毛細(xì)支氣管炎的治療進(jìn)展

劉 莎，宋文秀

(遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬(珠海)醫(yī)院兒科，廣東 珠海 519100)

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒較為常見的急性下呼吸道感染，多發(fā)生于2.5歲以下嬰幼兒，且以6個(gè)月以下嬰兒更為多見。其發(fā)病與該年齡段患兒支氣管的解剖學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，一年四季均可發(fā)生，冬春季節(jié)達(dá)高峰。毛細(xì)支氣管炎以咳嗽、喘憋、呼吸困難、肺部聞及哮鳴音為主要臨床表現(xiàn)[1]。絕大多數(shù)患兒經(jīng)治療后康復(fù)，部分患兒反復(fù)喘息可致氣道高反應(yīng)性。近年來(lái)，毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病率及病死率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，造成嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。毛細(xì)支氣管炎主要由病毒感染引起，其中最常見的為呼吸道合胞病毒感染[2-4]。其他依次為腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、流感病毒等。毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)有效、針對(duì)性的治療措施，主要以止咳、平喘、化痰等對(duì)癥支持治療為主。若并發(fā)細(xì)菌感染應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目股刂委煟?xì)支氣管炎患兒預(yù)后大多良好，有少部分患兒會(huì)發(fā)展為小兒哮喘，因此要積極防治毛細(xì)支氣管炎，以減少哮喘的發(fā)生。現(xiàn)就毛細(xì)支氣管炎的治療進(jìn)展予以綜述。

1 吸 氧

氧氣吸入是毛細(xì)支氣管炎的治療方法之一，其治療目的是保持患兒呼吸道通暢，使其能得到足夠的供氧，從而改善臨床癥狀。當(dāng)患兒在清醒狀態(tài)出現(xiàn)血氧飽和度持續(xù)<90%或在睡眠狀態(tài)出現(xiàn)血氧飽和度持續(xù)<88%等癥狀時(shí)予以氧氣吸入，臨床常采用面罩、鼻前庭導(dǎo)管給氧等方式[5]。當(dāng)患兒病情發(fā)展較為嚴(yán)重時(shí)，需進(jìn)入兒科重癥監(jiān)護(hù)病房，24 h密切觀察患兒病情變化，必要時(shí)采用持續(xù)氣道正壓通氣。季嬋嬋[6]觀察了加溫、濕化經(jīng)鼻高流量氧療在嬰幼兒重度毛細(xì)支氣管炎中的療效及安全性，并探討了其在毛細(xì)支氣管炎中的臨床應(yīng)用效果。結(jié)果顯示，與經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣相比，加溫、濕化經(jīng)鼻高流量氧療可顯著降低患兒的呼吸頻率，減少體內(nèi)二氧化碳潴留；同時(shí)可減少患兒面部皮膚、鼻損傷及腹脹的發(fā)生，患兒舒適度較好，易接受。

2 平喘治療

2.1糖皮質(zhì)激素 毛細(xì)支氣管炎在一定程度上包含了由免疫細(xì)胞介導(dǎo)的呼吸炎癥反應(yīng)?；純簹獾婪置谖镏泻邢颊咚难仔晕镔|(zhì)，該物質(zhì)能導(dǎo)致毛細(xì)支氣管阻塞。而糖皮質(zhì)激素能通過(guò)抑制白三烯與前列腺素生成；使氣道黏膜充血、水腫，阻滯氣道黏液腺分泌；抑制淋巴組織有絲分裂、合成，促進(jìn)免疫活性組織被破壞等機(jī)制在毛細(xì)支氣管炎治療中發(fā)揮重要作用。

2.1.1甲潑尼龍 甲潑尼龍琥珀酸鈉是近年用于治療呼吸道疾病的新型腎上腺皮質(zhì)激素, 其抗炎作用顯著，能降低毛細(xì)血管通透性，可抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位轉(zhuǎn)移，緩解氣道痙攣。唐鳳英[7]對(duì)不同劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥毛細(xì)支氣管炎的療效進(jìn)行了比較，其中對(duì)照組常規(guī)應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2 mg/(kg·次)，治療組用甲潑尼龍琥珀酸鈉2 mg/(kg·次)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療組的癥狀體征消失時(shí)間及住院時(shí)間均明顯縮短，顯效率顯著升高。這說(shuō)明與常規(guī)劑量比較，較大劑量分次靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥毛細(xì)支氣管炎可減輕患兒的臨床癥狀、體征，減少并發(fā)癥發(fā)生，縮短病程。潘其勝[8]比較了甲潑尼龍琥珀酸鈉與氫化可的松琥珀酸鈉在中重度毛細(xì)支氣管炎治療中的效果，對(duì)照組給予氫化可的松琥珀酸鈉治療，研究組給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療。結(jié)果表明，研究組的總有效率為96.8%(61/63)，明顯高于對(duì)照組的71.4%(45/63)，且研究組的臨床癥狀消失時(shí)間、住院時(shí)間和吸氧時(shí)間均明顯短于對(duì)照組?？梢?，采用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療中、重度毛細(xì)支氣管炎可縮短患者住院時(shí)間，提高臨床療效，且療效優(yōu)于氫化可的松琥珀酸鈉。湯正芳[9]觀察了甲潑尼龍琥珀酸鈉治療毛細(xì)支氣管炎的臨床療效，其中對(duì)照組給予平喘、抗感染、對(duì)癥治療等綜合治療方案，治療組在此基礎(chǔ)上采用甲潑尼龍琥珀酸鈉平喘治療。結(jié)果顯示，治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組，咳嗽、氣促、喘鳴音和濕啰音消失時(shí)間均短于對(duì)照組，提示甲潑尼龍琥珀酸鈉治療毛細(xì)支氣管炎療效顯著。

2.1.2布地奈德混懸液 布地奈德混懸液霧化吸入后可干擾花生四烯酸、白三烯和前列腺素的合成，抑制氣道高敏反應(yīng)，收縮氣道血管，減輕黏膜水腫，減少黏液的分泌，降低氣道阻力，減輕患兒的喘憋癥狀，縮短病程，有利于快速緩解患兒臨床癥狀,改善肺功能[10]。與全身用糖皮質(zhì)激素相比, 吸入型糖皮質(zhì)激素具有以下優(yōu)點(diǎn): ①可直接作用于呼吸道，使其局部抗炎作用增強(qiáng)，所需劑量較少，進(jìn)入血液循環(huán)藥物少；②藥物不良反應(yīng)較少，對(duì)機(jī)體皮質(zhì)軸無(wú)抑制作用[11]。近年來(lái)，臨床主要采用布地奈德聯(lián)合特布他林或沙丁胺醇霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎[12-14]。劉姍姍等[13]對(duì)不同劑量布地奈德混懸液霧化吸入治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎的臨床效果進(jìn)行了探討，對(duì)照組給予綜合治療，高劑量組和低劑量組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上分別給予布地奈德混懸液1 mg/次、0.5 mg/次治療。結(jié)果顯示，高劑量組的氣促緩解時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間及住院時(shí)間均明顯短于低劑量組和對(duì)照組；且低劑量組的咳嗽消失、哮鳴音消失、氣促緩解及住院等時(shí)間均短于對(duì)照組。因此，高劑量布地奈德混懸液霧化吸入佐治患兒毛細(xì)支氣管炎具有療效好、成本低和安全性高的特點(diǎn)。冉家新和林忠響[14]觀察了特布他林聯(lián)合布地奈德混懸液治療116例慢性支氣管炎患兒的療效。在對(duì)癥處理的基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予布地奈德混懸液治療，觀察組給予特布他林聯(lián)合布地奈德混懸液治療。結(jié)果顯示，觀察組的總有效率為94.8%，高于對(duì)照組(81.0%)；觀察組氣喘、咳嗽、濕啰音和哮鳴音等的消失時(shí)間均短于對(duì)照組；兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?，布地奈德混懸液聯(lián)合特布他林能有效改善慢性支氣管炎患兒的臨床治療效果，且安全性較好。

在陳妍妍和石太新[11]的研究中，毛細(xì)支氣管炎患兒隨機(jī)分成3組：試驗(yàn)Ⅰ組、試驗(yàn)Ⅱ組、試驗(yàn)Ⅲ組。在常規(guī)抗病毒、化痰及對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)Ⅰ組采用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注；試驗(yàn)Ⅱ組采用丙酸氟替卡松定量氣霧劑儲(chǔ)霧罐輔助吸入；試驗(yàn)Ⅲ組采用布地奈德混懸液霧化吸入。結(jié)果顯示，試驗(yàn)Ⅲ、Ⅱ組的治療效果均優(yōu)于試驗(yàn)Ⅰ組；在主要癥狀緩解時(shí)間方面，除肺部濕啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間試驗(yàn)Ⅱ組與Ⅲ組類似外,余癥狀試驗(yàn)Ⅲ組均短于試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ組。可見，局部吸入糖皮質(zhì)激素較全身用糖皮質(zhì)激素治療起效快，能有效縮短病程，不良反應(yīng)少，且能提高治愈率。其中，布地奈德混懸液氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入更能緩解喘憋，縮短喘息及咳嗽持續(xù)時(shí)間，患兒易接受。

2.2沙丁胺醇 沙丁胺醇是腎上腺素β2受體激動(dòng)劑，其可興奮氣道平滑肌細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面的β2受體，阻止炎癥介質(zhì)的釋放，降低微血管通透性，使上皮細(xì)胞纖毛功能增加，減輕喘息癥狀。臨床多采用其霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎，沙丁胺醇能直接作用于支氣管平滑肌，通常在數(shù)分鐘內(nèi)平喘，并持續(xù)4～6 h，且不良反應(yīng)較輕微。研究發(fā)現(xiàn)，沙丁胺醇聯(lián)合布地奈德治療毛細(xì)支氣管炎效果良好[15-16]。劉義等[16]將150例毛細(xì)支氣管炎患兒隨機(jī)分為常規(guī)組和試驗(yàn)組，常規(guī)組給予布地奈德霧化吸入治療，試驗(yàn)組在常規(guī)組的基礎(chǔ)上加用沙丁胺醇。結(jié)果表明，試驗(yàn)組的總有效率為94.67%，顯著高于常規(guī)組的82.67%，且患兒咳嗽、肺部啰音、呼吸困難及喘息等癥狀的消失時(shí)間均顯著短于常規(guī)組?？梢?，布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入能有效改善小兒毛細(xì)支氣管炎的臨床癥狀，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能，且安全性較高。

2.3腎上腺素 腎上腺素能激動(dòng)支氣管平滑肌上的β2受體和支氣管黏膜血管上的α受體。其中，興奮β2受體可松弛支氣管平滑肌，解除支氣管痙攣，從而降低氣道壓力，促進(jìn)纖毛清除黏液，且能抑制肥大細(xì)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，最終擴(kuò)張支氣管平滑肌，改善通氣。趙會(huì)平和孫華[17]對(duì)腎上腺素霧化吸入治療92例毛細(xì)支氣管炎患者的臨床療效進(jìn)行分析，其中對(duì)照組采用地塞米松霧化吸入，觀察組采用腎上腺素霧化吸入。結(jié)果顯示，觀察組的治療有效率和治愈率分別為93.7%、51.1%，均高于對(duì)照組(77.8%、28.9%)。因此，采用腎上腺素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎能獲得滿意的臨床效果，且用藥相對(duì)安全。

2.4高滲鹽水 毛細(xì)支氣管炎的治療中，高滲鹽水的霧化吸入應(yīng)用較多[18-19]。高滲鹽水是指濃度高于0.9% NaCl注射液，經(jīng)霧化吸入后，通過(guò)改變呼吸道清內(nèi)滲透壓，使其在黏膜下向管腔流動(dòng)水分，減輕呼吸道水腫，稀釋痰液，從而改善患兒臨床癥狀，降低局部感染的發(fā)生率。既往研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入高滲鹽水能更快緩解毛細(xì)支氣管炎患兒的病情、縮短其臨床住院時(shí)間[20-21]。也有研究認(rèn)為，高滲鹽水霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的有效性并未完全明確[22]。因此，采用高滲鹽水霧化時(shí)應(yīng)密切觀察患兒，保持其呼吸道通暢，若出現(xiàn)呼吸困難加重癥狀，應(yīng)立即停止使用。

2.5硫酸鎂 硫酸鎂是一種含鎂的化合物，其能降低非特異性炎癥反應(yīng)，有效防止哮喘患兒氣道重構(gòu)及非結(jié)構(gòu)改變，從而預(yù)防和緩解哮喘癥狀[23]。王國(guó)平[24]用2.5%硫酸鎂霧化吸入輔助治療毛細(xì)支氣管炎患兒，臨床療效較好。Modaresi等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，霧化吸入32.5 g/L硫酸鎂(40 mg/kg)對(duì)改善毛細(xì)支氣管炎住院患兒入組后第2～3天的臨床癥狀優(yōu)于1 g/L的腎上腺素。但目前有關(guān)霧化吸入硫酸鎂治療毛細(xì)支氣管炎的研究較少，其使用時(shí)機(jī)和療效均需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

3 抗感染治療

毛細(xì)支氣管炎若經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)是由病毒感染所致，可采用廣譜抗病毒藥物利巴韋林持續(xù)霧化吸入治療[26]。且對(duì)于嚴(yán)重病毒感染或高?；純?，如先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒及免疫缺陷患兒，臨床多采用利巴韋林進(jìn)行霧化吸入治療。干擾素是廣譜抗病毒藥物，常用于治療毛細(xì)支氣管炎[27-28]。該藥物可在細(xì)胞表面與特殊受體結(jié)合，使宿主細(xì)胞信使RNA的傳遞與蛋白合成受抑制，同時(shí)還能增強(qiáng)肺吞噬細(xì)胞的活性，使局部抵抗力提高。袁政[28]觀察了干擾素α1b霧化吸入治療86例毛細(xì)支氣管炎患兒的臨床療效，分為觀察組和對(duì)照組。其中，觀察組給予霧化吸入干擾素α1b 20 μg，每日2次；對(duì)照組給予霧化吸入利巴韋林50 mg，每日2次；療程均為7d。結(jié)果表明，觀察組的喘憋緩解時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組；且觀察組的總有效率[88.0%(37/42)]高于對(duì)照組[47.7%(21/44)]，提示干擾素α1b霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎療效顯著。此外，若患兒存在繼發(fā)細(xì)菌感染，應(yīng)適當(dāng)?shù)亟o予抗菌藥物。尤其對(duì)出現(xiàn)呼吸衰竭的毛細(xì)支氣管炎患兒，需要行氣管插管機(jī)械通氣時(shí)，有必要使用抗生素[29]。

4 白三烯受體拮抗劑治療

毛細(xì)支氣管炎的病理生理變化與哮喘有許多相似之處，許多炎癥介質(zhì)均參與其中，造成呼吸道高反應(yīng)性，從而誘發(fā)喘息發(fā)作。白三烯在毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其受體拮抗劑孟魯司特鈉在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示出良好療效[30]。而孟魯司特鈉能恢復(fù)輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)1/Th2細(xì)胞的平衡，抑制氣道中半胱氨酰白三烯受體，減輕氣道炎癥，進(jìn)而有效治療毛細(xì)支氣管炎所致的喘息[31-32]。且孟魯司特鈉可避免發(fā)生糖皮質(zhì)激素類藥物相關(guān)不良反應(yīng)，故能長(zhǎng)期使用。李瑩等[31]研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉可降低毛細(xì)支氣管炎患兒血清半胱氨酸白三烯水平，縮短其病程。Zedan等[32]在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)支氣管炎患兒住院后24 h使用孟魯司特鈉可降低患兒的臨床危重度評(píng)分，縮短患兒的住院時(shí)間。雖然臨床推薦孟魯司特鈉可在6個(gè)月以上兒童中使用，但使用的具體療程意見尚未一致，其確切作用效果和安全性還需更多研究證實(shí)。

5 免疫調(diào)節(jié)劑治療

毛細(xì)支氣管炎病程中存在與哮喘類似的Th1、Th2細(xì)胞因子分泌紊亂[33]。匹多莫德是人工合成的廣譜免疫促進(jìn)劑，具有調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞功能平衡的能力，其可激活自然殺傷細(xì)胞，增加T細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)CD4+Th細(xì)胞功能，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬和殺傷功能，促使白細(xì)胞介素-2和干擾素產(chǎn)生[34]。李榮斌[35]觀察了孟魯司特鈉聯(lián)合匹多莫德對(duì)小兒毛細(xì)支氣管炎后喘息反復(fù)發(fā)作及免疫功能的影響。他將100例毛細(xì)支氣管炎患兒分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上口服孟魯司特鈉，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服匹多莫德，連續(xù)服用8周。結(jié)果顯示，治療后觀察組和對(duì)照組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前明顯升高；且觀察組的咳嗽消失、喘憋緩解、肺部體征消失時(shí)間短于對(duì)照組，可見匹多莫德可使降低的CD4+/CD8+恢復(fù)正常，增強(qiáng)患兒的抗感染能力，減輕哮喘發(fā)作的程度。

6 小 結(jié)

毛細(xì)支氣管炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床主要給予吸氧保持呼吸通暢，病情嚴(yán)重者需氣管插管、機(jī)械通氣等生命支持治療。其預(yù)防包括以下幾個(gè)方面：①洗手是預(yù)防呼吸道合胞病毒院內(nèi)傳播的最重要措施，在與患兒直接接觸前后，接觸鄰近患兒的物體及摘手套后，均應(yīng)洗手；②嬰幼兒應(yīng)避免暴露于擁擠的人群或被動(dòng)吸煙的環(huán)境中；③加強(qiáng)家長(zhǎng)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，積極提倡母乳喂養(yǎng)。毛細(xì)支氣管炎患兒多數(shù)預(yù)后良好。有細(xì)菌感染者應(yīng)使用抗生素。重癥患兒可酌情給予血漿和靜脈注射用丙種球蛋白[36]。存在高危因素如慢性肺疾病、早產(chǎn)兒(<32 周)或先天性心臟病等的患兒可使用帕利珠單抗[37]。未來(lái)，應(yīng)進(jìn)一步明確高滲鹽水在毛細(xì)支氣管炎中的作用。