2型糖尿病心血管并發(fā)癥早期診斷生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

汪慧卉，吳柱國，王 穎

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，廣東 東莞 523000； 2.東莞市清溪醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 東莞 523660)

全球糖尿病患者逐年增多，據(jù)2015年國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者已有4.15億，其中2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)占95%以上，預(yù)計到2030年，全球糖尿病患病人數(shù)將增至5.52億[1]。糖尿病并發(fā)癥嚴(yán)重威脅和影響患者的生命和生存質(zhì)量，1/2以上糖尿病患者的死亡與糖尿病心血管并發(fā)癥有關(guān)[2]。因此，應(yīng)重視糖尿病及其相關(guān)心血管并發(fā)癥的疾病管理和相關(guān)研究。

隨著社會醫(yī)療保險制度的健全，人們飲食習(xí)慣也發(fā)生了改變，鄉(xiāng)鎮(zhèn)居民T2DM的發(fā)病率亦增高。基層醫(yī)院糖尿病的就診率逐年增加，但大部分基層醫(yī)院因缺少相應(yīng)醫(yī)療設(shè)備，導(dǎo)致糖尿病心血管并發(fā)癥的確診率較低。心力衰竭和外周動脈疾病是T2DM心血管并發(fā)癥最常見的初始臨床表現(xiàn)[3]。動脈粥樣硬化是T2DM心血管并發(fā)癥的病因，而炎癥是動脈粥樣硬化的核心發(fā)病機(jī)制。研究證實(shí)，血管內(nèi)皮功能障礙和慢性炎癥是心血管疾病的主要發(fā)病機(jī)制[3]。因此，對各類與炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物和T2DM及其并發(fā)癥關(guān)系的研究具有重要意義。無法行冠狀動脈造影檢查時，可對血液生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測，從而及早發(fā)現(xiàn)糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。近年來，一系列T2DM心血管并發(fā)癥的生物標(biāo)志物相繼被發(fā)現(xiàn)，部分特異生物標(biāo)志物可通過不同機(jī)制參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，并可用于預(yù)測冠心病、心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險[4]?，F(xiàn)對T2DM心血管并發(fā)癥早期診斷生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展予以綜述。

1 血管內(nèi)皮生長因子

1.1血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的生物學(xué)效應(yīng) VEGF是作用于內(nèi)皮細(xì)胞的促血管生長因子，其特異性極強(qiáng)，可引起內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖和遷移，并可促進(jìn)炎癥細(xì)胞在血管壁的黏附以及動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管的形成；可增加血管通透性，導(dǎo)致血清蛋白滲漏、血管壁水腫和炎癥細(xì)胞浸潤。近年來，對抑制VEGF產(chǎn)生及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究已經(jīng)闡明了VEGF調(diào)節(jié)血管生成的機(jī)制[2]。

1.2VEGF與T2DM心血管并發(fā)癥 血管內(nèi)皮功能紊亂與炎癥反應(yīng)是T2DM患者動脈內(nèi)皮損傷和頸動脈中膜病變的重要病理改變。有研究表明，血清高水平VEGF對糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生具有促進(jìn)作用[3]。在正常生理條件下，VEGF的表達(dá)水平非常低，在代謝疾病和高糖毒性條件下，VEGF的表達(dá)增加，而動脈粥樣斑塊內(nèi)VEGF的過度表達(dá)及其與其他細(xì)胞因子之間的異常作用是導(dǎo)致斑塊性質(zhì)改變的重要原因。此外，相關(guān)炎癥細(xì)胞及缺血、缺氧可誘發(fā)各種組織細(xì)胞分泌VEGF增加，使VEGF引起血管通透性增加，炎癥細(xì)胞和脂蛋白進(jìn)入血管內(nèi)皮，進(jìn)一步促進(jìn)動脈粥樣斑塊的生成，形成惡性循環(huán)[3]。有研究報道，VEGF水平可作為預(yù)測冠心病合并糖尿病患者病情發(fā)展的指標(biāo)[3]。故可推測，血清VEGF水平升高可能是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素，也是心肌缺血性病變的敏感指標(biāo)。VEGF可能成為糖尿病并發(fā)心血管病變的血清學(xué)標(biāo)志物。

2 白細(xì)胞介素-6

2.1白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6的生物學(xué)效應(yīng) IL-6是重要的炎癥介質(zhì)，也是急性期炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑，由血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、活化的白細(xì)胞和單核細(xì)胞多種細(xì)胞產(chǎn)生，可通過體液和細(xì)胞免疫影響炎癥反應(yīng)和宿主防御，是聯(lián)系全身免疫反應(yīng)和局部血管損傷的主要循環(huán)物質(zhì)[4]。

2.2IL-6與T2DM心血管并發(fā)癥 IL-6對CRP具有調(diào)節(jié)控制作用，通過刺激肝細(xì)胞促進(jìn)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的合成。有證據(jù)表明，CRP是預(yù)測T2DM的危險因子[5]。IL-6水平與全因死亡率有關(guān)，有研究證實(shí)，冠心病患者心臟缺血和壞死區(qū)域的CRP等炎癥細(xì)胞因子增加，且CRP增加與患者心肌梗死面積呈正相關(guān)，并可增加心臟破裂的可能，與許多前瞻性流行病學(xué)試驗(yàn)結(jié)果一致[4]。

此外，由于IL-6與多種脂肪細(xì)胞因子的生物學(xué)作用具有相關(guān)性，故肥胖和糖尿病患者的胰島素循環(huán)水平降低和胰島素抵抗與IL-6調(diào)節(jié)心肌內(nèi)脂質(zhì)積累的作用相關(guān)，導(dǎo)致肥胖和糖尿病患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的臨床易感性增加[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、高敏CRP、高敏感性心肌肌鈣蛋白T和N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是預(yù)測T2DM患者心力衰竭發(fā)生率的獨(dú)立危險因子[7]。IL-6水平還與吸煙、糖尿病和血脂異常等明確的心血管危險因素以及多種影響炎癥的標(biāo)志物相關(guān)，與IL-6對介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵作用一致[8-9]。由此可見，IL-6表達(dá)水平可能與T2DM心血管并發(fā)癥相關(guān)。

動脈粥樣硬化是T2DM心血管病變的病理基礎(chǔ)。除脂質(zhì)代謝紊亂外，動脈粥樣硬化慢性低水平炎癥反應(yīng)也在血管內(nèi)皮損傷和膜病變發(fā)生發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。血清IL-6水平升高是慢性炎癥反應(yīng)的重要生物標(biāo)志物，提示IL-6是老年T2DM發(fā)生心血管病變的重要危險因素，可能參與了T2DM患者心血管病變的發(fā)生和發(fā)展，但有關(guān)T2DM與IL-6 水平的變化卻未見報道[5]。綜上所述，IL-6與T2DM心血管并發(fā)癥之間的因果關(guān)系尚未確定。

3 IL-10

3.1IL-10的生物學(xué)效應(yīng) IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，由輔助性T細(xì)胞2、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可發(fā)揮重要的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，組織因子表達(dá)減少，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，并促進(jìn)淋巴細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換[10-11]。

3.2IL-10與T2DM心血管并發(fā)癥 血清IL-10減少可能與T2DM患者心血管事件的發(fā)生呈正相關(guān)。有研究表明，巨噬細(xì)胞的抗原呈遞細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的IL-10與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能及白細(xì)胞的募集等炎癥事件相關(guān)，此外，IL-10是人類動脈粥樣硬化的潛在危險因素，是冠狀動脈炎癥相關(guān)病理生理過程的標(biāo)志物，可抑制各種促炎細(xì)胞因子，如IL-18、IL-12、IL-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等，從而抑制炎癥反應(yīng)[10]。

既往研究表明，與葡萄糖耐量正常的受試者相比，葡萄糖耐量受損或T2DM患者的IL-10水平較低，與體質(zhì)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[12]。但另有研究表明，與健康對照組相比，T2DM患者的IL-10水平更高[11]。進(jìn)一步對IL-10基因型的研究發(fā)現(xiàn)，晚期動脈粥樣硬化斑塊中IL-10信使RNA呈高表達(dá)[10]。不同基因型T2DM患者的IL-10水平存在差異，與CC基因型T2DM患者相比，TT基因型T2DM患者IL-10水平明顯較高[11]。研究顯示，T2DM心血管并發(fā)癥和急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)并發(fā)癥患者血清IL-10水平顯著升高[10]。T2DM患者促炎細(xì)胞因子的增加可引起抗炎細(xì)胞因子的代償性增加，以控制患者的亞臨床炎癥[11]。綜上所述，T2DM心血管并發(fā)癥患者血清IL-10水平升高可能是促炎介質(zhì)升高和血管損傷的代償性反應(yīng)。

4 NT-proBNP

4.1腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和NT-proBNP 的生物學(xué)效應(yīng) BNP主要由心室心肌細(xì)胞合成和分泌。心肌細(xì)胞首先合成BNP原，稱之為proBNP(BNP前體)。心肌細(xì)胞受到刺激后，proBNP在蛋白酶作用下可裂解為NT-proBNP和具有生物活性BNP，兩者來源相同，并呈等摩爾分泌，釋放進(jìn)入血循環(huán)。NT-proBNP無活性，與BNP相比，其半衰期更長，更穩(wěn)定，其濃度可反映短暫時間內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。

人體血漿中的BNP具有多種生物活性, 心室擴(kuò)張或容量負(fù)荷過重可促使BNP的有效分泌，此外，AMI時梗死灶周圍心肌細(xì)胞的BNP分泌水平也明顯升高，其他影響B(tài)NP分泌的因素還包括原發(fā)性高血壓、腎功能衰竭、心律失常、慢性阻塞性肺疾病和糖尿病[13]。BNP在調(diào)節(jié)循環(huán)水電解質(zhì)的平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

4.2BNP、NT-proBNP與T2DM心血管并發(fā)癥 目前，BNP與NT-proBNP主要用于篩查心臟疾病、評價左心室功能、識別呼吸困難的病因。NT-proBNP是心力衰竭的標(biāo)志物，血漿NT-proBNP水平隨心力衰竭程度加重而升高，并與動脈粥樣硬化斑塊的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，NT-proBNP足夠穩(wěn)定，目前臨床多檢測血漿NT-proBNP水平[13-14]。NT-proBNP不僅是預(yù)測心血管疾病風(fēng)險的有效生物標(biāo)志物，也可用于其他血管病變的風(fēng)險預(yù)測。BNP水平與T2DM患者外周動脈疾病的患病率相關(guān)[15]。高敏感性心肌肌鈣蛋白T、NT-proBNP和高敏CRP是T2DM合并多種高危因素患者腎功能惡化的獨(dú)立危險因素，而腎功能惡化和水鈉潴留可增加T2DM患者心血管疾病的患病風(fēng)險[16]?？梢?，通過檢測T2DM患者血漿NT-proBNP水平可預(yù)測T2DM患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險。NT-proBNP水平檢測除具有確診價值外，還有助于指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后[17]。

5 TNF-α

5.1TNF-α的生物學(xué)效應(yīng) TNF-α是巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。TNF-α是最重要的促炎介質(zhì)之一，主要由脂肪細(xì)胞和(或)外周組織產(chǎn)生，并可參與活性氧類的產(chǎn)生以及各種轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)途徑的激活，從而誘導(dǎo)組織特異性炎癥[18]。有研究表明，TNF-α在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用[19]。

5.2TNF-α與T2DM心血管并發(fā)癥 TNF-α與T2DM心血管并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病對照組相比，T2DM患者血漿TNF-α水平顯著增高[11]。TNF-α主要參與T2DM發(fā)病機(jī)制和胰島素抵抗的發(fā)展，高水平TNF-α通過絲氨酸磷酸化損害胰島素信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞和外周組織的胰島素抵抗，導(dǎo)致T2DM的發(fā)展，從而引發(fā)心血管疾病等相關(guān)并發(fā)癥[18]。

實(shí)驗(yàn)證明，TNF-α升高與血糖控制較差有關(guān)，而其他標(biāo)志物無此相關(guān)性[20]。臨床試驗(yàn)表明，強(qiáng)化血糖控制可降低T2DM并發(fā)癥的發(fā)生率和患者的病死率，早期控制血糖以及管理心血管危險因素對逆轉(zhuǎn)與T2DM早期相關(guān)峰值炎癥的潛在作用，并可降低生命后期心血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險[21]。研究證實(shí)，老年T2DM患者的炎癥生物標(biāo)志物水平與心血管疾病預(yù)后相關(guān)，可見，TNF-α也與T2DM心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后相關(guān)[20]。通過阻斷TNF-α及其信號傳導(dǎo)抑制炎癥反應(yīng)，降低胰島素抵抗的發(fā)生率，減緩T2DM相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展，將可能成為治療胰島素抵抗和預(yù)防T2DM心血管并發(fā)癥的有效策略[18]。

6 脂多糖結(jié)合蛋白

6.1脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein，LBP)的生物學(xué)效應(yīng) LBP是肝臟合成的急性炎癥反應(yīng)物。最初發(fā)現(xiàn)，來自革蘭陰性菌的脂多糖在觸發(fā)血管細(xì)胞的免疫和炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，導(dǎo)致動脈粥樣硬化[22]。隨后研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中LBP通過結(jié)合蛋白介導(dǎo)(即以復(fù)合物L(fēng)BP形式)炎癥免疫應(yīng)答的啟動[23]。LBP的半衰期相對較長，血漿中LBP的水平是脂多糖誘導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)活化的替代標(biāo)志物[22-24]。

6.2LBP與T2DM心血管并發(fā)癥 LBP是急性期炎癥反應(yīng)物，其與T2DM心血管并發(fā)癥的關(guān)系需依賴慢性炎癥反應(yīng)的機(jī)制闡明。已有研究表明，LBP與多種慢性炎癥性疾病有關(guān)，LBP可能是慢性炎癥的生物標(biāo)志物[25]。亦有證據(jù)表明，循環(huán)LBP水平與肥胖、T2DM和心血管疾病有關(guān)，且血清LBP水平與T2DM患者的動脈硬化程度呈獨(dú)立正相關(guān)[22]。此外，血清LBP水平可獨(dú)立預(yù)測冠狀動脈疾病以及患者的心血管因素死亡風(fēng)險，與已確定的其他心血管危險因素和全身性炎癥標(biāo)志物無關(guān)。

血清LBP水平與頸動脈內(nèi)膜中膜度呈正相關(guān)。血清LBP水平可能是動脈粥樣硬化性心血管疾病的生物標(biāo)志物，且先天免疫機(jī)制在人類動脈粥樣硬化進(jìn)展中具有潛在作用[22,26]。另有研究表明，動脈粥樣硬化發(fā)病后9個月內(nèi)的LBP循環(huán)濃度表現(xiàn)出適度的時間可靠性，表明這些生物標(biāo)志物的單一測量可用于短期研究中的風(fēng)險評估[25]。此外，脂多糖是革蘭陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁成分[25]，因此，闡明抗生素或益生菌降低血清脂多糖水平對降低2型糖尿病患者動脈硬度及其心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系是未來研究的方向[22,27]。

7 人類軟骨糖蛋白39

7.1人類軟骨糖蛋白39(human cartilage glycoprotein 39，YKL-40)的生物學(xué)效應(yīng) YKL-40是一種新的炎癥標(biāo)志物，由多種細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、活化巨噬細(xì)胞和分化后的巨噬細(xì)胞、分化血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞和癌細(xì)胞等)分泌，又稱為幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白1[28]。YKL-40可參與腫瘤、關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生，其生物學(xué)作用尚不完全清楚。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤、關(guān)節(jié)疾病中YKL-40可參與血管生成、生長、增殖、分化和重塑過程[29-30]。

7.2YKL-40與T2DM并發(fā)癥 血清和尿液YKL-40的表達(dá)水平與T2DM并發(fā)癥相關(guān)，具有重要的臨床意義。相關(guān)研究表明，尿液中YKL-40的作用有限，但血清YKL-40是糖尿病腎病早期蛋白尿的獨(dú)立預(yù)測因素，可能成為早期預(yù)測糖尿病的非侵入性生物標(biāo)志物[31]。Umapathy等[28]指出，血清YKL-40可能是早期診斷糖尿病腎病的潛在生物標(biāo)志物。同時，糖尿病腎病早期階段YKL-40的高診斷敏感性，表明YKL-40對糖尿病腎病患者的早期診斷具有預(yù)測性[30]。血清高水平Y(jié)KL-40還可預(yù)測伴蛋白尿T2DM患者的全因死亡率[32]。

有研究表明，無確定心血管疾病以及無其他并發(fā)癥T2DM患者的YKL-40水平與亞臨床動脈粥樣硬化以及患者的不良臨床預(yù)后有關(guān)，且動脈硬化程度和內(nèi)皮功能障礙與患者的不良預(yù)后呈獨(dú)立相關(guān)[33]。另有研究顯示，血清YKL-40水平可反映冠狀動脈疾病合并糖尿病患者的冠狀動脈病變程度，YKL-40作為新的炎癥生物標(biāo)志物，可作為血管生成、炎癥、動脈粥樣硬化和心血管事件的獨(dú)立定量指標(biāo)預(yù)測糖尿病合并心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[34-36]。在動脈粥樣硬化早期，動脈斑塊的血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的YKL-40呈高表達(dá)，提示YKL-40可能參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[34]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40與內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化斑塊的形成和斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)[34,37]。研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈疾病合并糖尿病患者的血清YKL-40水平顯著高于單純冠狀動脈疾病患者，表明冠狀動脈疾病合并糖尿病患者機(jī)體可能存在更強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[38]。YKL-40由動脈粥樣硬化病變中的巨噬細(xì)胞分泌，反映了動脈粥樣硬化病變中可能存在巨噬細(xì)胞活化和基質(zhì)降解，是斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志，還可同時參與動脈斑塊的破裂過程，因此，冠狀動脈疾病患者血清YKL-40水平升高可預(yù)測其心血管死亡率[39-40]。目前，高YKL-40型冠狀動脈疾病患者增多以及急性和慢性穩(wěn)定性心血管疾病患者血清YKL-40水平升高均與心血管疾病和T2DM的發(fā)展過程中低度炎癥的作用相關(guān)。YKL-40與胰島素抗性相關(guān)，并可在動脈粥樣硬化斑塊中高度表達(dá)。因此，YKL-40可能是評價缺血性心臟病、T2DM心血管并發(fā)癥患者疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后和生存時間的新型生物標(biāo)志物。血清YKL-40水平較高與冠狀動脈疾病患者生存率的降低有關(guān)；與全因死亡率相比，YKL-40水平與心血管疾病患者死亡率的相關(guān)性更明顯[41-43]。因此，血清YKL-40是穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，并與心力衰竭患者的全因死亡率顯著相關(guān)，不依賴于常見危險因素和炎癥因子，可用于預(yù)測心血管疾病患者的預(yù)后[43-45]。

8 脂聯(lián)素

8.1脂聯(lián)素(adiponectin，APN)的生物學(xué)效應(yīng) APN是由脂肪組織分泌的一種脂肪因子，以三聚體、六聚體和高分子量多聚體等復(fù)合物形式存在于血清中，不同APN復(fù)合物激活不同的信號傳導(dǎo)途徑，發(fā)揮不同的特異性生物學(xué)功能[46]。APN的高分子量形式是更活躍的蛋白質(zhì)形式，對改善胰島素敏感性和預(yù)防糖尿病具有重要作用[47]。

8.2APN與T2DM心血管并發(fā)癥 APN是胰島素增敏劑，可通過激活A(yù)MP活化的蛋白激酶依賴性方式和非依賴性途徑作用于肝臟，抑制葡萄糖產(chǎn)生；此外，APN還可通過激活A(yù)MP活化的蛋白激酶促進(jìn)骨骼肌中脂肪酸氧化，以利于葡萄糖攝取。APN是糖尿病的預(yù)測因子，具有抗糖尿病作用，肥胖和胰島素抵抗患者的APN循環(huán)水平降低[46]。

APN還可對心血管系統(tǒng)發(fā)揮內(nèi)分泌和旁分泌作用。在細(xì)胞和分子水平上，APN對心血管系統(tǒng)具有抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化和抗血管舒張作用，發(fā)揮保護(hù)作用，血清APN升高可減少心血管疾病的發(fā)生[48]。在心力衰竭等晚期心血管疾病情況下，人體脂肪組織中APN的表達(dá)及其循環(huán)水平顯著增加，故APN能否作為心血管疾病生物標(biāo)志物仍存在爭議。最近的研究進(jìn)一步闡明了心血管疾病中血清APN的直接和間接作用，為未來該領(lǐng)域的臨床研究提供了新的視角[46,48]。此外，APN水平降低還可導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗和糖尿病心血管并發(fā)癥的風(fēng)險增加。

9 補(bǔ)體 C1q 腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3

9.1補(bǔ)體 C1q 腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(C1q/TNF-related protein，CTRP)3的生物學(xué)效應(yīng) CTRP-3是脂肪組織分泌的脂肪因子，屬于CTRP家族成員，也稱為cartonectin、cartducin和CORS-26，可參與許多慢性疾病的血管增殖性應(yīng)答。有證據(jù)表明，脂肪因子特別是CTRP家族可作為糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)后標(biāo)志物，而CTRP特別是CTRP-3具有類似于APN的代謝作用。

9.2CTRP-3與T2DM心血管并發(fā)癥 CTRP-3是抗炎脂肪因子，糖尿病患者血清CTRP-3水平降低，但尚不能確定是否可作為糖尿病并發(fā)癥的預(yù)測因素。糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種常見且嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，Yan等[49]對糖尿病患者血清CTRPs水平和糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，血清CTRP-3是糖尿病視網(wǎng)膜病變的生物標(biāo)志物，并可預(yù)測糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度；此外，CTRP-3可以AMP活化的蛋白激酶依賴性方式抑制人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞中高糖/高脂誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，可見，CTRP-3可能是治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的新策略。

目前，對CTRP-3與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的研究取得了重大進(jìn)展，但糖尿病心血管并發(fā)癥仍是世界范圍內(nèi)糖尿病患者死亡的主要原因。近年來，有關(guān)CTRP-3對AMI以及心力衰竭影響的研究較多。改善再灌注及相關(guān)藥物(如β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑)可在一定程度上降低患者AMI后的死亡率，但AMI后患者心力衰竭的發(fā)病率和患病率均持續(xù)升高，故AMI后患者的死亡率仍較高。左心室重塑(心室擴(kuò)張和間質(zhì)纖維化增加)是心力衰竭的關(guān)鍵過程。因此迫切需要一種預(yù)防AMI后左心室重塑的新方法。Yi等[50]的實(shí)驗(yàn)證明，CTRP-3具有心肌保護(hù)作用，可抑制心肌纖維化，增強(qiáng)心肌細(xì)胞血管生成因子的表達(dá)，誘導(dǎo)血管生成。AMI后血清CTRP-3的表達(dá)顯著降低，補(bǔ)充CTRP-3可減少心肌重塑，增強(qiáng)心肌收縮功能，恢復(fù)患者左心室功能，改善AMI患者的預(yù)后[50]。

糖尿病發(fā)病率的升高與心力衰竭相關(guān)。Fadaei等[51]的研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈疾病、單純T2DM和T2DM合并冠狀動脈疾病患者血清CTRP-3水平均降低。此外，CTRP-3對葡萄糖或脂類代謝具有調(diào)控作用，可降低血清葡萄糖水平，且不依賴于胰島素，而是通過抑制糖異生來減少葡萄糖合成，從而起到降糖作用[52]。CTRP-3還可通過減輕炎癥反應(yīng)和改善胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改善胰島素抵抗，可見，CTRP-3是預(yù)防治療胰島素抵抗和T2DM的新的研究方向[53]。

糖尿病心血管病變與炎癥息息相關(guān)，炎癥可刺激血管平滑肌的運(yùn)動和增殖，形成局部損傷，從而加速動脈粥樣硬化的形成進(jìn)程。T2DM患者血清CTRP-3可減少炎癥因子(如腫瘤壞死因子和IL-6)的分泌，抑制核因子κB，促進(jìn)拮抗性炎癥介質(zhì)脂多糖、Toll樣受體4及其他炎癥介質(zhì)的結(jié)合，可部分抑制糖尿病的慢性炎癥，延緩血管內(nèi)皮損傷。CTRP-3還可減少血管平滑肌細(xì)胞和動脈粥樣硬化斑塊中的鈣鹽沉積，并通過減少血管平滑肌細(xì)胞的增殖延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。研究表明，CTRP-3作為聯(lián)系自然免疫與動脈粥樣硬化的新的有機(jī)體，可在糖異生和炎癥反應(yīng)中起調(diào)節(jié)因子的作用，延緩動脈病變的發(fā)生[53]。CTRP-3與空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油水平以及年齡呈負(fù)相關(guān)，可能作為保護(hù)性代謝因子用于糖尿病心血管并發(fā)癥發(fā)生率的預(yù)測和評價。

10 小 結(jié)

不同生物標(biāo)志物可通過不同機(jī)制影響T2DM心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。目前，對單個生物標(biāo)志物與T2DM并發(fā)癥相關(guān)性的研究較多，尚缺乏多個生物標(biāo)志物預(yù)測T2DM心血管并發(fā)癥的相關(guān)研究。T2DM心血管疾病的一級和二級預(yù)防治療指南并未充分說明T2DM患者的風(fēng)險特異性。某些生物標(biāo)志物單獨(dú)存在時并未顯示出與T2DM心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，但與其他標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用時的預(yù)測能力顯著提高，并可顯示與T2DM心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性。

理想的生物標(biāo)志物應(yīng)具有穩(wěn)定性好、靈敏度高、特異性強(qiáng)的特點(diǎn)，且血清生物標(biāo)志物的持續(xù)穩(wěn)定存在將有利于相關(guān)疾病的診斷，此外，易于獲得、測量快速、采樣窗口合理、成本效益高則有利于其廣泛應(yīng)用。因此，尋找診斷T2DM心血管并發(fā)癥的最佳生物標(biāo)志物組合并確定其檢驗(yàn)方法、臨界值及適用范圍(可根據(jù)不同的個體進(jìn)行個性化選擇) 對預(yù)防心血管事件的發(fā)生具有重要意義。