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    走近諾貝爾獎(jiǎng)(十七)給抗癌“尖兵”松綁

    2019-03-01 02:23:30楊先碧
    大自然探索 2019年2期
    關(guān)鍵詞:尖兵免疫系統(tǒng)癌細(xì)胞

    楊先碧

    包括人體在內(nèi)的各種生命體內(nèi)都有一套完備的免疫系統(tǒng),它是生命體抵御外敵入侵的重要防線。如果免疫系統(tǒng)不給力或被攻破,那我們的身體就會(huì)出現(xiàn)各種各樣的病癥,甚至面臨死亡的威脅。美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本科學(xué)家本庶佑找到了免疫系統(tǒng)被腫瘤細(xì)胞攻擊時(shí)不給力的原因,并提出了相應(yīng)的解決辦法,幫助癌癥患者增強(qiáng)抗癌的免疫活力,他們因此獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

    抗癌尖兵遭遇捆綁

    近百年來,癌癥成為人類最害怕的疾病,攻克癌癥也成為無數(shù)科學(xué)家和醫(yī)學(xué)人士殫精竭慮、孜孜以求的目標(biāo)。各路人馬紛紛上陣,各種方法層出不窮,但大多數(shù)方法都在癌癥強(qiáng)大的防御面前潰不成軍。近年來,科學(xué)家意識(shí)到,無論是藥物治療還是放射治療,都是治標(biāo)不治本的方法,許多癌癥暫時(shí)被治好后又多次復(fù)發(fā)。那么,治本的方法又是是什么呢?那就是提高我們自身的免疫能力,讓我們體內(nèi)的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。

    人們之所以會(huì)患癌癥,那是因?yàn)轶w內(nèi)出現(xiàn)了由癌細(xì)胞構(gòu)成的惡性腫瘤。癌細(xì)胞是個(gè)壞家伙,但其實(shí),它們曾經(jīng)也是健康的,由于遭受了各種刺激后“變壞”了。癌細(xì)胞不但沒有正常的生理機(jī)能,還擠占體內(nèi)健康細(xì)胞的生存空間。癌細(xì)胞比健康細(xì)胞的分化要快得多,生長會(huì)加速并失去控制,甚至向身體其他部位轉(zhuǎn)移,最終導(dǎo)致人體因?yàn)槌霈F(xiàn)單個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵器官衰竭而死亡。

    我們不是還有對付壞家伙的免疫系統(tǒng)嗎?免疫系統(tǒng)的基本屬性是區(qū)分“自我”和“非自我”的能力,這樣入侵的病原體和其他危險(xiǎn)性毒素就可以被攻擊和消除。免疫系統(tǒng)每天都在幫助我們對付大量的危險(xiǎn)因素,包括那些已經(jīng)發(fā)生異變的癌細(xì)胞,不少癌細(xì)胞被它們扼殺在搖籃之中,這一過程被稱為“癌癥免疫監(jiān)視”。

    科學(xué)家曾經(jīng)認(rèn)為癌細(xì)胞很兇猛,免疫系統(tǒng)會(huì)因斗不過它們而潰敗。尤其是對于那些免疫系統(tǒng)較弱的人來說,分癌細(xì)胞可逃脫監(jiān)視并開始快速增殖,最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。事實(shí)上,科學(xué)家后來還發(fā)現(xiàn),癌細(xì)胞不但很兇猛,還很狡猾。一些癌細(xì)胞還會(huì)在一些特殊的化學(xué)物質(zhì)掩護(hù)和協(xié)助下大舉進(jìn)攻。這些化學(xué)物質(zhì)像強(qiáng)力膠水那樣粘在免疫細(xì)胞上,讓免疫系統(tǒng)內(nèi)的抗癌“尖兵”(T細(xì)胞、白細(xì)胞等)如同遭受捆綁一樣動(dòng)彈不得,它們被分子生物學(xué)家稱為免疫負(fù)調(diào)控因子。

    也有不少人把免疫系統(tǒng)比作一輛汽車,觸發(fā)全面免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)就是油門,而抑制免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)就是剎車??茖W(xué)家要做的事情,就是適當(dāng)加大免疫系統(tǒng)的油門,并在需要的時(shí)候松開免疫系統(tǒng)的剎車。

    發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的“幫兇”

    20世紀(jì)60年代,研究人員從胸腺中鑒定出一類免疫細(xì)胞,命名為“T細(xì)胞”,后來證實(shí)這些T細(xì)胞負(fù)責(zé)對癌細(xì)胞的監(jiān)視和殺傷。T細(xì)胞是一種淋巴細(xì)胞,來源于骨髓的多能干細(xì)胞。在人體胚胎期和初生期,骨髓中的一部分多能干細(xì)胞或前T細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi),在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟,成為具有免疫活性的T細(xì)胞。

    成熟的T細(xì)胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居,并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液等進(jìn)行再循環(huán),發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。T細(xì)胞的再循環(huán)有利于廣泛接觸進(jìn)入體內(nèi)的抗原物質(zhì),加強(qiáng)免疫應(yīng)答,較長期保持免疫記憶。T細(xì)胞的細(xì)胞膜上有許多不同的標(biāo)志,主要是表面抗原和表面受體。這些表面標(biāo)志都是結(jié)合在細(xì)胞膜上的巨蛋白分子。

    1987年,法國的一個(gè)研究小組從激活T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種CTIA-4分子,并推測其具有免疫激活作用。1992年,另一個(gè)研究小組進(jìn)一步用實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一推測。隨后的實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)這些研究存在一定問題,包括艾利森在內(nèi)的幾個(gè)小組發(fā)現(xiàn):體外抑制CTIA-4活性,T細(xì)胞活性不降反升;體內(nèi)完全破壞小鼠CTLA-4分子,小鼠沒有死于免疫力低下,卻死于免疫過度激活造成的多器官功能衰竭。這些事實(shí)清晰表明,CTIA-4應(yīng)該是一種免疫抑制分子或“免疫負(fù)調(diào)控因子”才對。

    因此,艾利森認(rèn)為,CTIA-4并非幫助T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的助手,而是捆綁抗T細(xì)胞的膠水。CTIA-4是一種抗原類蛋白質(zhì),有一個(gè)非常拗口的全稱:細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4。非常有意思的是,艾利森還為自己的轎車申辦了號(hào)碼為CTIA-4的車牌。CTLA-4是一種刺激免疫系統(tǒng)發(fā)生作用的抗原.但是它對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)不是增強(qiáng)而是削弱的,因此也被稱為“負(fù)調(diào)節(jié)抗原”。

    CTLA-4其實(shí)不是天生的壞家伙,只是在出現(xiàn)癌細(xì)胞時(shí),它們會(huì)被細(xì)胞利用,捆綁T細(xì)胞,協(xié)助癌細(xì)胞攻擊T細(xì)胞。因?yàn)樗鼈儾坏梢院蚑細(xì)胞結(jié)合,還可和白細(xì)胞結(jié)合。對于某些疾病來說,CTLA-4還是一種重要的藥物。比如,某些患者天生免疫系統(tǒng)攻擊性過強(qiáng),這種疾病叫自身免疫性疾病。這些患者的免疫系統(tǒng)不但會(huì)攻擊外來入侵的病原體或癌細(xì)胞,還會(huì)攻擊自身的健康細(xì)胞,會(huì)誤殺大量的“自己人”。此時(shí),給患者服用CTIA-4藥物,會(huì)讓患者的免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常。

    在發(fā)現(xiàn)CTLA-4的作用之后,艾利森設(shè)想,如果清除人體內(nèi)的部分CTIA-4,那么T細(xì)胞受到的束縛是否會(huì)被解除,進(jìn)而全力對抗癌細(xì)胞呢?隨后,艾利森和合作者利用小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn),開發(fā)出針對CTLA-4的抗體。1994年12月初,他們開展了第一次實(shí)驗(yàn)。讓他們興奮的是,在圣誕節(jié)假期進(jìn)行的第二次實(shí)驗(yàn)和第一次實(shí)驗(yàn)同樣有效。研究結(jié)果證實(shí)他的設(shè)想是正確的,并逐步發(fā)展成可應(yīng)用于人體的新療法。這一重大發(fā)現(xiàn)于1996年正式發(fā)表,開啟了癌癥治療新時(shí)代。

    2010年公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,接受CTLA-4抗體治療的黑色素瘤患者壽命延長,比沒有接受這一治療患者的平均壽命延長了4個(gè)月。這是第一個(gè)可以延長黑色素瘤患者生存期的療法,醫(yī)學(xué)界為之震驚。由于艾利森的重要貢獻(xiàn),他被美國《時(shí)代》雜志評為2017年全球最具影響力的百人之一。

    另外一個(gè)癌細(xì)胞“幫兇”

    如果T細(xì)胞遭遇的困擾只有CTLA-4的話,那么人類治愈癌癥的前景將十分樂觀。然而,人體不幸遭遇的癌癥有100多種,因此癌細(xì)胞的“幫兇”可不止CTLA-4這一個(gè)。幾乎與艾利森發(fā)現(xiàn)CTLA-4的同時(shí),本庶佑發(fā)現(xiàn)了捆綁T細(xì)胞上的另一種“膠水”PD-1。它們也有一個(gè)頗具學(xué)術(shù)特色的全稱:程序性細(xì)胞死亡蛋白1。

    PD-1是一種重要的免疫抑制分子,在人體內(nèi)的作用與CTIA-4類似,也是對T細(xì)胞和白細(xì)胞等免疫細(xì)胞起到一定的抑制作用,防止免疫系統(tǒng)過強(qiáng)而誤傷健康細(xì)胞。PD-1為免疫球蛋白超家族,是一個(gè)268氨基酸殘基的膜蛋白。細(xì)胞作為生物體基本的結(jié)構(gòu)和功能單位,也具有生老病死的過程。20世紀(jì)80年代,胚胎學(xué)家已觀察到動(dòng)物發(fā)育過程中存在著程序性細(xì)胞死亡現(xiàn)象。PD-1可啟動(dòng)T細(xì)胞的程序性死亡,使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸。

    程序性死亡是生物體發(fā)育過程中普遍存在的,是一個(gè)由基因決定的細(xì)胞主動(dòng)的有序的死亡方式。具體指細(xì)胞遇到內(nèi)、外環(huán)境因子刺激時(shí),受基因調(diào)控啟動(dòng)的自殺保護(hù)措施,包括一些分子機(jī)制的誘導(dǎo)激活和基因編程,通過這種方式去除體內(nèi)非必需細(xì)胞或即將發(fā)生特化的細(xì)胞。而細(xì)胞發(fā)生程序性死亡時(shí),就像樹葉或花的自然凋落一樣,凋亡的細(xì)胞散落于正常組織細(xì)胞中,無炎癥反應(yīng),不遺留瘢痕。死亡的細(xì)胞碎片很快被巨噬細(xì)胞或鄰近細(xì)胞清除,不影響其他細(xì)胞的正常功能。

    20世紀(jì)80年代末,本庶佑決定從已發(fā)生程序性細(xì)胞死亡的T細(xì)胞中篩選關(guān)鍵分子。1992年,本庶佑鑒定出第一個(gè)這種分子,命名為PD-1,并認(rèn)定PD-1發(fā)揮了免疫抑制作用。隨后大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)這一推測的合理性,特別是將小鼠體內(nèi)PD-1完全破壞后,小鼠表現(xiàn)出和破壞CTLA-4類似的情況,也死于免疫過度激活引起的多器官功能衰竭,證實(shí)PD-1是另一種重要的“捆綁”免疫細(xì)胞的“膠水”。

    PD-1的行為和CLTA-4有所不同,CTIA-4主要在T細(xì)胞外圍發(fā)揮調(diào)控作用,因此抑制其活性對腫瘤效果有限:而PD-1則主要影響癌細(xì)胞周圍的T細(xì)胞,意味著通過抑制PD-1來治療癌癥的效果更為理想。

    在2012年進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,阻擊PD-1的藥物用于不同類型癌癥病患的治療,效果非常好,尤其是在治療肺癌、腎癌和黑色素瘤方面。近年來的研究進(jìn)一步指出,針對CILA-4與PD-1的聯(lián)合治療或許能夠帶來更好的效果,這己在黑色素瘤患者身上有所體現(xiàn)。相關(guān)臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_展中。

    由于本庶佑和艾利森發(fā)現(xiàn)的都是讓T細(xì)胞避免和特殊化學(xué)物質(zhì)結(jié)合,因此這種治療方法又被稱為“免疫檢查點(diǎn)療法”。在日本京都大學(xué)官網(wǎng)上,可以看到本庶佑的獲獎(jiǎng)感言:一開始以為只是“純粹的基礎(chǔ)性科學(xué)研究”,直到這帶來切實(shí)療效并聽到患者的積極反饋時(shí),“才認(rèn)識(shí)到我所做工作的真正意義”。

    本庶佑平時(shí)是一個(gè)安靜的人,但當(dāng)他講話時(shí),聲音中會(huì)有一股力量,讓人感覺到一種從內(nèi)心深處涌出的熱情。本庶佑說,自己對免疫學(xué)非常有興趣,并且純粹出于揭開免疫學(xué)謎題的渴望開始了該領(lǐng)域的研究。他還覺得自己很幸運(yùn),生活在一個(gè)分子生物學(xué)正大步前進(jìn)的時(shí)代。

    癌癥治療的重大突破

    基于CTLA-4和PD-1等的免疫負(fù)調(diào)控抑制是近幾十年來癌癥治療領(lǐng)域最大突破之一,一定程度上被看作一場革命。該療法具有諸多優(yōu)勢。

    首先是通用性好。傳統(tǒng)單克隆抗體往往只適用于特定腫瘤,該療法由于通過解除T細(xì)胞抑制實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷,理論上對大多數(shù)癌癥均有效。其次是毒性低。傳統(tǒng)放化療盡管也有較好通用性,但巨大的副作用為癌癥患者帶來許多痛苦,免疫療法副作用較小,患者更易接受,對老年和體質(zhì)虛弱患者意義更為重大。因此,免疫負(fù)調(diào)控抑制正是憑借一系列優(yōu)勢而迅速成為當(dāng)前風(fēng)靡世界的癌癥治療新手段。

    癌癥是人類最可怕的疾病之一,每年全球新增1800萬癌癥患者,有960萬人因此而死亡,艾利森和、本庶佑等人開創(chuàng)的癌癥新療法給人們帶來了新的希望。這類增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的療法被稱為癌癥免疫療法,它將改變?nèi)藗兘邮芊派浏煼?、化學(xué)藥劑療法、手術(shù)治療等痛苦體驗(yàn),讓人類自身更加堅(jiān)強(qiáng)地去對抗癌癥。

    “免疫檢查點(diǎn)療法的發(fā)現(xiàn),只是一個(gè)故事的開端。我們需要很多人的力量,推動(dòng)這種療法達(dá)到令人滿意的水平?!北臼诱f。

    (責(zé)任編輯 張虹)

    注射疫苗治療癌癥

    我們知道,從小注射疫苗可以預(yù)防傳染病。科學(xué)家發(fā)現(xiàn),其實(shí)癌癥也可以通過注射疫苗的方式來進(jìn)行治療。癌癥疫苗的原理和其他疫苗一樣,都是能提升免疫系統(tǒng)的抵抗能力。注射疫苗之后,人們可以利用自身的免疫系統(tǒng)來尋找和破壞無處不在的癌細(xì)胞。

    “免疫治療癌癥”的理念由來已久,它源子19世紀(jì)90年代美國外科醫(yī)生威廉·科利的一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)。科利注意到,一個(gè)頸部腫瘤患者在一次嚴(yán)重的皮膚感染后,腫瘤竟奇跡般地消失了??评髞砘ㄙM(fèi)幾十年時(shí)間,將混合的細(xì)菌注射到患者的腫瘤內(nèi),部分患者取得了較好的療效。

    科利當(dāng)時(shí)并不清楚他的療法起作用的機(jī)制,今天我們知道這是源于免疫系統(tǒng)擁有持續(xù)監(jiān)督、防御癌細(xì)胞的能力,當(dāng)身體出現(xiàn)一個(gè)癌性腫塊則意味著防御系統(tǒng)失效了?;加邪┌Y的人偶爾會(huì)足夠幸運(yùn),發(fā)現(xiàn)腫瘤自然地縮小和消失,這可能是由于他們的免疫系統(tǒng)延遲激活,從而檢測到腫瘤的緣故。

    隨著科利去世,對免疫療法的探索在20世紀(jì)初暫時(shí)停止?,F(xiàn)在,隨著人們對免疫系統(tǒng)理解的深入,利用免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)腫瘤治療的思想再次興起??茖W(xué)家發(fā)明的癌癥疫苗,是通過利用腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原,一來喚醒人體針對癌癥的免疫系統(tǒng)。2006年,美國食品及藥品管理局(一個(gè)顧問委員會(huì))全票通過了允許宮頸癌疫苗上市的建議,這意味著人類抗癌戰(zhàn)爭即將進(jìn)入一個(gè)劃時(shí)代的新階段。

    現(xiàn)在最流行的癌癥疫苗方案都需要先發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原。這些抗原,有數(shù)百種之多。正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)中,差不多一半要涉及一種或多種抗原。可惜,這些抗原只能激發(fā)起微弱的免疫系統(tǒng)反應(yīng)。如果要產(chǎn)生大量針對腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原的T細(xì)胞,不僅僅需要合適的抗原,還需要多種刺激信號(hào)的配合;沒有這些信號(hào),就會(huì)發(fā)生T細(xì)胞的失活和外周耐受的現(xiàn)象。于是,新的抗原試驗(yàn),都采用了各種免疫刺激分子,以加大免疫系統(tǒng)的反饋。

    不像針對麻疹和流感的疫苗,癌癥需要的是“治療性疫苗”,因?yàn)樗怯糜谥委熞汛嬖诘哪[瘤而不是預(yù)防疾病,這也是阻礙利用疫苗治療癌癥的重要原因之一。然而,我們?nèi)钥衫妹庖呦到y(tǒng)在特異性和記憶方面的能力,實(shí)現(xiàn)特異性消滅癌細(xì)胞的目的,并且使疫苗在注射后長時(shí)間保持有效。

    獲獎(jiǎng)?wù)吆喗?/h3>

    詹姆斯·艾利森(James p Allison)。美國得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心教授,美國癌癥研究所科學(xué)顧問委員會(huì)主任。1969年畢業(yè)于得州大學(xué)奧斯汀分校,獲得微生物學(xué)學(xué)士學(xué)位:1973年畢業(yè)于得州大學(xué)奧斯汀分校,獲得微生命科學(xué)博士學(xué)位;1973年獲得克薩斯大學(xué)生物化學(xué)博士學(xué)位;1996年提出“抑制免疫負(fù)調(diào)控”治療癌癥理念。

    本庶佑(Tamku Honjo),美國國家科學(xué)院外籍院士,日本學(xué)士院會(huì)員,日本京都大學(xué)教授。1942年1月生于日本京都府京都市;1966年獲京都大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位;1975年獲京都大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位;1992年發(fā)現(xiàn)免疫負(fù)調(diào)控因子PD-1。

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