棕色脂肪組織分化及調(diào)控的研究進(jìn)展

李竹

1 天津醫(yī)科大學(xué)國家衛(wèi)生健康委員會激素與發(fā)育重點實驗室 （天津 300070）；2 天津醫(yī)科大學(xué)天津市代謝性疾病重點實驗室 （天津 300070）；3 天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院 （天津300070）

肥胖是一種能量代謝失衡的慢性營養(yǎng)性疾病，主要是由于脂肪組織過多聚集而導(dǎo)致的。肥胖是代謝綜合征的危險因素，也是21世紀(jì)人們最關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[1]。據(jù)有關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，每年死于肥胖的成年人人數(shù)多達(dá)280萬[2-3]。肥胖兒童成年后更易患代謝綜合征，說明肥胖與代謝綜合征密切相關(guān)。隨著社會的進(jìn)步，人們生活水平日益提高，兒童時期發(fā)生肥胖的概率更是逐年增長。

脂肪組織可以分為兩大類：白色脂肪組織（white adipose tissue）和棕色脂肪組織（brown cell tissue）。白色脂肪組織是一個器官，可儲存一定的能量，也是人體中最大的內(nèi)分泌器官，其脂肪細(xì)胞可分泌脂肪酸及細(xì)胞因子（cell factor）和轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor ）等其他物質(zhì)，還可與人體的肝臟、大腦等進(jìn)行對話，參與機體糖脂代謝。因此，白色脂肪組織不僅可影響肥胖，也可對代謝綜合征的發(fā)生及發(fā)展產(chǎn)生影響[4]。棕色脂肪組織可與線粒體進(jìn)行氧化呼吸解偶聯(lián)作用，使得ATP轉(zhuǎn)化為熱能，從而實現(xiàn)熱能的轉(zhuǎn)化，消耗儲存的能量。治療肥胖癥患者的最好方式就是增加棕色脂肪組織的數(shù)量，并且這對代謝綜合征患者的治療也有很大的幫助[5]。除了增加棕色脂肪組織的數(shù)量，加強其功能，也有利于疾病的治療。由此可見，研究棕色脂肪組織的分化及其調(diào)控機制十分重要，這也是目前許多學(xué)者關(guān)注的重點問題。想要有效地治療肥胖癥患者，就要思考如何增加棕色脂肪組織的含量，并使其富有活性，現(xiàn)就這一問題進(jìn)行綜述，以期為臨床治療肥胖癥患者提供具體思路。

1 棕色脂肪組織的結(jié)構(gòu)及其分化

1.1 結(jié)構(gòu)和分化

棕色脂肪組織具有非常復(fù)雜的組成結(jié)構(gòu)，它的組成部分不僅有棕色脂肪細(xì)胞，還有毛細(xì)血管以及神經(jīng)。其中棕色脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)極為復(fù)雜，是一個多房的結(jié)構(gòu)，而白色脂肪細(xì)胞是一個單房結(jié)構(gòu)。棕色脂肪細(xì)胞不僅有較多的線粒體，脂滴的含量也較多，且其脂解率比較高。該組織之所以稱為棕色脂肪組織，是由于其含有較為豐富的血管，每個脂肪細(xì)胞中一般都有5個毛細(xì)血管，豐富的血運及細(xì)胞色素使該組織呈現(xiàn)棕色。解偶聯(lián)蛋白-1存在于線粒體的內(nèi)膜上，內(nèi)膜間隙中存在著大量的質(zhì)子，這些質(zhì)子可形成質(zhì)子漏，其原理是質(zhì)子從內(nèi)膜間隙中通過而轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)。

棕色脂肪組織在胎兒時期就已經(jīng)存在，新生兒出生時，其體內(nèi)的棕色脂肪組織已經(jīng)發(fā)育地非常成熟。新生兒出生前，其體內(nèi)含有大量的白色脂肪細(xì)胞，出生后白色脂肪細(xì)胞的體積逐漸擴大，而棕色脂肪組織隨著年齡的增加而逐漸減少，乃至消失不見。人體外周區(qū)域是棕色脂肪組織最先消失的區(qū)域，說明該組織在人體內(nèi)的深部區(qū)域存在時間比較長。

棕色脂肪組織也存在于嚙齒類動物中，與人類不同的是，該組織在嚙齒類動物中終生存在。在新生兒時期，棕色脂肪組織主要存在于人體中的縱隔大血管周圍等區(qū)域。既往研究認(rèn)為，人體內(nèi)的棕色脂肪組織會隨著人類年齡的增長而逐漸減少，直至成年時期，棕色脂肪組織已經(jīng)不復(fù)存在了[6]。直到2002年，研究發(fā)現(xiàn)成年人體內(nèi)也存在著棕色脂肪組織。相關(guān)研究表明，可通過增加18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）的攝取率來對棕色脂肪組織進(jìn)行相關(guān)定位，并分析可能對棕色脂肪組織的活化產(chǎn)生影響的年齡、溫度等相關(guān)因素，還可進(jìn)一步對其分子學(xué)進(jìn)行研究，探討棕色脂肪組織在寒冷環(huán)境中可被誘導(dǎo)的原因[7]。

1.2 分化的來源

棕色脂肪和白色脂肪都來源分化前體，但卻是不同的分化前體。棕色脂肪組織可以現(xiàn)實分化，其分化與生肌因子5密切相關(guān)。生肌因子5也具有分化功能，其祖細(xì)胞可分化為中央生皮肌節(jié)，也可分化為肩胛間的棕色脂肪組織及骨骼肌細(xì)胞。白色脂肪細(xì)胞則是經(jīng)血管基質(zhì)層分化而來的。因此，骨骼肌和棕色脂肪組織的代謝特點更為接近，這一點從其結(jié)構(gòu)所富有的線粒體可體現(xiàn)出來。

2 棕色脂肪組織生物功能

2.1 非顫栗產(chǎn)熱

棕色脂肪組織通過偶聯(lián)蛋白可實現(xiàn)非顫栗產(chǎn)熱作用。線粒體是偶聯(lián)蛋白的載體，偶聯(lián)蛋白位于線粒體的內(nèi)膜中。偶聯(lián)蛋白可通過解偶聯(lián)細(xì)胞的呼吸作用來減少質(zhì)子梯度，并可抑制ATP的形成。ATP可結(jié)合物質(zhì)氧化生成脫偶聯(lián)，然后借助熱能的形式釋放能量。脂肪可抵御寒冷，其作用機制是分解脂質(zhì)，游離脂肪酸，從而激活偶聯(lián)細(xì)胞，產(chǎn)生熱量。因此，脂質(zhì)的分解不僅可以釋放能量，也能提高棕色脂肪組織分解的線粒體熱量。

2.2 內(nèi)分泌功能

研究表明，棕色脂肪組織的氧化代謝作用可能和內(nèi)分泌功能密切相關(guān)，特別是棕色脂肪在產(chǎn)熱的過程中可釋放多種內(nèi)分泌因子[8]。棕色脂肪組織移植可通過肝臟及心臟功能改善機體的糖耐量，并進(jìn)一步提高胰島素的敏感性[9]。而這可能和成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子-1及白細(xì)胞介素-6密切相關(guān)。棕色脂肪組織釋放的細(xì)胞因子，不僅可對棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生作用，也可對鄰近的其他細(xì)胞產(chǎn)生作用。棕色脂肪組織具有較強的內(nèi)分泌功能，其分泌的甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸可激活棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱途徑。

成纖維細(xì)胞生長因子-21是一種內(nèi)分泌因子，它存在于多個組織中，可促進(jìn)葡萄糖氧化，減少肥胖的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪組織可改善人體的機體代謝，使組織中成纖維生產(chǎn)因子-21表達(dá)有所增高[10]。白細(xì)胞介素-6可分解WAT中的脂肪，改善胰島素分泌，同時還能作用于神經(jīng)系統(tǒng)，通過交感神經(jīng)對棕色脂肪組織起到一定的活化作用。對棕色脂肪組織的內(nèi)分泌作用及其釋放的內(nèi)分泌因子加以明確，有利于臨床上治療肥胖、糖尿病等疾病患者。

3 棕色脂肪的分化和功能的調(diào)控

3.1 分化的影響因素

3.1.1 增強子結(jié)合家族

在白色脂肪細(xì)胞的形成中，轉(zhuǎn)錄因子的CCAAT/增強子結(jié)合蛋白（C/EBP）家族具有非常重要的作用，棕色脂肪細(xì)胞的形成也離不開這兩者的結(jié)合。在脂肪形成初期，C/EBPβ及C/EBPδ被迅速誘導(dǎo)，通過與過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）γ啟動子上的位點直接結(jié)合，可對PPARγ和C/EBPα的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行誘導(dǎo)，促使脂肪細(xì)胞形成，C/EBPβ及C/EBPα又可與UCP基因啟動子結(jié)合，促進(jìn)UCP的基因表達(dá)。C/EBPβ敲除的小鼠表現(xiàn)為體重下降、體內(nèi)的脂肪酸和葡萄糖水平下降、能量代謝升高。如果一只小鼠胚胎中不存在PPARγ，則不能進(jìn)行C/EPBα表達(dá)，也不能分化形成脂肪細(xì)胞。而如果成纖維細(xì)胞缺乏C/EBPα一樣不能分化成脂肪細(xì)胞，而依靠逆轉(zhuǎn)錄的病毒載體重新賦予這些細(xì)胞C/EBPα，在細(xì)胞中就有可能會出現(xiàn)PPARγ的表達(dá)[11]。

3.1.2 含PR結(jié)構(gòu)域的蛋白16（PRDM16）

PRDM16在棕色脂肪細(xì)胞分化過程中扮演著必不可少的角色，其可對棕色脂肪細(xì)胞的分化產(chǎn)生一定的抑制作用，但過表達(dá)可增加該細(xì)胞的數(shù)目。若想在細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過程中給予一定的調(diào)控，那么PRDM16和調(diào)停蛋白復(fù)合體亞基1（MED1）相結(jié)合是最為理想的方法。PRDM16也涉及beige細(xì)胞中的分化及功能形成。當(dāng)人體中不具備PRDM16時，生肌因子5就可發(fā)揮作用，其祖細(xì)胞可進(jìn)一步分化為骨骼肌細(xì)胞。因此，PRDM16可促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞的分化，還可抑制白色脂肪細(xì)胞的分化[12]。

3.2 影響棕色脂肪組織產(chǎn)熱功能的因素

3.2.1 環(huán)境因素

棕色脂肪組織在寒冷環(huán)境中的表達(dá)顯著增加，這是由于中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)被瞬時感受器電位激活，釋放甲腎上腺素，通過PKA及p38-MAPK信號通路激活棕色脂肪組織，這些信號途徑也可激活解偶聯(lián)蛋白-1的表達(dá)。目前的研究主要著重于去甲腎上腺素和β-腎上腺素激動劑對棕色脂肪組織的作用，但交感神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)末端除了釋放去甲腎上腺素，還有一些遞質(zhì)也可調(diào)節(jié)棕色脂肪組織的功能。此外，較為寒冷的環(huán)境可誘導(dǎo)棕色脂肪中分泌兒茶酚胺，致使其能量代謝顯著增加。

3.2.2 膳食

飲食可誘導(dǎo)產(chǎn)熱，并使棕色脂肪進(jìn)一步活化，但該結(jié)論目前還存在一定的爭議。寒冷的環(huán)境可進(jìn)一步加強棕色脂肪的產(chǎn)熱功能，一些富含低蛋白高碳水化合物的飲食可加速棕色脂肪組織的活化。魚油類飲食可顯著減少小鼠的體重和脂肪，并可改善其機體能量代謝。盡管已有研究表明魚油飲食可顯著提高棕色脂肪組織的產(chǎn)熱能力，但還需進(jìn)一步對相關(guān)機制進(jìn)行闡明。

此外，影響產(chǎn)熱的功能因素還有內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，其中包括內(nèi)分泌激素、肌源性細(xì)胞因子及骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）家族。

4 棕色脂肪組織與肥胖

人體內(nèi)棕色脂肪組織的含量和人的體型密切相關(guān)，不同體型的人其含量是有差異的。研究認(rèn)為，當(dāng)處在一個較為寒冷的環(huán)境中，人體脂肪的含量與棕色脂肪組織的活性負(fù)相關(guān)[13]，20%的能量可被棕色脂肪細(xì)胞（＞50 g）消耗。要想激活人體代謝，就要誘導(dǎo)棕色脂肪組織進(jìn)行能量消耗，進(jìn)一步增加肥胖患者體內(nèi)的棕色脂肪組織，有助于實現(xiàn)對能量平衡的調(diào)節(jié)[14]?；加蟹蔷凭灾靖蔚幕颊唧w內(nèi)的棕色脂肪組織會進(jìn)一步減少。有研究顯示，進(jìn)行了棕色脂肪組織移植的小鼠，其能量代謝和糖代謝均得到改善。長期處在寒冷環(huán)境地區(qū)的人糖尿病患病率較低，這可能是和棕色脂肪組織密切相關(guān)。因此，棕色脂肪組織對肥胖癥的發(fā)生發(fā)展尤為重要，可明顯提高增能量代謝，抑制代謝性疾病的發(fā)展。

5 小結(jié)

棕色脂肪是一種脂肪組織，可通過解偶聯(lián)的形式釋放能量[15]。棕色脂肪組織在成年人體中廣泛存在，這為臨床預(yù)防、治療糖尿病及肥胖癥提供了新思路。環(huán)境和內(nèi)分泌等因素均可對棕色脂肪組織的發(fā)育及調(diào)控產(chǎn)生重要的影響[16]。目前，關(guān)于棕色脂肪組織的活化和抑制在動物研究方面已經(jīng)取得很大的進(jìn)展，但在臨床上還有待于進(jìn)一步的研究和驗證。