不同乳品與早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的研究進(jìn)展

邱梅冰，陳健平

(柳州市人民醫(yī)院新生兒科，廣西 柳州545006)

早產(chǎn)兒的出生率呈逐年上升趨勢，腸內(nèi)營養(yǎng)支持對(duì)于維持早產(chǎn)兒出生后的生長發(fā)育和遠(yuǎn)期健康至關(guān)重要。早產(chǎn)兒胃腸道的生理特點(diǎn)(如胃排空延遲、消化和吸收不成熟等)常導(dǎo)致早產(chǎn)兒在腸內(nèi)營養(yǎng)期間出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受問題，甚至發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥[如壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)和遲發(fā)性敗血癥]，致使腸內(nèi)營養(yǎng)需暫停一段時(shí)間，最終可影響早產(chǎn)兒的體重增長，引起宮外生長發(fā)育遲緩，使早產(chǎn)兒生存質(zhì)量下降，存活率降低。早產(chǎn)兒的最佳飲食已被定義為支持生長和營養(yǎng)吸收率接近妊娠晚期的飲食，且不會(huì)對(duì)發(fā)育中的代謝和排泄系統(tǒng)造成壓力。由于母乳具有免疫學(xué)和營養(yǎng)學(xué)性質(zhì)上的優(yōu)勢，目前已被公認(rèn)為早產(chǎn)兒的最佳飲食選擇[1]。然而，為了滿足早產(chǎn)兒獨(dú)特的營養(yǎng)需求并保留母乳喂養(yǎng)的獨(dú)特益處，應(yīng)強(qiáng)化母乳以允許早產(chǎn)兒充分生長和骨礦化。但在某些情況下，早產(chǎn)兒可能無法實(shí)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)，需要選擇其他替代配方奶來進(jìn)行喂養(yǎng)。目前可供臨床選擇的配方奶種類比較多，包括早產(chǎn)兒普通配方奶、深度水解蛋白配方奶等，但何種配方奶可以更適合于喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒目前尚不明確?，F(xiàn)就不同乳品與早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的研究進(jìn)展予以綜述。

1 母 乳

1.1生母母乳(mother′s own milk，MOM) 母乳是早產(chǎn)兒的理想營養(yǎng)食品，在促進(jìn)早產(chǎn)兒胃腸道成熟、減少喂養(yǎng)不耐受、降低NEC和感染風(fēng)險(xiǎn)、改善長期神經(jīng)發(fā)育等方面均優(yōu)于嬰兒配方奶[1]。研究證明，早產(chǎn)兒MOM具有多種生長因子、免疫成分和生物活性因子，可改善早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的耐受性[2]。MOM的營養(yǎng)豐富，蛋白質(zhì)、脂肪、糖三大營養(yǎng)素比例適當(dāng)，礦物質(zhì)含量低，緩沖力小，對(duì)胃酸中和作用弱，有利于早產(chǎn)兒的消化吸收；另外，MOM中的生物活性成分(低聚糖、激素、酶、免疫球蛋白A、乳鐵蛋白、生長因子、細(xì)胞因子、抗炎劑和微生物因子等)協(xié)同作用對(duì)早產(chǎn)兒具有保護(hù)作用，如免疫調(diào)節(jié)、抗感染、抗氧化、促生長和腸道定植等[3-4]。目前認(rèn)為最重要的生物活性物質(zhì)是乳鐵蛋白和寡聚糖，它們具有體外和體內(nèi)生物活性，具有預(yù)防NEC、減輕NEC嚴(yán)重程度的作用[5-6]。在過去的幾十年中，母乳對(duì)早產(chǎn)兒的巨大益處越來越明顯，尤其近十年來，對(duì)早產(chǎn)兒制定了母乳喂養(yǎng)的策略，NEC的發(fā)病率逐漸下降[7-8]。不同產(chǎn)婦個(gè)體的母乳成分及所含的生物活性成分不同，因此，MOM是喂養(yǎng)早產(chǎn)兒的首選。然而，MOM不能提供足夠的蛋白質(zhì)、鈉和微量營養(yǎng)素來滿足迅速發(fā)育的早產(chǎn)兒的需求，影響其生長發(fā)育；另外，母乳中磷和鈣的濃度不足以促進(jìn)最佳骨礦化，導(dǎo)致早產(chǎn)兒骨密度下降，早產(chǎn)兒骨質(zhì)減少，從而發(fā)生代謝性骨病的危險(xiǎn)[9]。同時(shí)，隨著時(shí)間的推移泌乳量不斷增加，母乳中蛋白質(zhì)、鈉和鋅等的濃度下降，而這時(shí)早產(chǎn)兒的營養(yǎng)需要量仍居高不下。所有這些因素均要求母乳需進(jìn)一步強(qiáng)化從而滿足早產(chǎn)兒的需求。

1.2捐獻(xiàn)母乳(donor human milk，DHM) 對(duì)于各種原因無法提供MOM或MOM不足時(shí)，可優(yōu)先選擇DHM喂哺早產(chǎn)兒，而不是早產(chǎn)兒配方奶[10]。DHM是從健康、哺乳期的母親那里獲得的。這些母親同意捐贈(zèng)她們的剩余奶，由母乳庫遵循相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)及指南進(jìn)行收集、加工和儲(chǔ)存。母乳庫的目的主要是向早產(chǎn)兒提供安全的DHM，以便當(dāng)親生母親不能提供母乳時(shí)，早產(chǎn)兒依然能從母乳中受益。DHM儲(chǔ)存過程一般包括巴氏殺菌、反復(fù)凍融和儲(chǔ)存等。DHM經(jīng)過巴氏殺菌，以減少微生物的生長并確保食用安全性。最常見的巴氏滅菌程序是Holder巴氏滅菌，Holder巴氏滅菌對(duì)滅活大多數(shù)病毒和細(xì)菌是必要的，但會(huì)影響母乳的營養(yǎng)和免疫特性。雖然巴氏殺菌的母乳保留了一些有益的成分和保護(hù)的效果，但仍會(huì)導(dǎo)致母乳成分的喪失及母乳生物活性的降解和失活，從而降低了母乳的營養(yǎng)和保護(hù)價(jià)值。此外，DHM主要來自已足月嬰兒母親的捐贈(zèng)者，通常在哺乳期至少幾個(gè)月后，即當(dāng)其供應(yīng)穩(wěn)定地建立起來以產(chǎn)生多余的母乳時(shí)，這時(shí)母乳的許多生物活性成分的濃度差異很大。早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)的好處來自于親生母親，因此DHM不能發(fā)揮與MOM相同的積極作用。雖然DHM的營養(yǎng)成分與MOM不同，但與配方奶相比，DHM仍具有獨(dú)特的優(yōu)勢。DHM經(jīng)過處理后生物活性物質(zhì)雖然部分失活，但研究表明母乳中非常重要的生物活性物質(zhì)(如細(xì)胞因子、趨化因子及生長因子)仍沒有被破壞[11]。大量研究顯示，DHM喂養(yǎng)可以有效促進(jìn)早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)，盡快達(dá)到全腸道喂養(yǎng)，減少靜脈營養(yǎng)，并顯著降低早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受(包括NEC)、感染性疾病(包括晚發(fā)性敗血癥)以及生命后期心血管疾病等的發(fā)生率[12-15]，尤其對(duì)于極低出生體重兒，DHM喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病率顯著下降[16]。因此，許多組織(世界衛(wèi)生組織、美國兒科學(xué)會(huì)、歐洲兒科胃腸病學(xué)肝病營養(yǎng)學(xué)會(huì)等)推薦在MOM不能得到的情況下，將DHM用于早產(chǎn)兒[8，11，17]。DHM和MOM的營養(yǎng)成分同樣不符合早產(chǎn)兒的營養(yǎng)要求，需要進(jìn)一步強(qiáng)化，為早產(chǎn)兒實(shí)現(xiàn)宮外的追趕生長。

1.3母乳強(qiáng)化劑 母乳是早產(chǎn)兒必需營養(yǎng)和免疫因子的來源，但僅靠母乳不足以滿足快速生長早產(chǎn)兒的高營養(yǎng)需求，無論是MOM還是DHM，均需進(jìn)一步強(qiáng)化以滿足早產(chǎn)兒生長和發(fā)育的高營養(yǎng)需求[18-21]。母乳強(qiáng)化劑(human milk fortifier，HMF)是一種旨在增加總能量和蛋白質(zhì)的添加劑，用于滿足早產(chǎn)兒快速生長發(fā)育的營養(yǎng)需求。目前市場上已經(jīng)開發(fā)出各種HMF。HMF根據(jù)性狀可分為粉末和液態(tài)兩種產(chǎn)品。目前認(rèn)為粉末狀HMF對(duì)早產(chǎn)兒有細(xì)菌污染和繼發(fā)敗血癥的危險(xiǎn)，而液態(tài)HMF則具有無菌性好、與母乳混液更簡單等優(yōu)點(diǎn)[22]。大多數(shù)市售的HMF來源于牛乳，但近年來已經(jīng)開發(fā)了從人乳中提取的強(qiáng)化劑，在一些發(fā)達(dá)國家，一種從供體人乳中生產(chǎn)出來的人乳強(qiáng)化劑可以提供一些臨床益處(包括減少NEC)[23]。母乳強(qiáng)化的方法有3種，即標(biāo)準(zhǔn)(盲劑量/固定劑量)強(qiáng)化、可調(diào)整強(qiáng)化和目標(biāo)(個(gè)性化/定制)強(qiáng)化。標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化是在母乳中添加固定量的強(qiáng)化劑以增加蛋白質(zhì)和能量，這種方法沒有考慮到強(qiáng)化母乳的熱量和營養(yǎng)成分的任何變化，隨著泌乳期進(jìn)程，蛋白質(zhì)濃度下降，該方法并不能確保所有早產(chǎn)兒體重的適當(dāng)增加；可調(diào)整強(qiáng)化是基于早產(chǎn)兒尿素氮水平確定適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)攝入量的標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化的改良方法；目標(biāo)強(qiáng)化是通過使用母乳分析儀對(duì)母乳主要成分進(jìn)行分析，在實(shí)時(shí)分析母乳的基礎(chǔ)上調(diào)整大量營養(yǎng)素的含量，因此，它的目標(biāo)是“標(biāo)準(zhǔn)化”母乳的成分，并為早產(chǎn)兒提供一個(gè)恒定的、明確的營養(yǎng)攝入量，但目標(biāo)強(qiáng)化成本較高，不適宜推廣應(yīng)用[24]。研究表明，早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)晚強(qiáng)化或慢強(qiáng)化不利于實(shí)現(xiàn)與宮內(nèi)胎兒相似的生長速率，但何時(shí)進(jìn)行母乳強(qiáng)化不同單位的指導(dǎo)原則不同，由臨床醫(yī)師自行決定是否添加強(qiáng)化劑；同時(shí)，由于擔(dān)心喂養(yǎng)不耐受和NEC，通常每日添加一次100 mL的強(qiáng)化劑[20]。強(qiáng)化母乳可以提高早產(chǎn)兒的生長速率，但增加母乳的營養(yǎng)密度和滲透壓可能干擾胃排空和腸蠕動(dòng)，導(dǎo)致喂養(yǎng)不耐受或增加NEC的風(fēng)險(xiǎn)[25-26]。Stanger等[27]對(duì)2010年1月至2012年12月使用HMF的早產(chǎn)兒觀察發(fā)現(xiàn)，有的患兒出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、膽汁淤積、腹脹、便秘、腸梗阻等，嚴(yán)重的需要手術(shù)治療，建議早產(chǎn)兒應(yīng)慎用HMF，尤其是有NEC病史的嬰兒。但Adhisivam等[28]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化的DHM并不會(huì)增加早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率的結(jié)論。因此，HMF的安全性仍有待進(jìn)一步研究。

2 早產(chǎn)兒配方奶

母乳是早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)的首選，然而并不是所有的早產(chǎn)兒均可得到母乳喂養(yǎng)。在母乳供應(yīng)不足或母親無法進(jìn)行母乳喂養(yǎng)、DHM不可用的情況下可使用早產(chǎn)兒配方奶(preterm formula，PF)[29]。PF是為了滿足早產(chǎn)兒相對(duì)較高的蛋白質(zhì)、能量和礦物質(zhì)需求而設(shè)計(jì)的特殊配方。PF能量豐富，且蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)富集，適合早產(chǎn)兒胃腸道生理，有利于早產(chǎn)兒的生長發(fā)育。隨著技術(shù)開發(fā)，目前PF的營養(yǎng)成分越來越接近母乳，但母乳中的活性成分仍不能復(fù)制。PF有粉狀和液態(tài)兩種產(chǎn)品。幾十年來，粉狀PF一直用于早產(chǎn)兒，但由于擔(dān)心在制備過程中粉狀PF的細(xì)菌污染，奶粉公司生產(chǎn)了無菌、即食的液態(tài)配方。比較粉狀PF和液態(tài)PF的成分，發(fā)現(xiàn)兩者具有幾乎相同的pH和滲透壓，以及非常相似的大量營養(yǎng)素、維生素和礦物質(zhì)。研究顯示，與粉狀PF喂養(yǎng)的嬰兒相比，液態(tài)PF喂養(yǎng)的嬰兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率顯著升高，液態(tài)PF喂養(yǎng)早產(chǎn)兒出生體重恢復(fù)時(shí)間明顯晚于粉狀PF喂養(yǎng)嬰兒[30]，目前確切的機(jī)制尚不清楚。在喂食液態(tài)PF的早產(chǎn)兒中，喂養(yǎng)不耐受發(fā)病率增加和生長遲緩可能是由于胃酸度改變或由于不同的生產(chǎn)和滅菌過程導(dǎo)致蛋白質(zhì)生物利用度受損所致。實(shí)踐表明，使用PF可以改善生長發(fā)育，但喂養(yǎng)不耐受、NEC等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[29]。Quigley等[12]的薈萃分析(納入1 809例早產(chǎn)兒的11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))顯示，接受PF的嬰兒比接受母乳的嬰兒更早地恢復(fù)出生體重，且接受PF的嬰兒比接受母乳的嬰兒具有更高的醫(yī)院增重、線性生長和頭部生長速率，但增加了喂養(yǎng)不耐受及NEC的風(fēng)險(xiǎn)。因此，母乳具有的優(yōu)勢，PF需要盡可能地模仿，以改善喂養(yǎng)耐受性。

3 水解蛋白配方奶

水解蛋白配方奶(hydrolyzed protein formulas，HPFs)是通過一系列酶促程序等水解工藝加工而成的配方奶，通過水解方法將天然完整蛋白質(zhì)分解成以千道爾頓為單位的低分子量肽，主要用于對(duì)牛奶蛋白過敏的嬰兒以及對(duì)過敏性疾病的一級(jí)預(yù)防[31]。根據(jù)蛋白質(zhì)的水解程度可分為部分HPFs和深度HPFs，不同配方中蛋白質(zhì)組成的乳清蛋白和酪蛋白的比例不同。深度HPFs包含有90%以上分子量低于3 000的短肽，相對(duì)完整蛋白而言，短肽更易消化吸收，理論上應(yīng)更適合消化道發(fā)育不成熟以及消化酶活性低的早產(chǎn)兒，從而改善早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受，更快建立腸道內(nèi)喂養(yǎng)[31-32]。Senterre和Rigo[32]認(rèn)為，早產(chǎn)兒對(duì)HPFs的耐受性良好，且目前對(duì)早產(chǎn)兒的不良影響尚未報(bào)道。然而，HPFs的營養(yǎng)價(jià)值通常低于完整的蛋白質(zhì)配方。Corvaglia等[33]研究認(rèn)為，HPFs與標(biāo)準(zhǔn)蛋白配方相比可促進(jìn)早產(chǎn)兒胃排空，減少胃食管反流癥狀，增加大便頻率，促進(jìn)早產(chǎn)兒更快地建立全腸內(nèi)喂養(yǎng)?？赡艿臋C(jī)制包括：HPFs誘導(dǎo)胃動(dòng)素水平高于完整的蛋白質(zhì)配方；蛋白質(zhì)的水解會(huì)降低牛奶中蛋白抑制的阿片受體激動(dòng)劑(酪啡肽)的活性。另外，Shulhan等[34]認(rèn)為，HPFs可以防止腸細(xì)胞的細(xì)胞毒性和促炎過程的傳播，從而降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生率。HPFs雖然更利于早產(chǎn)兒消化吸收，但營養(yǎng)價(jià)值通常低于PF，若長期使用顯然不能滿足早產(chǎn)兒的營養(yǎng)需求，故全胃腸喂養(yǎng)后應(yīng)逐步過渡為普通PF喂養(yǎng)。目前早產(chǎn)兒應(yīng)用HPFs尚存有爭議，Ng等[35]總結(jié)了11個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(納入665例早產(chǎn)兒)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用HPFs而非標(biāo)準(zhǔn)配方奶進(jìn)行腸內(nèi)喂養(yǎng)與較少的喂養(yǎng)不耐受或NEC發(fā)作無關(guān)。因此，在早產(chǎn)兒中應(yīng)用HPFs尚有待進(jìn)一步研究，以明確其有效性和安全性。

4 氨基酸配方奶

氨基酸配方奶(amino acid-based formula，AAF)是一種由游離氨基酸按照一定比例配制而成的特殊醫(yī)學(xué)用配方奶，不含肽段，不含過敏原，且不含乳糖和蔗糖，常用于牛奶蛋白過敏且不能耐受HPFs患兒的飲食替代，也可用于嬰兒多種食物過敏、嚴(yán)重吸收不良、短腸綜合征或嗜酸性食管炎[36]。氨基酸是腸功能所必需的，對(duì)腸黏膜血液灌注、生長和免疫有重要作用。氨基酸缺乏易致腸功能損害，這可能導(dǎo)致腸道細(xì)菌過度生長和腸道黏膜炎癥。AAF在新生兒中幾乎沒有臨床適應(yīng)證(嚴(yán)重牛乳不耐受除外)，AAF的營養(yǎng)充足性在早產(chǎn)兒中也受到質(zhì)疑。目前缺乏關(guān)于AAF喂養(yǎng)不耐受新生兒的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。Burks等[37]研究顯示，AAF和HPFs在促進(jìn)體格生長發(fā)育方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在緩解胃腸道癥狀方面，AAF更具優(yōu)勢。Raimondi等[38]研究認(rèn)為，對(duì)存在重度喂養(yǎng)不耐受的宮內(nèi)生長受限的極低出生體重兒，短期喂養(yǎng)AAF是一種安全有效的營養(yǎng)補(bǔ)救方法。Jang等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，母乳或PF喂養(yǎng)的嬰兒糞鈣蛋白水平顯著高于AAF喂養(yǎng)嬰兒，提示如果母乳或其他配方不合適，暫時(shí)使用元素飲食可以減輕喂養(yǎng)不耐受，即未成熟胃腸道的炎癥狀態(tài)，由此推測，AAF喂養(yǎng)的不耐受患兒可通過降低糞鈣蛋白水平減輕腸道炎癥；短期改用AAF喂養(yǎng)的不耐受患兒，在喂養(yǎng)AAF期間未出現(xiàn)任何不良臨床癥狀，而且在適當(dāng)體重增加的情況下喂養(yǎng)不耐受的癥狀和體征得到改善，由此認(rèn)為，短期喂養(yǎng)AAF對(duì)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受是一種治療方法。在長期使用AAF時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)有關(guān)營養(yǎng)充足性不足的問題，建議一旦喂養(yǎng)不耐受的臨床表現(xiàn)得到改善，AAF喂養(yǎng)應(yīng)切換到母乳或PF。

5 無乳糖配方奶

無乳糖配方奶是一種以其他碳水化合物完全或部分代替乳糖的配方，即不含乳糖和蔗糖，不需要乳糖酶的參與就可以被消化吸收。此外，與標(biāo)準(zhǔn)配方中的脂肪含量相比，無乳糖配方具有較低的脂肪含量，防止脂肪吸收不良，無乳糖配方奶經(jīng)常用于急性腹瀉的患兒，也可用于由黏膜損傷導(dǎo)致的乳糖酶缺乏引起的乳糖不耐受[40]。Grifn和Hansen[41]研究發(fā)現(xiàn)，乳糖酶的活性在妊娠的最后3個(gè)月增加4倍，并在出生后逐漸增加，早產(chǎn)兒體內(nèi)不僅乳糖酶的量不足，乳糖酶的活性也較低，因此，早產(chǎn)兒比足月兒對(duì)乳糖的耐受性更差；同時(shí)還對(duì)體重<1 800 g的早產(chǎn)兒使用無乳糖配方奶和標(biāo)準(zhǔn)PF進(jìn)行研究對(duì)比，提示無乳糖配方奶可改善喂養(yǎng)耐受性，提高腸道攝取率，增加體重，同時(shí)可縮短達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)間，減少胃潴留禁食時(shí)間，但不降低NEC的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了乳糖酶治療配方對(duì)極低出生體重兒的療效，報(bào)道了對(duì)生長和喂養(yǎng)耐受性的有益影響，但結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[42]。因此，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不足以支持無乳糖配方奶促進(jìn)喂養(yǎng)耐受性的干預(yù)[43]。

6 小 結(jié)

由于早產(chǎn)兒失去了孕晚期宮內(nèi)生長最迅速、營養(yǎng)需求最旺盛的階段，出生后營養(yǎng)需求與足月兒相比存在差異，因此，早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的問題仍然是新生兒科醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)之一。實(shí)踐已證實(shí)早產(chǎn)兒早期實(shí)施全腸內(nèi)喂養(yǎng)是有益的。然而，由于喂養(yǎng)不耐受，腸內(nèi)營養(yǎng)的進(jìn)展往往是困難的。因此，提高耐受性的喂養(yǎng)策略可以影響早產(chǎn)兒短期和長期健康。母乳最適于早產(chǎn)兒的生長發(fā)育，應(yīng)作為早產(chǎn)兒的首選。但鑒于早產(chǎn)兒需要較高的營養(yǎng)素供給，需對(duì)母乳進(jìn)行強(qiáng)化。當(dāng)早產(chǎn)兒不能得到母乳喂養(yǎng)或母乳不足時(shí)，選擇耐受性良好的另一種最佳替代配方乳品可能會(huì)被證明是一種嘗試，以改善喂養(yǎng)不耐受，預(yù)防NEC，提高生存質(zhì)量，改善生長發(fā)育結(jié)局。