中藥對照軟骨保護劑改善膝骨關(guān)節(jié)炎功能活動的系統(tǒng)評價

詹倩胡廣操王敏龍張夢嬌沈欽榮

1.紹興市中醫(yī)院 浙江，紹興 312000 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的膝關(guān)節(jié)疾病，臨床主要表現(xiàn)為疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、腫脹畸形等，據(jù)不完全統(tǒng)計我國人群患病率達到18%，女性明顯高于男性，且隨著年齡增長而升高[1]。該病既嚴重影響患者的日常生活，又是較重的經(jīng)濟負擔[2]。隨著我國老齡化的加劇，或?qū)⒊蔀橥{公眾的重大健康問題。在我國，西醫(yī)用于治療KOA的口服藥物主要包括非類固醇類抗炎藥及軟骨保護劑，而中醫(yī)主要依據(jù)辨證論治的傳統(tǒng)理論采用祛風除濕、補益肝腎、活血壯筋等治療原則組方用藥。目前，兩者療效的比較主要集中于中藥與非類固醇類抗炎藥物對疼痛的改善[3-5]，而尚未涉及中藥對照軟骨保護劑對膝關(guān)節(jié)功能活動的系統(tǒng)評價。實際上，功能活動是一種綜合性評判指標，這與中醫(yī)的整體觀診療思路更貼近。同時，有試驗研究表明中藥具有改善軟骨代謝、對抗過氧化損傷[6]、有效降低炎癥因子、促進軟骨修復(fù)[7]、減少軟骨變壞死[8]的作用，而這與軟骨保護劑的作用特點較為相似[9]，兩者具有可比性。因此本文采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價中藥對比軟骨保護劑治療KOA的療效，為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除

1.1.1 研究類型 所有口服中草藥對照口服軟骨保護劑治療KOA的隨機對照或半隨機對照臨床試驗，無論是否采用盲法。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗組為口服中草藥（中藥復(fù)方、單味藥、中成藥），對照組為口服軟骨保護劑。

1.1.3 研究對象 納入對象年齡、種族、性別不限，符合美國風濕病學(xué)會膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標準或符合中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會制定的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》或中華醫(yī)學(xué)會風濕病學(xué)分會制定的《骨性關(guān)節(jié)炎臨床診療指南》。

1.1.4 結(jié)局指標 主要指標：患者功能活動評分、數(shù)據(jù)至少包括以下一項：西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分表（the Western Ontario and Mc Master Universities Osteoarthritis index,WOMAC）、膝關(guān)節(jié)Lysholm評分表。次要指標：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 重復(fù)發(fā)表的文獻，數(shù)據(jù)資料不全或錯誤、聯(lián)系作者無果的研究，會議論文。

1.2 資料檢索 計算機檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知識資源總庫（Chinese National Knowledge Infrastructure,CNKI）、維普期刊數(shù)據(jù)庫（VIP Journal Database，VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wan-fang Data Knowledge Service Platform，Wan-Fang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine,CBM）。檢索時限至2018年6月30日。中文以“膝骨性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)疾病、痹證”為檢索詞進行文獻檢索，以CBM為例，其具體檢索策略見表1。

1.3 質(zhì)量評價與資料提取 由2位研究者獨立閱讀并篩選文獻、提取數(shù)據(jù)、交叉核對，并評價文獻質(zhì)量，如遇分歧，則由雙方討論達成一致或交由第三方判定。文獻方法學(xué)質(zhì)量評價依據(jù)Cochrane Handbook評價標準，內(nèi)容包括隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整結(jié)局資料、選擇性報告結(jié)果，以及其他潛在的對結(jié)果真實性產(chǎn)生影響的因素等。資料提取數(shù)據(jù)，主要包括文獻基本信息（標題、第一作者、發(fā)表年份）和研究相關(guān)信息（患者一般資料、中醫(yī)證候分型、干預(yù)措施、療效判定指標、療程等）。

表1 檢索策略

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 運用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。效應(yīng)量為計量資料，采用標準化均數(shù)差（standardized mean difference,SMD）計算95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）。異質(zhì)性定性分析采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.10；異質(zhì)性定量分析采用I2表示，I2＜25%為異質(zhì)性低；I2=50%為中等程度異質(zhì)性，I2＞75%則表示異質(zhì)性大。

當納入文獻存在方法學(xué)異質(zhì)性時，需進行敏感性分析；當具有臨床及方法學(xué)同質(zhì)性，且無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型進行合并分析；若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，需進一步查找異質(zhì)性來源，如由臨床異質(zhì)性所致，則進行亞組分析，非臨床原因，用隨機效應(yīng)模型合并分析;如文獻無法進行Meta分析時，采用描述性分析定性評價;對不完整數(shù)據(jù)行意向治療原則（intent-to-treat，ITT）分析以進一步驗證證據(jù)的可靠性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 各數(shù)據(jù)庫初檢出文獻27773篇，經(jīng)NoteExpress3.1排除重復(fù)文獻后獲3981篇，經(jīng)過標題、摘要初篩及全文閱讀復(fù)篩后，最終納入隨機對照或半隨機對照臨床試驗9篇。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 納入隨機或半隨機臨床對照試驗9個[10-19]、研究對象689例，平均年齡大于40歲，組間患者在年齡、性別、病程、病情嚴重程度上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)干預(yù)措施特點，納入研究分為中成藥對照西藥、中藥湯劑對照西藥。診斷標準：4個研究選用美國風濕病學(xué)會膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標準[11-13,17]，5個研究采用美國風濕病學(xué)會膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標準結(jié)合國內(nèi)中醫(yī)行業(yè)標準[10,14-16,18]。中醫(yī)亞型：3個研究描述了中醫(yī)癥候，以虛癥為主，具體分型標準不統(tǒng)一。見表2。

2.3 文獻質(zhì)量評價 9個納入研究均提及隨機分配受試者，僅有5個研究說明隨機分配方法（1個研究按照就診順序隨機分配[13]，1個研究參照隨機數(shù)字表分配[18]，3個研究運用計算機程序產(chǎn)生隨機數(shù)字進行分配）[10-11,17]，其中有2個研究提及隱蔽分組[10-11]。由于所有研究均采用自擬方或自擬加減傳統(tǒng)方，可能存在利益相關(guān)性，因此認為易導(dǎo)致其他偏倚，均認定為高風險。見圖2。

2.4 療效評價

表2 各納入研究文獻的基本特征

圖2 納入研究偏倚風險圖

2.4.1 Meta分析結(jié)果 納入的9項研究，按照藥物劑型分為中成藥與軟骨保護劑比較和中藥湯劑與軟骨保護劑比較2個亞組。（1）中成藥與軟骨保護劑比較，通過對WOMAC功能評分組間的敏感性分析，發(fā)現(xiàn)文獻[10]敏感性較高，導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定，進一步分析各組藥物使用療程，其差別較大，因此對試驗結(jié)果僅作描述性分析。見表3。

（2）中藥湯劑與關(guān)節(jié)保護劑比較，按照服藥后的觀察時間點將28、30天分為亞組1和56、60天為亞組2。由于亞組1間存在明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01,I2=97%），經(jīng)敏感性分析尚無法從臨床及所報道的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中獲得原因，考慮異質(zhì)性過大，對試驗結(jié)果僅作描述性分析，詳見表4。亞組2包含3項研究，其中2項結(jié)局指標為WOMAC評分，1項為Lysholm評分。WOMAC評分的Meta結(jié)果顯示中藥湯劑與軟骨保護劑組間無明顯異質(zhì)性（P=0.49,I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，兩組功能評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.33,95%CI(-0.62,-0.33)，P＜0.05]，表明口服中藥湯劑在約3個月時對膝關(guān)節(jié)功能活動的改善優(yōu)于軟骨保護劑。見圖3。

表3 中成藥與軟骨保護劑比較研究具體結(jié)果

表4 中藥湯劑與軟骨保護劑亞組1比較研究具體結(jié)果

圖3 中藥湯劑與軟骨保護劑亞組2功能活動評分森林圖

2.4.2 不良事件 共有5個研究報道了不良事件，其中1篇明確指出無不良事件[11]。其余研究報道的不良事件以胃腸反應(yīng)為主，包括腹脹、腹瀉、惡心、食欲不振等，經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后均能緩解。

2.4.3 復(fù)發(fā)率 僅有1個研究按照《中藥新藥治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》制定的療效標準，對KOA的復(fù)發(fā)率進行了報道，隨訪時間為2個月[18]。

3 討論

本研究以關(guān)節(jié)功能活動作為主要結(jié)局指標比較貼合患者的診療期望，所采用WOMAC、Lysholm評分標準符合國際規(guī)范，相較定性指標如有效率更具內(nèi)部真實性。另外，為了提高研究質(zhì)量，對文獻制定了嚴格的納入和排除標準，同時盡可能依照中醫(yī)的診療特色進行亞組分型，排除臨床異質(zhì)性。遺憾的是所納入的9篇文獻中，描述KOA所屬中醫(yī)證型的僅有3篇，且具體分型各不相同，這使得證據(jù)的適用范圍與中醫(yī)的方證對應(yīng)思想有一定的差距。

在對照藥物的選擇上，軟骨保護劑被認為具有抗炎止痛、改善功能及控制病程發(fā)展的作用，其通過刺激軟骨細胞合成蛋白多糖和膠原蛋白，抑制破壞軟骨組織酶的活性以及損傷細胞超氧自由基的產(chǎn)生，減少關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)學(xué)的改變，與鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥相比，雖起效時間慢，但副作用小，停藥后有遺留效應(yīng)，這與某些中藥的治療特點較相似。有動物試驗提出，中藥的補腎益精方能通過促進間充質(zhì)干細胞增殖、Ⅱ型膠原和蛋白多糖基因表達，起到軟骨保護作用[19]；補腎活血方通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路保護或修復(fù)軟骨細胞的完整性，重塑細胞的衰老平衡穩(wěn)態(tài)，延緩軟骨病損，或增強軟骨修復(fù)能力，促進關(guān)節(jié)康復(fù)[20]；經(jīng)典的補肝腎方可下調(diào)關(guān)節(jié)軟骨Wnt3a、βcatenin、MMP-13蛋白表達，影響軟骨基質(zhì)的降解等[21]。本研究按照劑型將兩者進行對照，結(jié)果顯示口服中藥湯劑在約3個月時對膝關(guān)節(jié)功能活動的改善優(yōu)于軟骨保護劑。中成藥因異質(zhì)性暫無法進行合并分析。但值得一提的是，曹月龍等[11]對養(yǎng)血軟堅膠囊與氨基葡萄糖的對比研究相較其他更嚴謹，其結(jié)果可為臨床提供一定的參考價值，該試驗采用隨機化區(qū)組設(shè)計和信封法隱藏隨機序列號，就雙盲的無法實施給予合理的說明，使用重復(fù)測量方差分析對數(shù)據(jù)進行評估，結(jié)果顯示養(yǎng)血軟堅膠囊在2到4周時顯現(xiàn)抗炎和鎮(zhèn)痛作用，其對膝關(guān)節(jié)功能活動的改善與氨基葡萄糖相當。

對于藥物的不良事件及KOA的復(fù)發(fā)率，只有個別文獻提及，且原始數(shù)據(jù)無法提取，而這恰是醫(yī)患雙方都關(guān)注的焦點，也是指導(dǎo)用藥必須考慮的關(guān)鍵點，建議中醫(yī)藥臨床試驗在“中國臨床試驗注冊中心”（Chinese Clinical Trial Register,ChiCTR）進行預(yù)注冊，既可獲得該中心提供的設(shè)計指導(dǎo)、中心隨機和設(shè)盲服務(wù)，也可對數(shù)據(jù)進行規(guī)范化管理。同時，參照《中藥復(fù)方臨床隨機對照試驗報告規(guī)范2017：CONSORT聲明的擴展、說明與詳述》[22]對研究進行報道，以進一步提高證據(jù)質(zhì)量。

另外，本研究也存在一定的不足。其一，本次分析僅檢索了國內(nèi)數(shù)據(jù)庫，納入的文獻均為中文文獻，研究對象主要為亞洲人群，因此資料的收集存在局限性；其二，納入的文獻質(zhì)量普遍很低，符合標準并最終進行Meta分析的僅2篇，樣本量較小，發(fā)生偏倚的可能性很大。本研究結(jié)論尚需更多、更符合規(guī)范的臨床試驗數(shù)據(jù)支撐。