激素依賴型哮喘的中醫(yī)對(duì)策研究

彭井華,張心月

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250011)

臨床上仍然存在著大約1/20～1/10[1]的哮喘患者,單用吸入用糖皮質(zhì)激素難以控制，必須長時(shí)間服用較大劑量的激素才能控制癥狀發(fā)生，中止或縮減激素用量則癥狀復(fù)發(fā)甚至加重，此類哮喘稱之為激素依賴型哮喘(steroid dependent asthma SDA)[2]。

激素依賴型哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：治療上需規(guī)律口服糖皮質(zhì)激素，攝入強(qiáng)的松的最小有效劑量為 5～80mg/d或 10～80mg/qod，就診前已服用至少6個(gè)月，至少有2周時(shí)間的支氣管哮喘患者。

1 SDA的發(fā)病機(jī)制

1.1 免疫-炎癥機(jī)制

嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)在哮喘患者氣道炎癥反應(yīng)過程中起著主導(dǎo)作用，關(guān)鍵在于其釋放損傷性介質(zhì)。此外，在發(fā)病過程中[3-5]，T淋巴細(xì)胞活化，Th2型細(xì)胞相對(duì)于Th1型細(xì)胞處于激活狀態(tài)，Th1/Th2比例失衡，釋放大量IL-2、IL-4、IL-5等細(xì)胞因子，而單核巨噬細(xì)胞亦異常持續(xù)增生，加速嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的分化、聚集和激活以及IgE的合成,從而導(dǎo)致氣道炎癥持續(xù)存在、氣道反應(yīng)性不斷增高,繼而引起糖皮質(zhì)激素受體(GCR)水平或親和力下降；此外，SHER等[6]研究發(fā)現(xiàn),哮喘患者有T淋巴細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體缺陷,T淋巴細(xì)胞對(duì)激素反應(yīng)性降低，從而最終導(dǎo)致SDA患者對(duì)激素的依賴。

1.2 糖皮質(zhì)激素受體(GCR)異常

糖皮質(zhì)激素(GC)需與GCR結(jié)合才可發(fā)揮作用，而GCR的形成和功能的發(fā)揮在很大程度上依靠熱休克蛋白(Heat shock protein HSP )90[7],GCR活性隨HSP90的變化而變化,從而糖皮質(zhì)激素(GC)作用的特異性和敏感性由HSP90在各組織分布的特異性決定。錢小順等[8]觀察發(fā)現(xiàn)SDA患者HSP90mRNA、GCR表達(dá)水平低于正常人，而HSP90在一定程度上決定著GC作用的敏感度,因而推測(cè)HSP90表達(dá)相對(duì)不足是激素依賴的原因之一。同時(shí)，GCR蛋白作為激素依賴性轉(zhuǎn)錄因子,其受體數(shù)量縮減、配基結(jié)合親和力下降、功能下調(diào)或GCR和DNA-GRE的結(jié)合降低、高表達(dá)GCR-β均可導(dǎo)致GC功能下降。

1.3 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)損害

糖皮質(zhì)激素的分泌受垂體所分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和下丘腦所分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)控制。外源性激素使CRH的迅速釋放受到抑制,從而使內(nèi)源性激素釋放也減少，SDA患者長期較大劑量口服糖皮質(zhì)激素,體內(nèi)外源性激素增多,抑制HPA軸功能,血中皮質(zhì)類固醇(COR)、血中及垂體ACTH、下丘腦CRH含量均下降[9]，使HPA受到損害。

1.4 氣道重塑

氣道重塑是由氣道壁內(nèi)細(xì)胞在成分、結(jié)構(gòu)和功能上的改變而產(chǎn)生,同時(shí)其又導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)的持續(xù)改變,氣道結(jié)構(gòu)的不完全可逆便是這一惡性循環(huán)的結(jié)果,既往認(rèn)為炎癥反應(yīng)先于重塑而發(fā)生,現(xiàn)代研究認(rèn)為氣道炎癥和氣道重塑是可以獨(dú)立存在的。氣道結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致氣流不可逆受限以及氣道高反應(yīng)性(AHR)的持續(xù)存在，繼而哮喘患者對(duì)吸入激素的敏感性下降，使激素依賴型哮喘的治療更加棘手。

總之，激素依賴型哮喘可能是炎癥細(xì)胞增殖活化、T細(xì)胞亞群比例失衡、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常、熱休克蛋白基因表達(dá)水平增高、HPA軸受損、GCR異常、氣道重構(gòu)等多個(gè)環(huán)節(jié)相互作用的結(jié)果。

2 SDA的西醫(yī)治療

目前主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素口服及吸入劑、免疫抑制劑、白三烯受體拮抗劑、免疫球蛋白、金制劑等藥物治療SDA。

激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，上午8～10時(shí)為分泌高峰，故為減少外源性激素對(duì)HPA軸的抑制，對(duì)于口服劑量< 30mg/d的SDA患者，可采用清晨頓服的給藥方式，同時(shí)潑尼松的維持劑量最好≤ l0mg/d。董競(jìng)成等[10]研究發(fā)現(xiàn)吸入較大劑量激素聯(lián)合口服抗組胺藥可替代口服激素用于SDA的治療，且效果較好。免疫抑制劑可抑制細(xì)胞因子形成，進(jìn)而影響T淋巴細(xì)胞功能，緩解癥狀并減少哮喘發(fā)作次數(shù)，從而減少激素用量，但存在依賴性,需長期使用，且存在著腎毒性、肝毒性、高血壓等諸多副作用。白三烯的代謝不受激素影響，白三烯受體拮抗劑與激素聯(lián)合應(yīng)用可起到相加或協(xié)同作用,對(duì)難治性哮喘有益，但單用不能完全控制哮喘。體外研究發(fā)現(xiàn),免疫球蛋白(IVIG)與激素連用亦可產(chǎn)生協(xié)同作用，可抑制T細(xì)胞生長，且由于其低毒性，應(yīng)用性較好，但對(duì)于應(yīng)用的劑量和頻率缺少資料,而且價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用有一定限制。金制劑可抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，減少激素用量，穩(wěn)定甚至改善肺功能，但存在著皮膚損害(如濕疹)、胃腸反應(yīng)、蛋白尿、血小板減少等毒副作用(發(fā)生率可達(dá) 20%～37%)。

總之，西醫(yī)治療SDA存在副作用較多、藥物昂貴等諸多問題，使藥物的使用受限。而中醫(yī)根據(jù)辨證論治，因人施治，因證選方，可達(dá)到類激素樣治療作用，而無激素的副作用，越來越受到人們的關(guān)注，中醫(yī)療法被廣泛地應(yīng)用到SDA的治療中。

3 SDA的中醫(yī)病因病機(jī)

激素依賴型哮喘屬祖國醫(yī)學(xué)“哮病”范疇，本虛標(biāo)實(shí)為此病病機(jī)特點(diǎn)，標(biāo)實(shí)可因風(fēng)、寒、氣、痰、瘀邪或數(shù)邪相雜為患，本虛則以肺脾腎三臟虧虛為主，痰為病理因素之著。《類證治裁》云:“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣”。闡明了哮喘與肺腎的密切關(guān)系。秦艷虹[11]認(rèn)為肺脾腎三臟虛弱和氣郁氣逆、痰氣交阻為SDA與一般哮喘的共同發(fā)病機(jī)制。大多數(shù)SDA患者存在著病程長、寒熱虛實(shí)錯(cuò)綜復(fù)雜的特點(diǎn)，日久則累及其它臟器而出現(xiàn)多臟病證。治療過程中應(yīng)辨別病變所在臟腑及其虛實(shí)寒熱，對(duì)其病證進(jìn)行分析歸納以辨證治療。崔紅生等[12]認(rèn)為本虛以肝腎陰虛為主，標(biāo)實(shí)以風(fēng)、火、痰、瘀為主，風(fēng)依于木,木郁則化風(fēng)，肝陽化風(fēng)或陰虛風(fēng)動(dòng),風(fēng)火相煽,風(fēng)痰挾瘀上擾,風(fēng)搖則鐘鳴,故哮喘愈發(fā)愈重，陰虛風(fēng)動(dòng)、寒熱錯(cuò)雜為SDA的基本病機(jī)特點(diǎn)。龔曉輝等[13]認(rèn)為SDA患者患病日久，久病必虛，或素體肺脾腎虛，又久服激素，則脾胃受損不能運(yùn)化水液，聚濕成痰，痰阻則氣滯，氣滯則血瘀，痰瘀壅塞氣道，肺失宣肅。王彩華[14]認(rèn)為痰邪貫穿著哮喘的始終，由于激素的長期使用導(dǎo)致氣陰耗損，肺腎漸虛，陰陽互為根本，陰損及陽而出現(xiàn)陽氣虛弱、陰虛內(nèi)熱之證。

吳紅梅[15]認(rèn)為疾病之初，腎上腺皮質(zhì)功能尚全，而激素類似于中醫(yī)溫陽之藥，量大則陽盛，陽盛則易傷津耗液，相火偏旺,燥熱生風(fēng)；疾病遷延，陰病及陽，陰陽俱虛，此時(shí)腎上腺皮質(zhì)功能處于抑制狀態(tài)，若突然停用激素則易出現(xiàn)心陽暴脫之象。宮成軍、曹鴻順[16，17]認(rèn)為長期口服激素的激素依賴患者既有相火虛衰又存在相火偏盛。一方面，相火盛于陽明，既消谷食又傷津耗液，則表現(xiàn)出多食易饑、腸液枯竭至大便干燥之證；過亢相火灼傷肺津，肺熱葉焦，肺輸布津液之功能受損，四肢肌肉失養(yǎng)，痿弱不用；另一方面，SDA患者易出現(xiàn)向心性肥胖，中醫(yī)認(rèn)為肥人多痰濕，乃津液不歸正化所致，而津液輸布依靠生理性相火的蒸騰氣化作用，故存在著相火虛衰一面，相火虛衰不能上承腎水，亢盛之相火更加亢盛。

4 SDA的中醫(yī)治療

4.1 臟腑辨證

4.1.1 補(bǔ)腎法 沈自尹、邵長榮等[18，19]認(rèn)為此病主要病機(jī)為腎陽虛，臨床上采用右歸丸(改為湯劑)治療，兼有陰虛者則采用陰陽并補(bǔ)法，于左歸丸和右歸丸之間(不用附子、肉桂)取之，并推測(cè)可通過溫補(bǔ)腎陽來提高垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的興奮性。

4.1.2 理肺法 《證治匯補(bǔ)·哮病》云：“哮即痰喘之久而常發(fā)者,因內(nèi)有壅塞之氣,外有非時(shí)之感,膈有膠固之痰,三者相合,閉拒氣道,搏擊有聲,發(fā)為哮病?！蔽渚S屏[20]認(rèn)為哮病根本在肺，無論虛實(shí)理應(yīng)調(diào)肺以恢復(fù)肺的宣發(fā)肅降功能，如金銀花、連翹諸藥以清宣肺氣；黃芩、桑白皮諸藥以清降肺氣；麻黃、荊芥諸藥以溫宣肺氣；紫蘇子、旋覆花諸藥以溫降肺氣；黃芪、黨參諸藥以補(bǔ)益肺氣；五味子、烏梅諸藥以收斂肺氣。

4.1.3 疏肝法 古人云：“調(diào)氣在肝，肝調(diào)則氣血調(diào)順，肝不調(diào)則氣易郁，氣郁則痰瘀生，痰瘀生則哮喘發(fā)?！蔽渚S屏[20]主張疏肝氣、調(diào)肝血，疏肝以健肺，善用四逆散加味，以當(dāng)歸芍藥散治療偏血瘀者，以血府逐瘀湯治療偏氣滯血瘀者。對(duì)于與月經(jīng)有關(guān)的病患，更應(yīng)重視疏肝，經(jīng)前多有氣滯血瘀，故應(yīng)理氣活血；經(jīng)后則易氣虛陰虛，治以逍遙散或滋水清肝飲。

4.1.4 健脾法 脾為后天之本，脾胃健運(yùn)則肺臟得養(yǎng)，肺衛(wèi)外功能得以正常發(fā)揮不受侵襲。脾虛則津液不歸正化而生痰，脾虛則運(yùn)血無力而成瘀，故痰阻、氣虛、血瘀為哮喘反復(fù)發(fā)作的關(guān)鍵。武維屏[20]針對(duì)其偏重不同選方有異，舌苔白膩者，二陳湯合三子養(yǎng)親湯治之；舌苔黃膩者，溫膽湯合小陷胸湯治之；舌體胖大、自汗乏力者，參苓白術(shù)散合玉屏風(fēng)散治之；兼有舌暗者，酌加活血之品，總以健脾益氣化痰為要。李仁生[21]認(rèn)為SDA患者存在著不同程度的食欲減退、脘痞腹脹等脾胃虛弱之證，此時(shí)減停激素易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，故應(yīng)重視調(diào)補(bǔ)脾胃，脾胃健則氣血生化有源，氣血充則利于激素減停，且無反跳。

4.1.5 調(diào)肝理肺法 肝氣主升，肺氣主降。朱佳[22]認(rèn)為除“風(fēng)”“痰”外，肝氣郁結(jié)，氣逆乘肺；或肝陰不足，木火邢金，亦是哮喘發(fā)病過程中非常重要的因素，調(diào)肝理肺法亦顯得格外重要。肝體陰而用陽，肝主疏泄，滋陰養(yǎng)血以養(yǎng)肝體，清火熄風(fēng)、平陽解郁以使肝氣舒暢，則氣和風(fēng)調(diào)痰火不生，氣機(jī)升降有序、開闔自如，哮喘自平。

4.1.6 平肝納腎法 腎主納氣，肝主條達(dá)。邵長榮[23]認(rèn)為SDA患者既存在著先天不足的宿根，又常表現(xiàn)出情緒激動(dòng)、煩躁易怒、大便干結(jié)等肝失條達(dá)、氣機(jī)郁滯的病機(jī)，治療上可采用平肝納腎之法，臨床亦取得特殊療效。

4.1.7 益肺健脾法 脾為生痰之源，肺為貯痰之器。吳紅梅等[15]指出SDA患者在激素撤減過程中，易出現(xiàn)咳喘痰多、不欲飲食、腹脹便溏等肺脾兩虛之證，肺脾兩虛則無力運(yùn)化痰濕，治療上采用益肺健脾之法，方選六君子湯合玉屏風(fēng)散加減，如黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、陳皮、半夏、黨參諸藥，痰多者，酌加瓜蔞、竹茹等。

4.1.8 脾腎雙補(bǔ)法 吳紅梅[15]尊清代蔣寶素“二天不足,脾腎雙虧,馴致風(fēng)伏肺金,哮喘屢發(fā)。不扶其土,無以生金；不固其下,無以清上,法當(dāng)扶脾腎為主,清上實(shí)下輔之”之說，治療以脾腎雙補(bǔ)為主，方選六味地黃丸合六君子加減。

4.2 三步序貫療法

三步序貫療法是武維屏教授和崔紅生教授[24]經(jīng)過近20年的臨床實(shí)踐，研究觀察SDA患者在激素應(yīng)用過程中所表現(xiàn)出的規(guī)律性的病機(jī)證候變化，總結(jié)出的一種動(dòng)態(tài)治療方案，即撤前(知柏地黃丸合金水六君煎加減)——撤中(烏梅丸加減)——撤后(金匱腎氣丸合當(dāng)歸芍藥散加減)[25]，而痰瘀內(nèi)阻貫穿于整個(gè)證候變化過程中。

撤前：陰虛火旺，痰熱內(nèi)蘊(yùn)。SDA患者癥狀反反復(fù)復(fù)，遷延不愈，素體陽盛，或?yàn)殛幪摶鹜w，而激素類似于中醫(yī)純陽壯火之品，久服激素則使陽亢更甚，陽盛則陰病，陰液耗損，出現(xiàn)陰虛火旺之證，熱可煉液成痰，痰熱內(nèi)蘊(yùn)。方選知柏地黃丸合金水六君煎加減以滋陰清熱化痰，選知母、黃柏、茯苓、清半夏、生地、山藥、丹皮、澤瀉、陳皮、當(dāng)歸、山萸肉、炙杷葉等諸藥以緩解臨床癥狀，并能恢復(fù)HPA軸功能，為撤減激素做準(zhǔn)備。

撤中：陰陽兩虛，寒熱錯(cuò)雜。隨著激素的逐步撤減，外來壯火之品減少，又疾病遷延日久，陰損及陽，腎陽虧虛癥狀逐漸明顯，虛寒內(nèi)生，而虛熱未除，呈現(xiàn)出陰陽兩虛、寒熱錯(cuò)雜之象。方選烏梅丸加減，方中烏梅、當(dāng)歸、白芍酸甘化陰以滋陰養(yǎng)血，附片、黨參、桂枝、細(xì)辛辛甘化陽以益氣健脾、溫陽化飲，黃芩、黃柏味苦以清肺堅(jiān)陰，椒目、蘇子降逆平喘，并根據(jù)陰陽寒熱之偏重，調(diào)整用量。全方集辛甘酸苦于一方，陰陽雙補(bǔ)，氣血同調(diào)，寒熱同施，標(biāo)本兼顧，在激素撤減過程中發(fā)揮巨大作用，改善臨床癥狀的同時(shí)減輕了副作用，并改善了肺功能。

撤后：腎陽虧虛，氣血失和。隨著激素用量的大幅度減少或停用，機(jī)體失去壯火之品的支持，加之久病傷陽，陽虛更加顯露，腎陽為一身陽氣根本，腎陽虛衰則各臟腑功能失常，血行遲緩，氣血不和。方選金匱腎氣丸合當(dāng)歸芍藥散加減，選山萸肉、熟地、丹皮、澤瀉、制附片、桂枝、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、川芎、枳殼諸藥以溫補(bǔ)腎陽，調(diào)和氣血，防止反跳。

三步序貫療法在臨床上取得了特殊的療效，近10余年亦在西醫(yī)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中取得突破性進(jìn)展，現(xiàn)簡述如下。

楊碩[26]、崔紅生[27]、溫志浩[28]通過動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，三步序貫療法可以平衡Th1/Th2比例，又可平衡IFN-γ/IL-4,減輕氣道炎癥，恢復(fù)HPA軸功能，提高GCR敏感性，減少激素用量并減輕激素依賴。

徐光勛[29]、崔紅生[30]通過臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，三步序貫療法可恢復(fù)HPA軸功能，增加外周血單個(gè)核細(xì)胞GCR數(shù)目并上調(diào)GCR水平,從而減輕全身副作用，減少激素依賴。

張?chǎng)蝃31]、田彥[32]通過動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，三步序貫療法可能通過調(diào)節(jié)TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad6、Smad7因子來調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少肺組織中I、III膠原沉積，從而抑制氣道重塑。在病理形態(tài)學(xué)方面，秦芳芳[33]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三步序貫療法明顯減輕炎性改變，從而抑制氣道重塑。

4.3 引火歸元法

如上述所知，宮成軍、曹鴻順[16，17]認(rèn)為SDA患者存在著相火上盛下虛之病機(jī)，而腎陰陽雙補(bǔ)之引火歸元法治之最佳，自擬太和保元湯，方中酒萸肉、生熟地、五味子補(bǔ)肝腎之陰以降在上亢盛之相火；以淫羊藿、巴戟天、肉蓯蓉、肉桂溫補(bǔ)在下虛衰之相火；以茯苓、菖蒲、遠(yuǎn)志交通心腎；以牛膝引火歸元；以陳皮、大棗、甘草健脾理氣；全方腎陰陽并補(bǔ)，則元陰元陽得保，哮喘自平。

4.4 專方治療

4.4.1 六味地黃丸合參蛤散 吳孝田[34]認(rèn)為SDA患者以宿痰伏肺、肺腎兩虛為主要病機(jī)，以六味地黃丸合參蛤散平補(bǔ)肺腎，又因SDA患者大多病程長，久病必虛，虛則不宜竣補(bǔ)，而以丸劑緩圖，并在2年的臨床實(shí)踐中，證實(shí)了六味地黃丸合參蛤散治療SDA優(yōu)于單用西藥組。

4.4.2 參蛤加味散 程文章[35]主張此病病機(jī)以虛為主，存在著肺脾腎三臟俱虛，方以參蛤加味散培補(bǔ)三臟之虛，方中人參、蛤蚧、黃芪、山藥肉桂補(bǔ)益肺脾腎；杏仁、白果斂肺降氣止咳；半夏理氣化痰；全方調(diào)和肺臟氣機(jī)，止咳平喘，固本扶正，并通過臨床實(shí)驗(yàn)，治療有效率高達(dá)97.37%。

4.4.3 五紫三黃方 蘇奎國[36]以五紫三黃方治療SDA效果亦佳，方中以紫河車、黃精補(bǔ)益肺脾腎，以桑白皮、黃芩、厚樸、瓜蔞清瀉肺熱、化痰止咳，以麻黃、紫蘇子、紫苑宣肺降氣平喘，以紫丹參活血以生新血，以紫石英、白果納腎平喘，全方肺腎并補(bǔ)，寒熱并用 ，清熱化痰平喘。蘇奎國等[36]還通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出五紫三黃方可減輕小鼠激素依賴型哮喘氣道炎性細(xì)胞的浸潤，抑制氣道重塑，改善HPA軸功能。

4.4.4 補(bǔ)腎活血湯 高艷[37]認(rèn)為此病以腎虛瘀血阻絡(luò)為主，采用補(bǔ)腎活血湯補(bǔ)腎活血通絡(luò)，方中山萸肉、熟地補(bǔ)腎納氣平喘,全蝎、丹參、地龍、川芎活血通絡(luò),麻黃、前胡宣降肺氣,砂仁理氣和胃，臨床效果亦佳。

4.4.5 其他療法 鄭加輝等[38]通過臨床實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)銀杏葉片可上調(diào)GCR水平從而改善肺功能，減少患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的依賴，中醫(yī)認(rèn)為銀杏葉片性味甘苦澀平，有降肺平喘、活血化瘀等功效。王湘雨[39]以“喘主于肺”為理論依據(jù)，采用埋線療法，以肺俞、定喘為主穴，并根據(jù)實(shí)際情況配伍其他穴位，臨床亦獲得較好療效。

5 結(jié)語

中醫(yī)依據(jù)整體觀念、陰陽平衡理論，采取辨證論治方法，因人而異，綜合調(diào)理，相對(duì)于西醫(yī)治療方法單一、副作用大等缺陷，中醫(yī)有著巨大的優(yōu)勢(shì)，既可控制哮喘癥狀，又可減輕甚至避免激素副作用，療效確切，特別是三步序貫療法的應(yīng)用和研究，不僅對(duì)中醫(yī)治療SDA有著深刻的見解，并且從西醫(yī)分子生物學(xué)層面進(jìn)行了研究，使三步序貫療法更加深入人心，是中醫(yī)在SDA方面的重大發(fā)展。