèi)似前沿研究的禁令，允許小規(guī)模“可以治療人類(lèi)疾病”的干細(xì)胞相關(guān)工作在嚴(yán)格管控的情況下進(jìn)行有限的研究。

2 對(duì)CRISPR編輯技術(shù)社會(huì)倫常及規(guī)章制度的思考

2.1 生物醫(yī)學(xué)倫常規(guī)章制度亟需完善

2016年5月，廣東醫(yī)科大學(xué)團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行全球第二例人類(lèi)胚胎編輯實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)基因編輯技術(shù)CRISPR對(duì)不能正常發(fā)育的213枚受精卵的CCR5基因進(jìn)行了編輯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)26個(gè)人體胚胎細(xì)胞中，有4個(gè)細(xì)胞的基因被成功修飾，發(fā)現(xiàn)高百分比基因編輯中的脫靶或死亡問(wèn)題。該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，“在社會(huì)倫常和科學(xué)問(wèn)題妥善解決之前，任何試圖通過(guò)對(duì)早期胚胎進(jìn)行改造并制造轉(zhuǎn)基因嬰兒的行為都應(yīng)嚴(yán)格禁止”[3-5]。

2017年3月廣州醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)中心課題組將試管嬰兒手術(shù)捐獻(xiàn)的未成熟卵細(xì)胞誘導(dǎo)成熟后，分別與一名患有攜帶了蠶豆病基因突變體和一名攜帶了β型地中海貧血癥主要致病基因突變體進(jìn)行體外受精。實(shí)驗(yàn)組獲得了6個(gè)攜帶突變基因的二倍體受精胚胎，通過(guò)注射Cas9蛋白和目標(biāo)sgRNA來(lái)修復(fù)基因的同源模板，成功地編輯了其中3個(gè)胚胎中的G6PD和HBB突變基因[4]。2017年8月美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的研究人員也利用CRISPR技術(shù)，精確地在能正常著床的人類(lèi)類(lèi)胚體中修復(fù)了可以引起肥厚性心臟病的MYBPC3基因，全基因組測(cè)序后并未發(fā)現(xiàn)脫靶效應(yīng)。該研究是在完善的西方倫理制度監(jiān)管下，首次完成在人類(lèi)胚胎中實(shí)施基因精密編輯的實(shí)驗(yàn)[5]。這些研究表明，目前的生物醫(yī)學(xué)倫理規(guī)章制度已不適應(yīng)新技術(shù)的發(fā)展，亟待進(jìn)一步完善。

2.2 醫(yī)學(xué)倫常規(guī)章制度也在與時(shí)俱進(jìn)

意大利最高法院曾以“醫(yī)院不能以患者自己的干細(xì)胞，嘗試治療本身疾病”的判決阻止了干細(xì)胞基礎(chǔ)研究。雖然使該國(guó)的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)“落后于”許多國(guó)家，也失去了“領(lǐng)先于”美國(guó)同等研究機(jī)構(gòu)的機(jī)會(huì)，但卻換來(lái)了該領(lǐng)域患者的臨床安全和社會(huì)安定，規(guī)避了冒犯“國(guó)際倫理?xiàng)l例”的風(fēng)險(xiǎn)。目前，我國(guó)在干細(xì)胞和CRISPR精密編輯的不少研究方面處于緊跟或部分領(lǐng)先世界水平的狀態(tài)，如何制定符合我國(guó)人文狀態(tài)、又不與國(guó)際倫理常規(guī)條例相沖突的倫理法規(guī)，是一個(gè)不可回避的社會(huì)倫理學(xué)課題。只有建立一個(gè)生物醫(yī)學(xué)研究人員共同遵守、國(guó)際同行認(rèn)可的生物醫(yī)學(xué)社會(huì)倫常法規(guī)，才能與我國(guó)的地位相互吻合。

3 建立和鞏固社會(huì)群體的科學(xué)理論道德觀念

3.1 科學(xué)理論道德的社會(huì)共識(shí)

CRISPR基因精密編輯與干細(xì)胞技術(shù)的結(jié)合為人類(lèi)的健康、社會(huì)的和諧提供了美好的前景，然而將該技術(shù)直接用于修飾人類(lèi)胚胎或培養(yǎng)修飾嬰兒的技術(shù)尚不成熟，這不僅是CRISPR技術(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的許多問(wèn)題尚未解決，也表現(xiàn)在世界范圍內(nèi)相應(yīng)的倫常及法規(guī)不完善。CRISPR基因精密編輯的社會(huì)倫常道德存在5大問(wèn)題：①技術(shù)問(wèn)題尚未得到完全解決，在未經(jīng)法律、政策和技術(shù)專(zhuān)家聯(lián)合倫常權(quán)威委員會(huì)批準(zhǔn)的情況下，直接進(jìn)行人體胚胎CRISPR修飾是否合法。②違反倫常道德法規(guī)的工作已經(jīng)實(shí)施，甚至修飾已經(jīng)完成，對(duì)倫理踐踏的實(shí)施者如何監(jiān)管。③被修飾的人類(lèi)胚胎或人類(lèi)個(gè)體如何“處理”。④被CRISPR修飾出生個(gè)體具有的修飾遺傳延續(xù)性應(yīng)該如何對(duì)待。⑤如何使政府、社會(huì)大眾和科研人群達(dá)成共識(shí)，是否允許或如何對(duì)待未來(lái)完美無(wú)疾病嬰兒的存在等社會(huì)問(wèn)題。因而亟待建立符合社會(huì)理念的法律法規(guī)。

3.2 研究和建立科學(xué)倫理道德的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)

在世界范圍內(nèi),科學(xué)倫理道德觀念的建立是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，既有人類(lèi)幾千年歷史的宗教烙印，也有現(xiàn)代文明社會(huì)對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的感悟，以及現(xiàn)行法律法規(guī)的考量。在引進(jìn)科學(xué)技術(shù)同時(shí)，參照發(fā)達(dá)國(guó)家相關(guān)的理念，建立既符合世界共識(shí)的倫理道德標(biāo)準(zhǔn)，又具有中國(guó)特色的科學(xué)倫理道德觀勢(shì)在必行。

3.3 科研倫理道德素養(yǎng)亟待提高

為建立符合國(guó)際規(guī)范的科研倫理道德素養(yǎng)，從大學(xué)教育開(kāi)始就必須鼓勵(lì)學(xué)習(xí)中國(guó)及西方的相關(guān)科學(xué)及文化概念。每一個(gè)研究者都要認(rèn)真思考，在緊跟現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和創(chuàng)新科學(xué)前沿的同時(shí)，自己的醫(yī)學(xué)生物學(xué)科研工作如何不違反道德倫常，敬重生命?？茖W(xué)倫理道德教育和高等教育使他們一旦從事醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究，即具備正常的符合國(guó)際慣例的科研道德倫理，在緊隨科技前沿和創(chuàng)造領(lǐng)先學(xué)科、服務(wù)人類(lèi)社會(huì)的同時(shí)，不以牟取利益而忽略研究倫理道德，恪守國(guó)際社會(huì)共同遵守的道德倫理法規(guī)和倫常。

4 醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化與社會(huì)對(duì)CRISPR技術(shù)的擔(dān)憂

CRISPR 精密編輯技術(shù)在給人類(lèi)健康帶來(lái)無(wú)限希望的同時(shí)，也給社會(huì)未來(lái)的發(fā)展帶來(lái)了許多擔(dān)憂乃至恐慌。特別是該項(xiàng)技術(shù)“簡(jiǎn)單易行”，在一般的醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室就可以進(jìn)行，這使得社會(huì)學(xué)家、未來(lái)學(xué)工作者和西方國(guó)家政府更加憂心忡忡。各國(guó)政府對(duì)科學(xué)研究的大學(xué)和研究所具有絕對(duì)的管理權(quán)，在國(guó)際共同倫理?xiàng)l例的制約下，科技工作者不可能集國(guó)家經(jīng)費(fèi)制造“肌肉極端發(fā)達(dá)”的“超人”危害社會(huì)，但如何阻止民間財(cái)團(tuán)乃至個(gè)人投資者去開(kāi)發(fā)象Myostantin等可使“骨骼、肌肉系統(tǒng)”極其發(fā)達(dá)的人類(lèi)個(gè)體危害社會(huì)，是一個(gè)值得認(rèn)真考慮的社會(huì)學(xué)問(wèn)題。

4.1 醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化與社會(huì)進(jìn)步對(duì)CRISPR的擔(dān)憂

生物醫(yī)學(xué)的研究必須受到社會(huì)的審閱和同行在科學(xué)實(shí)驗(yàn)上的不斷改進(jìn)。人類(lèi)DNA中的天然差異可能會(huì)阻礙Cas9酶作用于正確的基因目標(biāo)，從而削弱CRISPR技術(shù)精準(zhǔn)編輯人類(lèi)基因組的能力，先期檢查全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)可以排除有遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者以及排除那些可能降低療效或增加脫靶編輯的患者[6]。但目前尚不能消除對(duì)該技術(shù)嚴(yán)重脫靶和大量突變的擔(dān)憂。anti-CRISPR蛋白可以降低脫靶效應(yīng)，給CRISPR精密編輯帶來(lái)希望[7-8]。低脫靶效應(yīng)已經(jīng)引起了專(zhuān)業(yè)人員乃至社會(huì)公眾的關(guān)注和警覺(jué)。該技術(shù)在進(jìn)入臨床應(yīng)用前的多期臨床實(shí)驗(yàn)階段必須保證沒(méi)有任何關(guān)鍵性的缺陷，才能消除公眾的擔(dān)憂。

4.2 應(yīng)防止科技工作者的急功近利

干細(xì)胞技術(shù)為治愈人類(lèi)疾病的帶來(lái)希望，使更多的社會(huì)力量投入到相關(guān)的研究中。2014年小保方晴子事件使“急功近利”的弊端暴露在社會(huì)的面前。CRISPR技術(shù)配合干細(xì)胞技術(shù)具有廣泛的應(yīng)用前景，將人類(lèi)的生存壽命和生活品質(zhì)達(dá)到的新高度，但也可能會(huì)發(fā)生倉(cāng)促冒進(jìn)。雖然“科技成果”因?yàn)椤靶枰毖杆俎D(zhuǎn)變?yōu)椤吧鐣?huì)效應(yīng)”的現(xiàn)狀一時(shí)難以改變，但該事件卻使我們清醒地認(rèn)識(shí)到“科學(xué)研究激進(jìn)”是不科學(xué)的，腳踏實(shí)地才是科學(xué)研究之本。

5 CRISPR的社會(huì)前景與展望

2018年12 月27日南方科技大學(xué)團(tuán)隊(duì)為一對(duì)父親患有艾滋病先天免疫性缺陷的雙胞胎女?huà)氲募?xì)胞表面艾滋病病毒受體蛋白CCR5的基因進(jìn)行了敲除。該消息在第二屆國(guó)際人類(lèi)基因編輯峰會(huì)一經(jīng)宣布，即遭受到300名與會(huì)專(zhuān)家的科技倫理道德譴責(zé)。該事件表明，我們政府雖然有詳細(xì)的相關(guān)規(guī)定，但科研管理中缺乏監(jiān)管執(zhí)行，未阻止違反倫常公理的科研項(xiàng)目獲得相關(guān)部門(mén)的批準(zhǔn)。該課題實(shí)施過(guò)程中，從項(xiàng)目倫理審查人員到課題實(shí)施科研人員，都沒(méi)有任何知情者向有關(guān)部門(mén)提出質(zhì)疑，說(shuō)明缺乏醫(yī)學(xué)科技倫理道德素養(yǎng)，沒(méi)有認(rèn)識(shí)到該課題將會(huì)對(duì)社會(huì)道德帶來(lái)的危害。兩位嬰兒如何得到社會(huì)公正的待遇和權(quán)利，是否會(huì)影響她們的身心健康，以及如何界定“身心健康”的社會(huì)學(xué)概念；誰(shuí)應(yīng)該有知情權(quán)；該資料可否被未來(lái)科研工作者合法使用等等都是需要認(rèn)真思考的問(wèn)題。CRISPR基因編輯技術(shù)的應(yīng)用應(yīng)該受到法律工作者、科技工作者、社會(huì)工作者以及政府政策制定者的重視，盡快建立行之有效的實(shí)施及監(jiān)管細(xì)則，加強(qiáng)科研人員的科技倫理道德素養(yǎng)教育。