感染因素與過敏性紫癜的相關(guān)性研究進展

潘春雨，馮愛平

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚性病科，武漢 430000)

過敏性紫癜(henoch-Sch?nlein purpura,HSP)是一種過敏性小血管炎,可累及皮膚或全身其他臟器的毛細血管及毛細血管后靜脈，血清中有免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A免疫復合物沉積。紫癜性損害在組織病理上表現(xiàn)為白細胞碎裂性血管炎，損害多見于雙下肢，以小腿伸側(cè)為主，可波及上肢及軀干，主要表現(xiàn)為對稱性、非血小板減少性、可觸及性紫癜，伴或不伴有胃腸道、關(guān)節(jié)及腎臟等受累[1]。本病好發(fā)于3～15歲兒童，男女比例約為1.9∶1，國外統(tǒng)計的平均發(fā)病率為(3～26.7)/10萬人[2]。目前，HSP的病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，大部分患者起病前有前驅(qū)感染史?，F(xiàn)在大部分學者認為，HSP可能是多種環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的結(jié)果[3-4]。除與各種感染有關(guān)之外，免疫因素、藥物、飲食、蟲咬、氣候、精神因素等亦可引起HSP[5]。當機體接觸上述因素時,在某些遺傳基礎(chǔ)上發(fā)生病理性免疫應答，產(chǎn)生大量的免疫復合物，并沉積于小血管壁，引起無菌性血管炎，嚴重者可發(fā)生壞死性小動脈炎[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，引起HSP的因素中感染占第1位[5]，且腎臟損害的發(fā)生率高，嚴重影響疾病預后。現(xiàn)對HSP的常見病原體予以綜述，旨在指導臨床醫(yī)師通過體格檢查和實驗室檢查發(fā)現(xiàn)感染灶，及早清除病原體，以期達到縮短病程、改善預后的目的。

1 細 菌

1.1A組β溶血性鏈球菌 溶血性鏈球菌是一種常見的化膿性鏈球菌，在人群中主要通過飛沫傳播。鏈球菌致病性強，在人體免疫力低下時會引起各種感染性疾病，主要有急性咽炎或扁桃體炎、猩紅熱、敗血癥、壞死性筋膜炎、溶血性鏈球菌感染后綜合征如風濕熱、急性腎小球腎炎，嚴重者還可發(fā)生鏈球菌中毒性休克綜合征[7]。引起HSP的病因以A組β溶血性鏈球菌所致的上呼吸道感染最常見。很早之前就有關(guān)于鏈球菌與HSP相關(guān)性的報道[8]。Schmitt等[9]對HSP患者的皮膚進行活組織檢查發(fā)現(xiàn)，在IgA結(jié)合區(qū)主要有3種不同的鏈球菌M蛋白(M4、M22和M60)沉積。來自土耳其的研究報道了1名7歲女孩感染鏈球菌后同時患HSP、紫癜性腎炎和風濕性心臟病[10]。這例患兒血清中有高滴度的抗鏈球菌溶血素O(anti Streptolysin,ASO)，腎活檢發(fā)現(xiàn)有大量免疫球蛋白和補體沉積，提示鏈球菌感染可能參與了HSP和紫癜性腎炎的發(fā)病過程，鏈球菌M蛋白和補體片段(如C5a)的激活與HSP的發(fā)病相關(guān)[11]。有報道指出，HSP患兒起病前有鏈球菌感染者約占50%[12]。Robson等[13]綜合他人研究發(fā)現(xiàn)，在913例HSP患兒中，前期有鏈球菌感染史者占62%，對791例HSP患兒行咽拭子培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，有近1/4(24%)的患兒A組β溶血性鏈球菌陽性,482例HSP患兒中ASO陽性率達35%,均明顯高于正常對照組。黃忠等[14]通過分析29例合并鏈球菌感染的HSP患兒發(fā)現(xiàn)，接受敏感抗生素治療的患兒復發(fā)率較未予抗感染治療的患兒明顯降低，提示抗鏈球菌感染治療可減少HSP的復發(fā)，對改善預后有重要臨床意義。

綜上，鏈球菌感染參與了HSP觸發(fā)、致病以及復發(fā)等過程，并通過免疫機制發(fā)揮作用，而ASO升高是溶血性鏈球菌感染的有力證據(jù)，因此臨床治療時建議常規(guī)檢測ASO以幫助診治，合理應用抗生素以有效控制病情及減少疾病復發(fā)。

1.2幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp) Hp是自然界中普遍存在的一種呈S或C型的單極多鞭毛桿狀革蘭陰性菌。Hp感染率極高，主要經(jīng)口傳播，40%～70%的人存在Hp感染[15]。Hp能長期寄居在胃黏膜深層，可引起明顯的局部和慢性全身免疫反應。近年來有研究報道HSP的發(fā)病可能與Hp感染有關(guān)[16]。胃腸道Hp感染被認為是腹型HSP發(fā)病的一個危險因素[17]。馬立燕等[18]對126例腹型HSP患兒進行血清Hp抗體檢測發(fā)現(xiàn)，有107例(84.9%)患兒感染了Hp，其中38例感染具有較強毒性的Ⅰ型Hp(30.1%)，69例感染了弱毒性的Ⅱ型Hp(54.8%)，毒力型Hp菌株與胃腸道癥狀密切相關(guān)，根治Hp有利于HSP，尤其是腹型HSP的康復。分析其機制可能是Hp感染損傷、削弱了胃黏膜的屏障功能，增加了機體與消化道內(nèi)食物、病原體等變應原接觸的機會，放大了機體過敏反應程度而導致HSP[19]。此外，Hp感染也與某些消化道外皮膚病有關(guān)，如HSP、慢性蕁麻疹、酒渣鼻、系統(tǒng)性硬化癥、特應性皮炎等[20]。黃文暉等[21]以64例確診為HSP的兒童為研究對象，選取同期進行體檢的健康兒童64例作為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HSP患者中Hp檢出率顯著高于對照組。Reinauer等[22]在1995年描述了第1例與胃Hp感染有關(guān)的HSP。Hp根除治療后HSP消失，10個月后又復發(fā)，而臨床表現(xiàn)在第二次行Hp根除治療后又消失[18]。近幾年來世界各地報道了較多類似的Hp與HSP的發(fā)病有關(guān)的病例[23-25]，由此猜測Hp感染可能與HSP的發(fā)生密切相關(guān)，尤其在伴有明顯胃腸道癥狀時。

1.3結(jié)核桿菌 結(jié)核分枝桿菌隸屬分枝桿菌屬，該屬有80多種致病型，是革蘭陽性抗酸菌的代表。對人有危害的結(jié)核分枝桿菌主要是人結(jié)核分枝桿菌，主要通過含有該細菌的氣溶膠傳播。人結(jié)核分枝桿菌經(jīng)過呼吸道易進入人體肺泡中，導致肺泡感染，故而結(jié)核分枝桿菌感染人體以肺結(jié)核為最常見的疾病類型[26]。近年來陸續(xù)有關(guān)于結(jié)核桿菌感染后出現(xiàn)紫癜的報道。Gargouri等[27]報道，1例肺結(jié)核伴糖尿病的男性患者，經(jīng)四聯(lián)抗結(jié)核治療 (異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇) 3 d 后出現(xiàn)紫癜樣皮疹，于紫癜皮損處行皮膚活檢發(fā)現(xiàn)白細胞碎裂性血管炎,免疫熒光顯示IgA沉積，懷疑是皮膚對抗結(jié)核治療后產(chǎn)生的反應,遂停止聯(lián)合藥物治療。該研究認為，結(jié)核桿菌直接侵入血管壁，引起局部免疫復合物沉積和Arthus反應，需要抗感染治療。后采用分離四聯(lián)抗結(jié)核藥物進行抗結(jié)核治療，皮疹逐漸消退。吳久成[28]報道過1例以紫癜為單一首發(fā)癥狀的肺結(jié)核患者，使用糖皮質(zhì)激素治療造成結(jié)核擴散，后死于結(jié)核性腦膜炎。目前結(jié)核桿菌感染引起HSP僅為個案報道，兩者之間是否有聯(lián)系，有何種聯(lián)系還有待進一步研究證實。

1.4沙門菌 沙門菌屬是革蘭陰性腸桿菌，是一類細胞內(nèi)寄生菌，可分為腸道沙門菌和邦戈沙門菌兩種，其中腸道沙門菌有2 519個血清型，為條件致病菌。沙門菌有鞭毛，無莢膜、芽孢，為兼性厭氧菌[29]。使人類致病的沙門菌通常存在于患者及帶菌者的腸道、血液、糞便及膽囊中。沙門菌是引起美國等發(fā)達國家食源性感染的主要病原體之一，也是引起我國食物中毒的常見病原體[30]。沙門菌的致病因素主要是侵襲力、內(nèi)毒素和腸毒素。沙門菌依靠菌毛吸附在小腸黏膜上皮細胞表面，并到達上皮組織。沙門菌有較強的內(nèi)毒素，吸收入血后引起全身癥狀如發(fā)熱、白細胞減少以及中毒性休克。其機制可能是內(nèi)毒素激活補體、釋放趨化因子、吸引白細胞而引起腸道炎癥；此外，有些沙門菌如鼠傷寒桿菌能產(chǎn)生腸毒素，引起水樣腹瀉[31]。于花等[32]報道過1例以腹痛、腹瀉、雙下肢皮疹為主要表現(xiàn)的HSP患者，多次大便培養(yǎng)提示鼠傷寒沙門菌感染，予以左氧氟沙星及補液治療，患者病情好轉(zhuǎn)。Venuta 和Balli[33]報道了1例因發(fā)熱、腹痛、腹瀉入院的5歲男童，患兒隨后出現(xiàn)雙下肢紫癜、關(guān)節(jié)痛和血尿，診斷為混合型HSP，糞便培養(yǎng)出沙門菌，予以靜脈注射和口服補液后病情緩解，推測HSP可能與沙門菌腸炎感染有關(guān)。

其他少見致病菌還有大腸埃希菌、嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、肺炎桿菌等[34-35]。

2 病 毒

2.1EB病毒 EB病毒屬于皰疹病毒屬γ亞科，EB病毒是線性雙鏈DNA病毒，可感染T淋巴細胞、B淋巴細胞、上皮細胞及自然殺傷細胞等,對B淋巴細胞有高度親和力。EB病毒有原發(fā)感染(如傳染性單核細胞增多癥)和潛伏感染(主要見于EB病毒相關(guān)惡性腫瘤如鼻咽癌)，通常EB病毒潛伏感染B淋巴細胞，同時刺激宿主產(chǎn)生以細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞為主的強烈免疫應答，其主要控制著EB病毒原發(fā)感染及病毒的再激活[36-37]。付朝波[38]對248例住院HSP患兒血液中EB病毒載量進行檢測和分析發(fā)現(xiàn)，HSP患兒中EB病毒陽性者有105例，陽性率達42%。Kim等[39]曾在一對患有HSP的雙胞胎的血清中發(fā)現(xiàn)，抗EB病毒殼抗原抗體、抗EB病毒早期抗原、IgG抗體均呈陽性。Guissa等[40]和Karakayali等[41]先后報道了EB病毒引起HSP的病例，認為對HSP患者EB病毒感染進行研究可能是有意義的，但目前尚不清楚EB病毒在HSP發(fā)病中所起的作用。

2.2柯薩奇病毒 柯薩奇病毒屬于小RNA病毒科腸道病毒屬，可引起急性咽峽炎、心肌炎、腦炎、腎炎、結(jié)膜炎等多種疾病?？滤_奇病毒A組16型是柯薩奇病毒的主要成員之一，1951年首次被成功分離?？滤_奇病毒A組16型是引起手足口病的主要病原體之一，可通過糞-口途徑以及密切接觸的方式迅速傳播，主要引起5歲以下嬰幼兒出現(xiàn)手、足、口等部位的皰疹，病情嚴重程度差異較大，嚴重者可出現(xiàn)心肌炎、無菌性腦膜炎等嚴重并發(fā)癥，并導致死亡。劉新顏等[42]對118例住院HSP患兒進行分析發(fā)現(xiàn)，HSP組有58例(49.15%)患兒柯薩奇病毒-IgM陽性,顯著高于正常組的20%(6/30)，認為柯薩奇病毒感染與HSP發(fā)病存在一定的相關(guān)性，柯薩奇病毒感染可能是HSP的誘因之一。研究還發(fā)現(xiàn)，柯薩奇病毒感染患兒皮疹復發(fā)率高于非柯薩奇病毒感染患兒,提示柯薩奇病毒感染可能與HSP患兒皮疹反復有關(guān)，但具體致病機制不明，推測柯薩奇病毒屬于腸道病毒,機體感染柯薩奇病毒后可誘發(fā)機體產(chǎn)生高敏反應,可能參與了HSP的發(fā)病,但需進一步研究證實。徐振興[43]通過探討柯薩奇病毒感染與小兒HSP的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，HSP患兒中柯薩奇病毒感染的陽性率為46.7%(14/30)，提示柯薩奇病毒感染可能是HSP發(fā)病的重要誘因之一。

近年來隨著對柯薩奇病毒研究的深入發(fā)現(xiàn)，柯薩奇病毒引起腦炎、心肌炎等嚴重感染性疾病時部分患者伴發(fā)皮疹，其中就包括紫癜性皮疹。因此，對于HSP患者，若發(fā)現(xiàn)其病原體為柯薩奇病毒，應注意排查有無合并腦炎、心肌炎等嚴重致死、致殘性疾病。

2.3輪狀病毒 輪狀病毒是無囊膜雙鏈RNA 病毒，呈二十面體，直徑約為70 nm。輪狀病毒粒子包含3層衣殼,電鏡下呈“車輪狀”,核酸共有11個基因節(jié)段，分別編碼6種結(jié)構(gòu)蛋白，其中芯髓蛋白有3個(VP1-VP3)、內(nèi)衣殼蛋白1個(VP6)、外衣殼蛋白2個(VP4和VP7)，其中VP6具有抗原特異性[44]。輪狀病毒在20 ℃左右時特別活躍,可引起人體嚴重的胃腸道癥狀如腹瀉、惡心嘔吐，從而導致水電解質(zhì)紊亂、毒血癥、休克甚至死亡。有報道指出，輪狀病毒感染小腸上皮細胞后,破壞胃腸屏障，并能通過破損處進入血液循環(huán)到達全身，進而對其他內(nèi)臟器官造成損傷[45-46]。目前可根據(jù)有腹瀉病史及大便檢出輪狀病毒病原體確診輪狀病毒感染。以往鮮少有輪狀病毒引起HSP的報道。Tang等[47]報道過1例有嚴重腸炎、紫癜性皮疹以及蛋白尿的老年男性病例，大便輪狀病毒和賈第蟲陽性，認為輪狀病毒感染可能是引起HSP的誘因。

2.4人微小病毒B19(human parvovirus B19,HPV B19) HPV B19屬微小病毒科，是動物病毒中體積最小、結(jié)構(gòu)最簡單的單鏈、線性DNA病毒[48]。HPV B19易變異，對熱穩(wěn)定，在56 ℃溫度下仍可存活30 min，但對甲醛敏感[49]。HPV B19主要侵犯人體的造血系統(tǒng)，幼紅細胞是主要靶細胞。HPV B19對幼紅細胞表面糖苷酯與P抗原共同組成的病毒受體具有高度親和力，此外病毒受體還存在于心、肺、肝、腎、胎盤等臟器、組織以及內(nèi)皮細胞的表面[50]。病毒通過與器官表面相應的受體結(jié)合，從而能在骨髓細胞、外周血細胞、胎兒肝細胞以及臍血細胞內(nèi)生長復制[51]。Lehmann等[52]認為，HPV B19 感染通常是累及關(guān)節(jié)、結(jié)締組織以及全身大小血管的各種自身免疫性疾病的病因或誘因，自身免疫現(xiàn)象及發(fā)病機制的分子基礎(chǔ)尚不清楚。病毒可通過血液循環(huán)到達全身各處，引發(fā)多臟器、多系統(tǒng)疾患，如HSP、傳染性紅斑、肢端瘀斑綜合征以及紅細胞再生障礙性貧血危象等。Cioc等[53]首次報道了1例HPV B19感染引起的HSP，該患者出現(xiàn)大量蛋白尿，腎穿刺提示IgA相關(guān)性腎炎，在該例患者身上發(fā)現(xiàn)了HPV B19 DNA病毒的存在。該研究指出，由HPV B19引起的HSP治療時應靜脈使用丙種球蛋白，而不是免疫抑制劑，以免使病情進一步惡化。張碧麗等[35]的研究提示，HPV B19與兒童HSP的發(fā)病相關(guān)。

除以上病毒外，腸道病毒、水痘病毒、麻疹病毒、風疹病毒、流行性腮腺炎病毒、肝炎病毒等感染也可誘發(fā)HSP[35]。

3 支原體/衣原體

肺炎支原體、衣原體是介于病毒與細菌之間最小的原核生物，能自行繁殖，是引起兒童上呼吸道感染的一類常見病原體，主要引起非典型肺炎。有研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體可在呼吸系統(tǒng)以外的部位增殖[54-55]。包盈穎[56]發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體感染除累及呼吸系統(tǒng)外，還累及消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及血液系統(tǒng) 。Kano等[57]報道過同一家庭中有3個成員發(fā)生HSP，其均被檢測出肺炎支原體感染。Bermúdez Recio等[58]對支原體肺炎患兒進行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，兒童肺炎支原體感染在皮膚主要表現(xiàn)為HSP。李菁媛和陳智超[59]對有明確上呼吸道感染病史的HSP患者(13例成人患者，28例兒童患者)進行研究發(fā)現(xiàn)，成人組肺炎支原體/衣原體IgG、IgM的陽性率為30.7%(4/13)，兒童組為75%(21/28)。因此，對于有明確上呼吸道感染病史的兒童HSP患者，可常規(guī)篩查肺炎支原體/衣原體IgG、IgM。

4 真 菌

真菌是一種真核生物，是生物界中一個大的類群，在自然界的分布十分廣泛。真菌的細胞既不含葉綠體，也沒有質(zhì)體，但其有真正的細胞核和細胞壁，是典型的異養(yǎng)生物，能進行有性和(或)無性繁殖。主要以寄生或腐生方式吸收養(yǎng)料。目前世界上已被描述的真菌種類約7萬余種，有些微小真菌需借助顯微鏡才能觀察到孢子和菌絲細節(jié)。而自然界實際存在的真菌物種約有150萬種，其中大部分物種對人類有益，但也有少部分對人類有害，目前已知對人體有致病作用的真菌有300余種[60-61]，其中與人體關(guān)系密切的致病性真菌主要有皮膚癬菌、馬拉色菌以及念珠菌。皮膚癬菌是一群在形態(tài)、生理、抗原上關(guān)系密切的淺在性真菌，通常引起發(fā)病率很高的各種淺部真菌病，如頭癬、體癬、股癬、手足癬、甲癬等; 馬拉色菌屬是一種寄生在人體皮膚表面的條件致病菌，可引起馬拉色菌性毛囊炎、花斑癬、脂溢性皮炎等多種皮膚??；白念珠菌是人體的正常菌群之一，屬于條件致病菌，主要存在于人體表面或局部黏膜上皮，如上呼吸道、腸道、陰道等部位[62]。

目前由真菌感染引起HSP的報道極少。Avilés-Robles等[63]報道了1例晚期慢性腎功能不全、使用免疫抑制劑后繼發(fā)HSP并伴有發(fā)熱的10歲患兒，予以抗生素治療體溫不退。查體發(fā)現(xiàn)口腔廣泛潰瘍，上覆白苔，CT發(fā)現(xiàn)脾臟多發(fā)低密度占位性病變，予以脾臟切除活檢，然后送往醫(yī)學真菌實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，真菌ITS(internal transcribed spacer)測序其區(qū)域的核苷酸序列(600 bp)與青霉菌具有 99.3%的相似性。使用兩性霉素B及卡泊芬凈治療后病情緩解。隨訪2年病情無復發(fā)。張丹等[64]報道過1例HSP患兒伴咽痛、咳嗽、四肢關(guān)節(jié)疼痛，初無腹痛，予以激素、抗生素抗感染及對癥支持治療1 d后出現(xiàn)腹痛，大便真菌鏡檢見孢子，起初考慮真菌為腸道暫住菌，未予抗真菌治療。后患者出現(xiàn)消化道癥狀，多次行大便真菌鏡檢孢子(+)、大便培養(yǎng)陽性且為同一種真菌(都柏林念珠菌)，此時考慮可能是腸道暫住菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【?，予以氟康唑治療并停用抗生素后皮疹消退、消化道癥狀緩解。另外，阿薩絲孢酵母菌感染也可誘發(fā)加重HSP[57]。

5 其 他

接種疫苗[65]、某些寄生蟲感染人體后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物[66]也與HSP的發(fā)病有一定的相關(guān)性。

6 小 結(jié)

在臨床工作中，HSP患者出現(xiàn)消化道癥狀時，糖皮質(zhì)激素治療通常是有效的；若激素治療無效或效果不佳、皮疹反復且消化道癥狀持續(xù)存在時，除了要考慮HSP或其他藥物的不良反應外，還要考慮是否同時合并感染。

目前關(guān)于感染因素在HSP發(fā)病中起到多大作用及如何起作用的尚未明確，還需行進一步的研究。對于已明確與HSP發(fā)病相關(guān)的病原體，可常規(guī)進行實驗室檢查并予以對應治療；而對于那些尚不能明確的，需要先明確該病原體與HSP是否有關(guān)聯(lián)，亦或僅為HSP合并感染，在治療時則需要綜合考慮多方面因素，為患者尋求最合適的治療方案。

就HSP的治療而言，找到病因和(或)誘因，合理、及時且有針對性地進行相關(guān)實驗室及影像學檢查，根據(jù)檢查結(jié)果針對性地抗細菌、抗病毒、抗真菌、抗支原體/衣原體治療,不僅可以減少漏診、誤診，還可在有效治療HSP的同時明顯降低抗生素的濫用率和使用率、降低疾病復發(fā)率及臟器損害發(fā)生率，同時減輕患者的經(jīng)濟負擔和心理負擔。因此，對HSP患者進行病原學研究可能是有意義的。但因上述研究結(jié)果樣本量少，且部分僅為個例，因此對于以上結(jié)論，仍有待更多大樣本、前瞻性的隨機對照試驗去驗證。