帕金森病診斷及治療策略研究新進(jìn)展

亓 斐，王滿俠，馬玉梅，鮑彩彩，牛彥霞

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州 730000)

帕金森病(parkinson′s disease，PD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，由英國醫(yī)師詹姆士·帕金森(James Parkinson)于1817年首次提出，臨床以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要特征，部分PD患者可能合并有認(rèn)知功能受損[1]。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失導(dǎo)致多巴胺分泌不足，α突觸核蛋白沉積是PD的主要病理學(xué)特征[2]。目前，PD診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，但PD早期癥狀往往不典型，其早期診斷PD生物學(xué)標(biāo)志物以及早期識別PD認(rèn)知功能損傷的輔助檢查對PD的早期干預(yù)具有重要意義。治療PD的傳統(tǒng)藥物主要包括多巴胺受體激動劑、左旋多巴以及兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等藥物，主要通過增加體內(nèi)多巴胺介質(zhì)發(fā)揮藥理作用，但長期使用可出現(xiàn)開-關(guān)現(xiàn)象等諸多不良反應(yīng)。因此，尋找治療PD新藥物，并應(yīng)對傳統(tǒng)治療藥物的不良反應(yīng)是PD治療的關(guān)鍵?，F(xiàn)就PD診斷及治療策略新進(jìn)展予以綜述，以期對PD臨床診斷及治療提供幫助。

1 PD診斷新進(jìn)展

1.1生物學(xué)標(biāo)志物與PD的診斷 生化標(biāo)志物可以客觀衡量和評價疾病的病理變化，與PD發(fā)病密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物對PD的診斷具有重要意義。α突觸核蛋白位于神經(jīng)突觸前末梢，可在病理狀態(tài)下發(fā)生異常聚集，形成路易小體的主要成分。有研究指出，蛋白質(zhì)錯誤折疊循環(huán)擴增技術(shù)可檢測腦脊液中錯誤折疊的寡聚體α突觸核蛋白，對PD診斷具有較高特異性，且與PD嚴(yán)重程度有關(guān)，有望成為PD診斷的可靠生物學(xué)標(biāo)志物[3]。此外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、DJ-1蛋白等生物化學(xué)因子均可作為預(yù)測PD的可靠生物學(xué)指標(biāo)[4]。

1.2定量腦電圖(quantitative electroencephalogram，QEEG)與PD認(rèn)知功能的評估 QEEG可利用數(shù)字技術(shù)將原始普通腦電圖進(jìn)行數(shù)量化。與傳統(tǒng)腦電圖相比，QEEG更直觀準(zhǔn)確，并可排除主觀因素的影響，目前主要用于評估缺血性腦卒中以及診斷治療癡呆和癲癇。Geraedts等[5]研究發(fā)現(xiàn)，QEEG可對PD非運動癥狀的早期診斷和進(jìn)展提供客觀監(jiān)測。Caviness等[6]研究表明，輕度認(rèn)知障礙PD患者的QEEG特征介于正常認(rèn)知PD患者和癡呆PD患者之間, 由此推斷，QEEG可作為預(yù)測PD患者認(rèn)知功能障礙的參考。研究顯示，簡易精神狀態(tài)評價量表評分正常PD患者的多項神經(jīng)心理學(xué)量表評分及QEEG檢查各腦區(qū)功率譜比值均低于健康對照組，且PD患者的多項神經(jīng)心理學(xué)測試評分與QEEG檢查各腦區(qū)功率譜的比值呈中度正相關(guān)[7]。由此可見，QEEG對臨床早期識別認(rèn)知功能障礙患者具有重要診斷價值。

2 PD治療策略新進(jìn)展

2.1PD治療藥物新進(jìn)展

2.1.1胰高血糖素樣肽-1(glucose-lowering peptide-1，GLP-1)受體激動劑 艾塞那肽(exenatide)是一種GLP-1受體激動劑，通過激活葡萄糖依賴型胰島素分泌減緩胃排空，并可激活類似胰島素途徑來改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)降血糖，從而發(fā)揮治療2型糖尿病的藥理作用。Athauda等[8]將62例PD患者隨機分為艾塞那肽皮下注射組和安慰劑對照組治療48周的臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照組相比，艾塞那肽皮下注射組世界運動障礙學(xué)會帕金森病綜合評量表評分降低，提示皮下注射艾塞那肽有助于PD運動癥狀的緩解，且與安慰劑對照組相比，PD患者停止艾塞那肽皮下注射治療12周后的運動癥狀仍較輕，故認(rèn)為艾塞那肽是治療PD的潛在藥物。

艾塞那肽作為潛在的PD治療藥物，可能與其多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)作用相關(guān)。GLP-1受體激動劑通過促進(jìn)神經(jīng)元的存活及生長維持突觸正常形態(tài)和功能，從而發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用；此外，GLP-1信號通路可間接促進(jìn)和恢復(fù)神經(jīng)元胰島素信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少胰島素受體底物磷酸化和單體α突觸核蛋白的負(fù)荷，起到保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元的作用，艾塞那肽作為GLP-1受體激動劑，可通過激活GLP-1信號通路發(fā)揮對多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用[9-10]。

2.1.2酪氨酸肌酶抑制劑 自噬是一種細(xì)胞分解代謝過程，雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡可包裹功能失調(diào)的細(xì)胞器及錯誤折疊的蛋白質(zhì)等，并將其送入溶酶體進(jìn)行降解，使其得以循環(huán)利用，此過程對維持細(xì)胞正常功能具有重要作用。既往研究表明，自噬機制有助于調(diào)節(jié)突觸連接的接觸面積和突觸前膜與后膜的強度[11]。小鼠模型實驗亦證明，自噬功能破壞可引起神經(jīng)細(xì)胞退化，表明自噬對維持神經(jīng)細(xì)胞正常功能具有重要作用[12]。

尼羅替尼是第二代非受體酪氨酸肌酶抑制劑，對治療慢性髓細(xì)胞性白血病的療效確切。Khuansuwan等[13]對量化自噬通量的動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，尼洛替尼可通過誘導(dǎo)自噬體數(shù)目和自噬通量發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。尼羅替尼可通過上調(diào)PD動物模型的自噬減少異常聚集α核突觸蛋白水平，并可阻斷1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元丟失[11-14]。目前，尼羅替尼治療PD處于Ⅱ期臨床試驗階段，其治療PD的機制及有效劑量仍需要更多的研究。

2.1.3中藥提取物 紅景天苷(salidroside，SAL)是中草藥紅景天的提取物。有研究表明，SAL可通過抑制炎癥反應(yīng)、削弱氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡、提高黑質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(dopamine transporter，DAT)陽性神經(jīng)元的存活數(shù)目保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，因此，SAL可作為PD治療的有效藥物[15-16]。

SAL通過抑制炎癥反應(yīng)、削弱氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡來發(fā)揮其多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用。對1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)誘導(dǎo)的PC12 PD細(xì)胞模型的研究證實，SAL對神經(jīng)元具有保護(hù)作用；此外，實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)和免疫印跡的分析表明，與未經(jīng)MPP+誘導(dǎo)的對照細(xì)胞模型相比，MPP+誘導(dǎo)的PC12 PD細(xì)胞模型合成炎癥細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β)的水平更高，而SAL(40和80 μmol/L)預(yù)處理可顯著抑制MPP+誘導(dǎo)的PC12 PD細(xì)胞模型的炎癥因子合成和炎癥反應(yīng)[15]。有研究表明，SAL可通過硫氧還蛋白結(jié)合蛋白-核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥反應(yīng)通路，減輕小鼠腎小球系膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[17]。此外，線粒體調(diào)節(jié)因子也參與細(xì)胞凋亡過程，Bcl-2蛋白作為細(xì)胞凋亡中的重要線粒體調(diào)節(jié)因子，可通過阻斷細(xì)胞色素釋放下調(diào)胱天蛋白酶(主要包括胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶9)活性，發(fā)揮抗凋亡作用[17]。研究發(fā)現(xiàn)，采用SAL預(yù)處理PC12細(xì)胞可顯著降低胱天蛋白酶3、Bax和胱天蛋白酶9的水平，增加Bcl-2蛋白的水平，表明SAL可通過調(diào)節(jié)上述細(xì)胞的凋亡相關(guān)因子而發(fā)揮抗凋亡作用。此外，SAL還可通過抑制活性氧類產(chǎn)生上調(diào)谷胱甘肽含量，并抑制丙二醛活性來抑制氧化應(yīng)激作用，從而起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。

SAL亦可通過提高DAT陽性神經(jīng)元的存活數(shù)目發(fā)揮保護(hù)作用。DAT是一種位于多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上的轉(zhuǎn)運蛋白，可將釋放至突觸間隙的多巴胺通過主動轉(zhuǎn)運再攝取回突觸前,以保證突觸的正常功能。研究證實，PD患者基底節(jié)區(qū)DAT水平是多巴胺能神經(jīng)元特異性最高的標(biāo)志物，已成為診斷早期PD的敏感指標(biāo)。我國有研究表明，SAL可明顯抑制1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)的DAT陽性細(xì)胞的減少，并可顯著改善PD模型小鼠的行為協(xié)調(diào)能力，可見，SAL對神經(jīng)細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用[16]。

2.2PD治療過程中開-關(guān)現(xiàn)象的管理 開-關(guān)現(xiàn)象指長期應(yīng)用左旋多巴類藥物PD患者出現(xiàn)的藥效波動現(xiàn)象，是藥物治療的不良反應(yīng)之一?！伴_”指未加用任何相關(guān)治療而突然出現(xiàn)的PD患者活動正常，肢體僵硬消失的現(xiàn)象；“關(guān)”指PD患者臨床狀態(tài)的改變，表現(xiàn)為運動或非運動癥狀的出現(xiàn)或加重，從而導(dǎo)致功能障礙?！瓣P(guān)”的時間長短與年齡、左旋多巴治療時間、疾病嚴(yán)重程度和持續(xù)時間以及高劑量左旋多巴密切相關(guān)[18]。延長“開”的時間，縮短“關(guān)”的時間，可減輕晚期PD患者的痛苦，是PD治療策略研究的焦點。

目前，臨床管理PD治療過程開-關(guān)現(xiàn)象的臨床手段主要有：①皮下注射阿撲嗎啡(apomorphine)可有效縮短“關(guān)”的時間。阿撲嗎啡是一種強多巴胺受體激動劑，Katzenschlager等[19]將106例PD患者隨機分為口服PD藥物組和皮下注射阿撲嗎啡組治療3個月的雙盲對照試驗顯示，阿撲嗎啡可縮短約2 h“關(guān)”的時間，并可在無運動障礙發(fā)生的情況下增加“開”的時間，可見連續(xù)皮下注射阿撲嗎啡對改善PD患者的開-關(guān)現(xiàn)象具有重要作用，并可成為晚期PD患者的補充治療方案之一[20]。②增加卡比多巴、左旋多巴(levodopa)、恩他卡朋聯(lián)合用藥劑量可有效縮短“關(guān)”的時間。左旋多巴是20世紀(jì)60年代推出的第一個有效治療PD的藥物，通過血腦屏障進(jìn)入中樞，經(jīng)多巴脫羧酶作用轉(zhuǎn)化為多巴胺而發(fā)揮藥理作用；未進(jìn)入血腦屏障的左旋多巴亦可在多巴脫羧酶作用下轉(zhuǎn)化為多巴胺，并儲存于外周循環(huán)中產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)，外周脫羧酶抑制劑(如卡比多巴)、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(如恩他卡朋)可減弱此種不良反應(yīng)[21]。目前，以上三種藥物聯(lián)合治療PD的常規(guī)劑量為200 mg恩他卡朋聯(lián)合的左旋多巴與卡比多巴(劑量比為4∶1)[22]。Trenkwalder等[22]研究發(fā)現(xiàn)，采用卡比多巴、左旋多巴及恩他卡朋聯(lián)合治療無運動障礙PD患者時，卡比多巴用量增加至65 mg或105 mg時，左旋多巴與卡比多巴劑量比均大于4∶1，但可有效縮短“關(guān)”時間，并延長“開”的時間，可能成為治療PD開-關(guān)現(xiàn)象的治療方法，仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

2.3PD免疫治療 位于神經(jīng)突觸前末梢α突觸核蛋白在病理狀態(tài)下的異常聚集是PD的主要病理學(xué)特征。神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與可溶性NSF附著蛋白密切相關(guān)，在囊泡停泊位點，可溶性NSF附著蛋白可識別并結(jié)合囊泡膜上的受體v-SNARE和靶膜上受體t-SNARE，啟動融合復(fù)合物的組裝，膜融合復(fù)合物催化囊泡與靶膜的融合，α核突觸蛋白可調(diào)節(jié)上述神經(jīng)遞釋放過程，可見α突觸核蛋白與神經(jīng)遞質(zhì)釋放以及突觸囊泡的重吸收關(guān)系密切[23]。當(dāng)α核突觸蛋白異常積聚時，神經(jīng)遞質(zhì)釋放以及囊泡轉(zhuǎn)運均會受到影響，嚴(yán)重?fù)p害多巴胺能神經(jīng)元的突觸功能。亦有研究發(fā)現(xiàn)，α核突觸蛋白相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)退行性變常伴隨神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，表明其在免疫系統(tǒng)及非神經(jīng)元細(xì)胞中具有重要作用[24]。Sardi等[25]提出，α核突觸蛋可作為免疫治療靶點減少細(xì)胞外基質(zhì)中α核突觸蛋白異常聚集以及大腦中α核突觸蛋白的擴散。

抗α核突觸蛋白免疫療法主要包括以下兩種形式。①主動免疫：通過免疫接種利用免疫系統(tǒng)自行產(chǎn)生針對α核突觸蛋白的抗體。Villadiego等[26]使用α核突觸蛋白/葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白94對慢性PD的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶模型進(jìn)行直接免疫后發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其產(chǎn)生的抗體對黑質(zhì)和紋狀體的小膠質(zhì)細(xì)胞活性具有較強的抑制作用，表明疫苗可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的一種調(diào)節(jié)因子。目前，對早期PD患者接種PD01A疫苗的Ⅰ期臨床試驗研究顯示，接近半數(shù)PD患者血清中可檢測到α核突觸蛋白的特異性抗體[27]。②被動免疫：通過注射α核突觸蛋白特異性抗體達(dá)到治療目的，此種免疫治療在動物模型和人類臨床試驗中均得到證實。El-Agnaf等[28]將Syn-O1、Syn-O4、Syn-F1三種特異性抗體注射到小鼠體內(nèi)進(jìn)行3個月被動免疫的研究發(fā)現(xiàn)，上述三種抗體均能阻止α核突觸蛋白的異常聚集，并觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞增生水平的降低以及小膠質(zhì)細(xì)胞活化的減少。PRX002抗體對早期PD患者的 Ⅰ 期臨床試驗顯示，PD患者對PRX002抗體具有良好的耐受性[29]。綜上所述，通過主動或被動免疫靶向抗體消除異常聚集α核突觸蛋白可作為PD免疫治療的有效措施，但是關(guān)于抗體突破血腦屏障以及有針對性地清除異常聚集α核突觸蛋白等仍有待進(jìn)一步研究[30]。

2.4強直性脊髓電刺激治療PD 脊髓電刺激是治療慢性神經(jīng)性疼痛的有效手術(shù)方式。脊髓電刺激通過干擾通過神經(jīng)元傳導(dǎo)至脊髓的疼痛信號發(fā)揮止痛作用。Hubsch等[31]研究發(fā)現(xiàn)，強直性脊髓電刺激不僅能改善PD患者的步態(tài)異常、運動癥狀，還可改善其長期生活質(zhì)量，但機制尚未明確，患者個體特征與其最佳刺激參數(shù)的匹配以及不同刺激參數(shù)下的神經(jīng)病理生理變化均需要進(jìn)一步研究。單純藥物治療對改善晚期PD患者癥狀的作用十分有限，晚期PD患者步態(tài)運動障礙嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量，強直性脊髓電刺激可能成為改善其運動步態(tài)異常的候選治療方案。

3 小 結(jié)

隨著對PD的深入研究，PD診斷方法和治療策略已有很大進(jìn)展。各種生物標(biāo)志物及新興影像學(xué)技術(shù)為PD的診斷提供了巨大幫助，有利于早期識別PD的運動和非運動癥狀，提高了PD的早期確診率。對PD治療藥物以及晚期PD患者開-關(guān)現(xiàn)象的進(jìn)一步研究，有助于深入認(rèn)識PD，但目前關(guān)于緩解PD癥狀新藥物的具體作用機制及靶點尚未完全明確，有些藥物仍處于臨床試驗階段，其療效仍需大量研究的確定。