卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)處理措施

包媛媛，洛若愚

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦科，武漢430060)

卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫是一種女性常見病，本質(zhì)屬于子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)，常見于育齡期女性；主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性、進行性加重的盆腔粘連、痛經(jīng)、性交痛等，長期病程者可出現(xiàn)不孕及慢性盆腔痛[1]，嚴重影響患者生活質(zhì)量及生育功能。治療方法以藥物及手術(shù)治療為主，藥物治療適用于囊腫直徑<3 cm或術(shù)后的輔助治療，手術(shù)治療適用于囊腫直徑>3 cm或藥物治療無效者，為育齡期婦女首選。但據(jù)Koga等[2]報道，11%～32%接受保守性手術(shù)的患者會在術(shù)后1～5年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中33%的患者接受了二次腹腔鏡手術(shù)。即使在初次手術(shù)后聯(lián)合藥物輔助治療，停藥后疾病復(fù)發(fā)風險仍不可避免[3]。腹腔鏡探查是診斷卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)的最可靠方法，但再次手術(shù)風險及并發(fā)癥發(fā)生率均增加。目前臨床復(fù)發(fā)診斷依據(jù)主要為盆腔癥狀、影像學(xué)和血清學(xué)檢查。表現(xiàn)為術(shù)后病灶縮小、消失或癥狀緩解后，再次出現(xiàn)盆腔陽性癥狀或加重、復(fù)查B型超聲發(fā)現(xiàn)異位病灶、血清糖類抗原125水平下降后再次升高等。對于復(fù)發(fā)者，反復(fù)的手術(shù)剝離易造成卵巢組織損傷，使卵巢儲備功能下降甚至完全喪失[4]。因此，針對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)患者如何從個體化出發(fā)同時保持診療規(guī)范性、改善患者預(yù)后是治療的關(guān)鍵。現(xiàn)就卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后處理措施予以綜述。

1 藥物治療

臨床考慮卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)者再次手術(shù)難度大，在囊腫體積較小、排除惡變情況下常優(yōu)先選擇藥物保守治療[5]。促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)可造成藥物性卵巢切除假象，引起暫時性閉經(jīng)，使機體處于低雌激素狀態(tài)，縮小滅活病灶。因長期用藥時部分患者無法耐受圍絕經(jīng)期癥狀，且可能造成不可逆轉(zhuǎn)的骨質(zhì)丟失，故一般建議患者根據(jù)自身情況使用4～6個周期。停藥后短期內(nèi)排卵可恢復(fù)，適用于有生育要求者。近年來，有學(xué)者推薦在術(shù)前酌情運用GnRH-a，使異位病灶萎縮便于術(shù)中清除，但對于GnRH-a預(yù)處理是否造成部分小病灶或深部病灶術(shù)中暫時性掩蓋而影響預(yù)后的觀點暫無共識[6]。

青春期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者常用短效口服避孕藥調(diào)整月經(jīng)周期以及促排卵。短效口服避孕藥通過反饋性抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，減少卵泡刺激素和黃體生成素的分泌，從而降低雌激素水平使異位病灶萎縮壞死。有研究表明，短效口服避孕藥用于中、重度卵巢異位囊腫保守性術(shù)后輔助療效及遠期妊娠率不及GnRH-a類藥物[7]，但可抑制相關(guān)炎性因子合成，長期應(yīng)用延緩疼痛復(fù)發(fā)時間，在臨床被視為緩解EMs痛經(jīng)癥狀的一線藥物[8]。

孕激素、雄激素類可緩解疼痛、控制囊腫生長。周艷和嚴宇仙[9]采用隨機對照原則將108例復(fù)發(fā)性EMs患者分為米非司酮治療組和達那唑治療組，于月經(jīng)第1日開始服藥，連服84 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者黃體生成素、雌激素水平均較治療前降低，卵泡刺激素顯著增加，卵巢功能得到改善，米非司酮組在痛經(jīng)改善率、停藥后月經(jīng)恢復(fù)時間、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面表現(xiàn)均優(yōu)于達那唑組。但臨床經(jīng)驗表明，米非司酮服用時間過長可能造成突破性出血，達那唑易引起男性化表現(xiàn)，長期用藥時不宜選擇。

左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(曼月樂)屬孕激素局部用藥，以20 μg/d的速度向患者宮腔穩(wěn)定釋放左炔諾孕酮，在劑量維持時間內(nèi)，抑制宮腔內(nèi)、外異位內(nèi)膜增生，幫助子宮蛻膜化及消除內(nèi)膜基質(zhì)水腫[3]。劉志紅[10]的一項隨機對照試驗表明，針對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)患者，曼月樂組相較口服短效避孕藥組在總有效率、囊腫體積、血清糖類抗原125降低水平、痛經(jīng)及慢性盆腔痛視覺模擬評分等方面均具有顯著優(yōu)勢。

人絨毛膜促性腺激素由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞合成，在妊娠狀態(tài)時維持月經(jīng)黃體壽命，增加甾體激素分泌；運用于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)患者時造成假孕狀態(tài)，一定程度上緩解EMs患者病情[11]。一項針對116例復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的隨機分組研究表明，聯(lián)合運用米非司酮和人絨毛膜促性腺激素者在痛經(jīng)視覺模擬評分、囊腫體積改善幅度方面表現(xiàn)更佳，藥物治療總有效率為91.4%，顯著高于單獨服用米非司酮者(69.0%)[12]。

綜上，各藥物作用機制不同，在綜合考慮患者意愿及個體情況后選用。但需注意，任何藥物治療均存在停藥后疾病復(fù)發(fā)風險，僅用于保守性治療患者控制癥狀或再次手術(shù)者術(shù)前輔助治療。

2 超聲引導(dǎo)下囊腫穿刺術(shù)

卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)者，不建議反復(fù)手術(shù)[13]。尤其對于有生育需求者，反復(fù)撕脫囊壁易影響卵巢儲備功能，術(shù)后妊娠率較初次手術(shù)顯著下降[14]。囊腫穿刺術(shù)是在超聲引導(dǎo)下對囊腫進行抽液，不影響卵巢功能，避免再次手術(shù)對卵巢組織的破壞。作為治療復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的微創(chuàng)技術(shù)可反復(fù)使用，在臨床已有相當豐富的運用經(jīng)驗，安全性和有效性得到廣泛認可。Zhu等[15]的一項研究認為，在治療EMs時，重復(fù)的穿刺異位囊腫效果可觀，且患者無明顯不良反應(yīng)，1次穿刺復(fù)發(fā)率約91.5%，隨穿刺次數(shù)增加復(fù)發(fā)率逐漸降低，呈線性回歸相關(guān)，6次穿刺后復(fù)發(fā)率降為5.4%，隨訪2年，累計妊娠率達43.4%。國外的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，重度EMs合并不孕患者二次手術(shù)后9個月累積妊娠率僅為24.4%，而在改變方案進行2周期體外受精-胚胎移植(vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)后妊娠率卻高達69.6%，以此推論，在初次手術(shù)后妊娠失敗者應(yīng)積極考慮IVF-ET治療[16]。郝敏等[17]認為，卵巢囊腫穿刺術(shù)可作為復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者接受人工輔助生殖治療前的首選，經(jīng)反復(fù)穿刺抽液減少囊腫內(nèi)容物對卵泡液的污染，尤其適用于術(shù)后近期復(fù)發(fā)者，并推薦在施行IVF-ET術(shù)前聯(lián)合GnRH-a治療。國外的一項隨機對照研究對已確診的EMs合并不孕患者分組，觀察組25例行IVF-ET+術(shù)前GnRH-a治療3周期，對照組26例直接行IVF-ET，結(jié)果顯示，觀察組妊娠率及著床率均顯著高于對照組(80%比53.85%，42.68%比30.38%)[18]。分析可能與兩者聯(lián)合治療時抑制垂體分泌促性腺激素、減少內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生、抑制異位內(nèi)膜病灶生長、創(chuàng)造了利于妊娠的環(huán)境等有關(guān)。目前超聲引導(dǎo)下囊腫穿刺術(shù)主要用于囊腫直徑較大、年輕、有生育需求、不愿手術(shù)、超聲及血清學(xué)檢查等基本排除惡變可能的患者。

3 卵巢囊腫穿刺術(shù)聯(lián)合藥物灌注治療

3.1無水乙醇 無水乙醇是卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫硬化療法中最常用的硬化劑。在超聲引導(dǎo)下行卵巢囊腫穿刺術(shù)后進行，機制在于使囊壁上的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細胞蛋白凝固、變性，改變生物膜脂質(zhì)和蛋白比例，使囊壁細胞喪失分泌功能，從而硬化、粘連閉合[19]。因無水乙醇滲透能力較弱，對正常卵巢組織影響較小，在卵巢良性囊性病變中運用廣泛。有研究將120例卵巢囊腫患者隨機分為兩組，分別予卵巢囊腫穿刺術(shù)和卵巢囊腫穿刺+無水乙醇硬化治療，結(jié)果表明，穿刺術(shù)后聯(lián)合藥物治療的治愈率(80.00%)顯著高于僅行穿刺者(40.33%)[20]。金秋龍等[21]對40例復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者行超聲引導(dǎo)下穿刺聯(lián)合大劑量無水乙醇沖洗治療，隨訪1年后超聲復(fù)查治愈率達72.50%，推薦將其作為無生育需求的復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者非手術(shù)治療優(yōu)選方案。影響療效的關(guān)鍵主要在于囊壁的厚度、病變數(shù)量、大小、分布以及囊液稠厚程度等。也有學(xué)者研究認為，療效與乙醇在體內(nèi)的停留時間呈正相關(guān)[22]。但因造成EMs的根本病因未除，單純穿刺注入硬化劑治療復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的遠期療效欠佳。近年來，一些學(xué)者在卵巢囊腫穿刺聯(lián)合無水乙醇硬化治療后配伍曼月樂[23]、GnRH-a[24]等輔助治療也取得了較好效果。

3.2高滲糖硬化劑 通過高滲透壓及化學(xué)刺激作用，使囊壁細胞脫水、皺縮甚至壞死，加劇局部組織損傷，引起無菌性炎癥反應(yīng)，促使炎性滲出和纖維增生，使囊腫粘連閉合[25]。目前囊腫穿刺聯(lián)合高滲糖硬化治療在肝、腎、腘窩囊腫以及蛛網(wǎng)膜、乳腺囊腫中的臨床療效已得到證實。有研究報道，超聲引導(dǎo)下穿刺聯(lián)合高滲葡萄糖硬化治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的總有效率可達85%[26]。盧簫笛等[27]認為，將高滲糖作為卵巢囊腫硬化劑時較無水乙醇發(fā)生盆腔痛、灼傷以及呼吸循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥的風險降低，尤其適用于對乙醇過敏者。但需注意對于影像學(xué)或臨床提示惡性病變、凝血功能障礙、多房或過大(>8 cm)的卵巢囊腫患者不宜行穿刺硬化治療。

4 手術(shù)治療

復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫再次手術(shù)仍不能避免復(fù)發(fā)風險[28]。前次手術(shù)后盆腔形成粘連，分離時囊壁破裂、創(chuàng)面滲血等均是手術(shù)難點。

4.1保守性手術(shù) 保守性手術(shù)適合較年輕患者。腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)較開腹手術(shù)對生育功能和排卵周期、卵巢功能的影響均較低，為首選手術(shù)方式[29]。臨床經(jīng)驗表明，與電凝止血相比，縫合止血對卵巢組織的保護以及促進殘留卵巢儲備功能恢復(fù)方面效果更佳[30]。郎月華等[31]對腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)后壓迫止血、縫合止血以及電凝止血方法對卵巢功能的影響進行研究，結(jié)果顯示，術(shù)后1個月及6個月，電凝組卵泡數(shù)少于壓迫止血組和縫合止血組，卵巢早衰率高于壓迫組，對卵巢組織影響最大。因此，術(shù)中應(yīng)謹慎使用電凝止血，減少熱損傷，尤其注意避開卵巢門區(qū)域，且縫合卵巢時不宜過緊，以免造成卵巢缺血，影響卵巢功能預(yù)后。Vercellini等[32]報道，復(fù)發(fā)性EMs的重復(fù)保守手術(shù)比例為20%～40%，其中15%～20%的復(fù)發(fā)病例需要再次手術(shù)。多次卵巢囊腫剔除易對正常卵巢組織造成傷害，減少卵泡儲備量，有生育需求者行IVF-ET治療時卵巢對促性腺激素反應(yīng)性下降、優(yōu)勢卵泡及獲卵數(shù)減少等[17]。EMs合并不孕的婦女初次手術(shù)后總體受孕率約為41%，重復(fù)手術(shù)治療后受孕率低至26%，二次手術(shù)妊娠率顯著降低[33]。有生育需求患者術(shù)前應(yīng)行卵巢儲備功能測定，評估手術(shù)條件，術(shù)中盡量避免使用電凝術(shù)損傷卵巢組織；儲備功能低下者，酌情考慮超聲引導(dǎo)下穿刺治療。無生育需求者，有研究推薦在腹腔鏡囊腫剔除術(shù)中一并行雙側(cè)輸卵管結(jié)扎，截斷經(jīng)血逆流通道，防止內(nèi)膜異位種植，緩解因經(jīng)血逆流至盆腔刺激引起的疼痛，降低遠期復(fù)發(fā)率[34]。但輸卵管結(jié)扎不能清除EMs根本病因，且易造成輸卵管積水、盆腔炎癥等，故臨床應(yīng)用局限。

4.2卵巢放射去勢治療 卵巢放射去勢治療適用于接近或已絕經(jīng)、癥狀嚴重、藥物治療無效但不愿手術(shù)的復(fù)發(fā)患者。孫建衡[35]認為，對卵巢采取放射去勢的治療劑量較小，對盆腔照射區(qū)內(nèi)其他器官及組織幾乎無影響，相對安全。有學(xué)者報道了6例年齡在45歲左右，自愿接受卵巢放療去勢者，治療后隨訪5年，其中3例治療后3個月癥狀完全消失，盆腔包塊明顯縮小，2例治療后6個月癥狀完全消失，1例達到臨床緩解，未出現(xiàn)任何放療并發(fā)癥及卵巢病變[36]。但目前這方面的臨床研究資料較少，遠期療效尚不確切。

4.3半根治/根治性手術(shù) 對年齡>45歲、術(shù)中卵巢條件欠佳者可考慮單/雙側(cè)附件切除術(shù)，同時根據(jù)病情及患者意愿決定是否切除子宮，但出于對圍絕經(jīng)期問題的擔憂，部分患者不愿切除卵巢。有研究表明，單純行子宮切除術(shù)保留卵巢者(半根治性手術(shù))與根治性手術(shù)者相比，術(shù)后復(fù)發(fā)及再次手術(shù)風險增加6倍，子宮切除術(shù)后持續(xù)存在EMs癥狀的患者比例高達15%，更有3%～5%的患者出現(xiàn)癥狀加重，甚至新發(fā)癥狀[32-33]。說明單純子宮切除并非解決EMs癥狀的根本治療方案。卵巢的保留可在一定時間內(nèi)維持體內(nèi)的激素水平，但也從另一方面推動了卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的復(fù)發(fā)，在與患者術(shù)前談話時應(yīng)充分告知相應(yīng)手術(shù)利弊。

5 小 結(jié)

制訂個體化、高效化的治療方案是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。針對囊腫體積較小的年輕卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)患者應(yīng)優(yōu)先考慮藥物保守治療；囊腫體積較大、有生育需求者，推薦先予GnRH-a預(yù)處理，再行超聲引導(dǎo)下穿刺及IVF-ET；無生育需求者可在施行穿刺同時聯(lián)合硬化劑等藥物治療，并視情況在術(shù)后配伍曼月樂、GnRH-a等；手術(shù)治療適用于盆腔癥狀嚴重或經(jīng)藥物及穿刺治療無效、反復(fù)IVF-ET失敗、囊腫增長迅速、影像學(xué)或血清學(xué)提示囊腫有惡變傾向者。但需知曉保守性手術(shù)對術(shù)后妊娠率具有一定影響，根治性手術(shù)與半根治性手術(shù)相比術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯降低，但存在術(shù)后圍絕經(jīng)期問題，可依據(jù)個體情況適當給予激素補充治療。