蟲草素在護(hù)膚領(lǐng)域的作用機(jī)理及其應(yīng)用研究

黃艷萍　楊瑩　王宏娟

[摘要]蟲草素是一種具有天然生物活性的核苷酸物質(zhì)，它主要的藥理作用有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗病毒、抗細(xì)菌、抗氧化、抗衰老和降脂作用。已有文獻(xiàn)報(bào)道，蟲草素在皮膚免疫調(diào)節(jié)、皮膚過敏性炎癥等方面有潛在治療效果。如若能使蟲草素這一具有多種生理活性的物質(zhì)在護(hù)膚領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，達(dá)到皮膚美容和健康的目的，將具有十分重要的意義。本文在梳理相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上并對(duì)蟲草素在護(hù)膚領(lǐng)域的應(yīng)用及前景進(jìn)行展望。

[關(guān)鍵詞]蟲草素；美容；護(hù)膚 ；抗氧化；抗衰老

[中圖分類號(hào)]R339.3+8 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2019）01-0168-03

Study on the Mechanism and Application of Cordycepin in the Fidld of Skin Care

HUANG Yan-ping， YANG Ying，WANG Hong-juan，WANG Xue-yan，TANG Xu-dong

（Union Skin Healthcare Research Center of Research Institute of Tsinghua University in Shenzhen， Shenzhen 518000， Guangdong， China）

Abstract： Cordycepin is a kind of natural bioactive nucleoside antibiotics with natural bioactive. Its main pharmacological effects are： immune regulation， anti - inflammatory，anti-virus，anti-bacteria，anti–oxidation，anti-aging and lipid-lowering and so on. Many studies show that cordycepin has potential effect for the treatment of skin immune regulation and allergic inflammatory diseases.With the improvement of people's taste of life， the majority of beauty lovers are increasingly eager for the pursuit of skin health and aesthetics. It is time to pay attention to cordycepin， which has a variety of physiologically active substances. Based on the related literature， this paper looks forward to the application and prospect of cordycepin in the field of skin care.

Key words： cordycepin； cosmetic； application； skincare； anti–oxidation；anti-aging

蟲草素（3'-脫氧腺苷），也稱蛹蟲草素，蟲草菌素。最早由Cunningham等在1951年在Cordyceps militaris（Link.）原漿液體中分離獲得，該成分具有多種生物活性功能[1]，已經(jīng)開始被皮膚護(hù)膚領(lǐng)域關(guān)注[2]。蟲草素分子量為251，分子式為 C10H13N5O3，熔點(diǎn)230℃～231℃，最大吸收波長為 259nm，堿性，針狀或片狀[3]。

1 蟲草素的來源

1.1 發(fā)酵提取：由于蟲草素在原始菌株中的產(chǎn)生不高，許多機(jī)構(gòu)已經(jīng)可以應(yīng)用優(yōu)良育種方法。為篩選高產(chǎn)蟲草菌蟲草菌株后，結(jié)合適宜的培養(yǎng)基，優(yōu)化培養(yǎng)條件、培養(yǎng)方式來增加蟲草素的產(chǎn)量[4]。

1.2 生物合成：王成樹等[5]在對(duì)蛹蟲草基因組研究的基礎(chǔ)上，利用生物信息學(xué)分析方法，獲得了潛在的合成基因簇。研究了該基因簇編碼的4種蛋白質(zhì)的基因功能，通過介導(dǎo)腺苷3”-OH磷酸化、去磷酸化和氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生蟲草素。

1.3 化學(xué)合成：唐旭東研究團(tuán)隊(duì)等以腺苷起始原料，采用溫和的綠色環(huán)保的方法得到高純度蟲草素（HPLC純度達(dá)到99%）。隨著蟲草素的生產(chǎn)工藝及獲取途徑的多樣化，不同來源的蟲草素成本可以實(shí)現(xiàn)大幅度降低，為蟲草素的皮膚護(hù)理應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的原料根基[6]。

2 蟲草素在皮膚護(hù)理中的應(yīng)用基礎(chǔ)及其作用機(jī)理

2.1 免疫調(diào)節(jié)作用：已有不同的文獻(xiàn)中多次報(bào)道了蟲草素免疫效應(yīng)的研究，并且可能與某些細(xì)胞亞群的選擇性調(diào)節(jié)有關(guān)，以對(duì)免疫應(yīng)答施加不同的調(diào)節(jié)作用。2002年，周曉夏等[7]利用蟲草素細(xì)胞培養(yǎng)基體外培養(yǎng)人外周血液單核細(xì)胞，并監(jiān)測(cè)白介素-10和白介素-2的分泌動(dòng)態(tài)變化。發(fā)現(xiàn)蟲草素可以增加白介素-10的分泌并促進(jìn)白介素-10mRNA的表達(dá)，還能抑制白介素-2的生產(chǎn)和外周血液單核細(xì)胞的增殖。實(shí)驗(yàn)證明白介素-10可防止機(jī)體避免過度的免疫病理損傷，提示蟲草素可通過增強(qiáng)IL-10功能實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)的負(fù)反饋。2004年，DeJong等[8]發(fā)現(xiàn)成熟的樹突狀細(xì)胞可以在蟲草素的作用下誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖。推測(cè)出了蟲草素可能可以通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用間接治療自身免疫疾病并誘導(dǎo)移植物的耐受。此外，蟲草素是mRNA合成的有效抑制劑，很有可能是通過阻poly（A）的轉(zhuǎn)錄達(dá)到抑制mRNA合成，實(shí)現(xiàn)抑制細(xì)胞分裂的[9]，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)皮膚免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2 抗炎作用：2006年，Kim等[10]研究小鼠巨噬細(xì)胞的264.7細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)蟲草素可以通過抑制一氧化氮和前列腺素2等促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，還可以通過下調(diào)mRNA表達(dá)抑制促炎細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子α和白介素-1beta）釋放，抑制p38MAPK磷酸化和NF-κB信號(hào)級(jí)聯(lián)，同時(shí)抑制脂多糖誘導(dǎo)的IκB-α的磷酸化，降低NF-κB的核易位，表明蟲草素能通過多種抗炎信號(hào)阻斷達(dá)到抗炎作用，實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)體液免疫。2006年，李靖等[11]研究國產(chǎn)蟲草素治療小鼠遲發(fā)型超敏現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)蟲草素對(duì)于小鼠皮膚紅斑、出現(xiàn)水腫滲液的接觸性皮炎有明顯治療效果。2016年，李暉等[12]研究小鼠二甲苯耳腫脹情況，發(fā)現(xiàn)蟲草素可以通過抑制NO酶和COX-2酶的應(yīng)答， 發(fā)揮抗炎作用。2016年，Yoou等[13]發(fā)現(xiàn)蟲草素通過抑制caspase-1和NF-κB信號(hào)通路顯著降低TSLP中的mRNA表達(dá)。2017年，Yoou等[14]研究發(fā)現(xiàn)蟲草素通過對(duì)磷化信號(hào)傳感器的向下調(diào)節(jié)，顯著減少IL-13mRNA的產(chǎn)生，減少TSLP誘導(dǎo)的 IL-13產(chǎn)生和MDM2等基因表達(dá)下調(diào)，達(dá)到潛在治療過敏性炎癥的效果。也表明在治療炎癥相關(guān)疾病時(shí)，蟲草素是可以作為一種抗炎劑發(fā)揮作用。蟲草素可以作為預(yù)防和治療光電術(shù)后皮膚炎癥及皮膚過敏性皮炎、激素依賴性皮炎、濕疹等皮膚炎癥與微針美容術(shù)后炎癥引起的相關(guān)紊亂藥物及護(hù)膚成分進(jìn)行開發(fā)。

2.3 抗病毒、抗菌作用：蟲草素本身是一種核苷類抗生素，已廣泛報(bào)道其對(duì)真菌、細(xì)菌和病毒等微生物的抑制作用。綜述報(bào)道，蟲草素對(duì)侵襲性念珠菌，化膿性鏈球菌，銅綠假單胞菌，枯草芽孢桿菌，結(jié)核分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌具有抑制作用。同時(shí)，蟲草素也顯示出強(qiáng)大的抗病毒活性，并且已發(fā)現(xiàn)蟲草素具有抗血清病毒并抑制腦炎病毒功能[2]。1952年，鄭早杰等[15]觀察到蟲草素可以抑制鏈球菌，痰桿菌，炭疽，豬出血桿菌和葡萄球菌等病原菌的生長。人類免疫缺陷病毒HIV-1的感染及其逆轉(zhuǎn)錄酶活性也受到抑制。對(duì)于真菌、細(xì)菌、病毒等微生物感染的皮膚問題，蟲草素的相關(guān)制劑可能也可以作為一個(gè)潛在治療途徑進(jìn)行開發(fā)應(yīng)用。

2.4 抗氧化、抗衰老作用：蟲草素具有抗氧化作用。2012年，Ramesh等[16]經(jīng)過對(duì)比三組鼠的肝、腎、心臟和肺的均質(zhì)中脂質(zhì)過氧化反應(yīng)形成的丙二醛（MDA）的產(chǎn)量，顯示使用蟲草素治療后的老年大鼠可以顯著降低平均MDA的濃度，使其接近正常年輕老鼠的水平，其機(jī)制可能是限制肝臟，腎臟，心臟和肺部的脂質(zhì)過氧化。血清中酸酐、血尿素氮（BUN）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的分析，結(jié)果蟲草素年老大鼠治療組中AST、ALT、BUN、肌酸酐都顯著減少，與年輕小鼠組含量接近，體現(xiàn)了蟲草素對(duì)重要器官的氧化損傷具有治療效果。比較三組大鼠肝臟，腎臟，心臟和肺臟的SOD酶和CAT酶活性，發(fā)現(xiàn)蟲草素對(duì)年老大鼠治療組肝、腎、心臟和肺的SOD酶和CAT酶活性有顯著提高，與年輕小鼠組活性無顯著差異，體現(xiàn)了蟲草素可以減少與年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激，改善大鼠抗氧化能力。2009年，Lee等[17]首次研究表明，用蟲草素預(yù)處理的人皮膚成纖維細(xì)胞可以有效抑制UVB誘導(dǎo)的NF-κF活性，影響其與p50和p65亞基的結(jié)合，促使IkB降解的增加被抑制。體現(xiàn)了蟲草素可以有效阻斷紫外線產(chǎn)生的MMP-1和MMP-3的表達(dá)。這表明蟲草素具有預(yù)防和治療皮膚過氧化與光老化的作用。為開發(fā)蟲草素系列的曬后修復(fù)和抗衰老等護(hù)膚品提供理論支持，是否可以開發(fā)出治療皮膚日光性皮炎的藥物或劑型也值得嘗試。

2.5 抗腫瘤作用：蟲草素可以直接抑制多種腫瘤，包括黑色素瘤[2]，惡性黑色素瘤是皮膚病學(xué)中常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率高，預(yù)后差。1987年，F(xiàn)ullert等[18]發(fā)現(xiàn)蟲草素可以通過對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)抑制絡(luò)氨酸激酶的活性提高而達(dá)到抑制腫瘤的形成。2006年，Nakamura等[19]發(fā)現(xiàn)蟲草素對(duì)B16-BL6小鼠黑色素瘤和小鼠Lewis肺癌的生長有一定的抑制作用。2015年，zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)蟲草素通過LXR-RXR的異質(zhì)化激活后介導(dǎo)miR-33b表達(dá)，可以靶向定位HMGA2、Twist1和ZEB1，抑制它們表達(dá)，減少黑素瘤的遷移與侵入性。

2.6 降脂作用：2014年，Wu等[21]依據(jù)AMP活性蛋白激酶（AMPK）的磷酸化可以緩解高血脂癥結(jié)論，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)AMPKγ1表達(dá)被抑制時(shí)，蟲草素對(duì)關(guān)鍵脂質(zhì)調(diào)節(jié)基因mRNA水平的調(diào)控效應(yīng)很大程度被抑制。蟲草素可以通過與γ1亞基相互作用，激活A(yù)MPK來抑制細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累。2018年，李艷等[22]通過飲食誘導(dǎo)的肥胖高血脂癥大鼠模型表明，蟲草素能夠極顯著降低大鼠的體重和脂肪系數(shù)。不同濃度的蟲草素組可以降低大鼠血清中TC，TG，LDL和體重的水平，高劑量組的HDL含量顯著增加。蟲草素可以通過提高HDL從大鼠血清中有效去除高濃度的TC，TG，LDL和體脂。從而維持血脂代謝的平衡，促進(jìn)周圍脂肪的分解代謝，減少體內(nèi)白色脂肪的積聚，在減脂預(yù)防肥胖和調(diào)節(jié)血脂方面有一定的作用，但相應(yīng)機(jī)制仍需深入研究。該研究對(duì)于減肥降脂藥物的開發(fā)特別是為開發(fā)蟲草素系列具有面部塑形的美容護(hù)膚產(chǎn)品提供最新理論依據(jù)。

2.7 其他作用：蟲草素具有抗凝血功效。2007年，Cho等[23]發(fā)現(xiàn)蟲草素可以抑制人體血小板聚集，這可能是由于Ca2+的下調(diào)和cAMP/cGMP的增加。一些中草藥成分通過調(diào)節(jié)鈣通道顯示出顯著的皮膚抗衰老作用[24]。蟲草素具有抑制泌乳素分泌的作用。2018年，李艷等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在體外使用GH3細(xì)胞，初步研究了蟲草素對(duì)ADORA1的表達(dá)和由ADORA1介導(dǎo)的泌乳素的作用。結(jié)果顯示，蟲草素作為一種腺苷類似物能夠誘導(dǎo)其受體ADORA1表達(dá)，從而抑制泌乳素的分泌。2016年，程云龍等[25]發(fā)現(xiàn)泌乳素可參與細(xì)胞增殖與分化、毛囊周期、皮脂分泌，還可以促進(jìn)真皮中T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖的免疫應(yīng)答，進(jìn)而可以產(chǎn)生干預(yù)系統(tǒng)性硬皮病、干燥綜合征、銀屑病等相關(guān)皮膚病作用。明確顯示出蟲草素具有作為塑形產(chǎn)品、外用藥或者功能性護(hù)膚品的開發(fā)價(jià)值。

3 展望

蟲草素具有非常大的研究與開發(fā)價(jià)值，但目前大多數(shù)研究都是基于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，對(duì)其體內(nèi)代謝特征和生物活性的研究還比較少，這極大地限制了蟲草素的臨床應(yīng)用。本綜述旨在收錄蟲草素可能與護(hù)膚相關(guān)領(lǐng)域的研究總結(jié)，為廣大科研工作者提供更好的理論支持。蟲草素具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、抗腫瘤、降血脂等多種功能。隨著蟲草素制造成本的降低，現(xiàn)在使用高純度蟲草素已經(jīng)較為普遍。近年在護(hù)膚領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)興起，筆者團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蟲草素通過微針或促滲劑兩種促滲方式均能達(dá)到顯著的透過角質(zhì)層作用，透皮后作用于皮膚[26]，可以起到免疫調(diào)節(jié)的作用，為治療炎癥皮膚，修護(hù)皮膚真菌、細(xì)菌、病毒性感染，改善皮膚暗黃、色斑，預(yù)防和治療光老化引起的皮膚曬斑、灼傷等情況。其相關(guān)的護(hù)膚領(lǐng)域臨床和實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)還較少，目前筆者正在研究蟲草素主要用于面膜、啫喱、精華液等護(hù)膚品的臨床觀察效果，結(jié)合相關(guān)儀器主要觀察皮膚水分量，色斑數(shù)據(jù)，毛細(xì)血管擴(kuò)張、敏感肌的變化情況，光電術(shù)后、曬后修復(fù)效果等，發(fā)現(xiàn)對(duì)于皮膚敏感修復(fù)、光電術(shù)后修復(fù)、皮秒后即時(shí)修復(fù)效果不錯(cuò)，后期相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果會(huì)以合適的方式呈現(xiàn)，以豐富蟲草素關(guān)于皮膚護(hù)理的研究數(shù)據(jù)。亦需要各機(jī)構(gòu)參與開發(fā)，提供更加詳實(shí)與具體的臨床數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)研究，挖掘出蟲草素更多潛在的皮膚外用制劑、功效性護(hù)膚生物活性，為蟲草素在皮膚美容領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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[收稿日期]2018-08-20 [修回日期]2018-10-23

編輯/李陽利

本文引用格式：黃艷萍，楊瑩，王宏娟，等.蟲草素在護(hù)膚領(lǐng)域的作用機(jī)理及其應(yīng)用研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（1）：168-170.