維生素D對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的影響

王 瑞，王 丹，艾 嬌，羅 曼，劉 靜，袁國(guó)華※

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫研究所，四川 南充 637000； 2.樂山市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 樂山 614000)

維生素D是脂溶性維生素，其屬于類固醇化合物。人體的維生素D來源有3種，即陽(yáng)光、食物和藥物補(bǔ)充劑，但維生素D3(80%～90%)的主要來源為通過皮膚的光合作用獲得[1]。維生素D在鈣穩(wěn)態(tài)中起重要作用。其除參與調(diào)節(jié)膳食鈣的腸道吸收、腎臟鈣的排泄和骨骼中的鈣離子通量外，也有助于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。目前，維生素D缺乏癥已在越來越多的自身免疫性疾病中被描述，包括1型糖尿病[2]、多發(fā)性硬化癥[3]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[4]和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)[5]等。其中，SLE是一種多系統(tǒng)自身免疫性疾病，雖然其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但人們認(rèn)為遺傳易感個(gè)體的某些不明確環(huán)境因素可誘發(fā)SLE。近年來，維生素D缺乏被認(rèn)為是SLE發(fā)展和疾病活動(dòng)持續(xù)存在的危險(xiǎn)因素[5]。在SLE患者中，許多免疫學(xué)異常與維生素D的免疫作用是相互的，如異常的T細(xì)胞調(diào)節(jié)B細(xì)胞、自身抗體產(chǎn)生過多、免疫復(fù)合物和凋亡體的吞噬清除減少[6]?，F(xiàn)就維生素D的生理代謝、免疫調(diào)節(jié)作用及維生素D與SLE肌肉骨骼外癥狀的聯(lián)系予以綜述。

1 維生素D的生理代謝

維生素D進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，不具有活性，其需先在肝臟中經(jīng)25-羥化酶轉(zhuǎn)變?yōu)?5-羥維生素D，再經(jīng)腎臟近曲小管的1α-羥化酶催化才轉(zhuǎn)化為有生物活性的維生素D3，即1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25(OH)2D3](骨化三醇或鈣三醇)[1]。為了控制1,25(OH)2D3的水平，24-羥化酶與C-24上的羥基化物25-羥維生素D3或1,25(OH)2D3分別產(chǎn)生活性較低的代謝物24,25-二羥維生素D3和1,24,25-三羥維生素D3[7]。因此，1,25(OH)2D3的水平主要由25-羥化酶與24-羥化酶之間的平衡決定。而成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23和甲狀旁腺激素為調(diào)節(jié)這種平衡的兩種重要蛋白質(zhì)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23通過抑制1α-羥化酶的合成，減少25-羥維生素D3向1,25(OH)2D3轉(zhuǎn)化；同時(shí)促進(jìn)24-羥化酶的表達(dá)，加速有活性的1,25(OH)2D3向活性較弱的1,24,25-三羥維生素D3轉(zhuǎn)化，從而降低1,25(OH)2D3水平。甲狀旁腺激素可以刺激1α-羥化酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)25-羥維生素D3向活性維生素D 轉(zhuǎn)化，從而升高1,25(OH)2D3水平[7]。

2 維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用

活性維生素D與特異性的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合才能發(fā)揮作用。巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞均可表達(dá)VDR，且這些免疫細(xì)胞還含有1α-羥化酶。而1α-羥化酶可將前體維生素轉(zhuǎn)化為活性維生素D[8]。維生素D除可降低巨噬細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的抗原呈遞活性外，還可抑制單核細(xì)胞向髓樣樹突狀細(xì)胞的分化、B細(xì)胞增殖、漿細(xì)胞分化、抗體產(chǎn)生，以及多種細(xì)胞因子的合成，包括白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-12、IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)。此外，維生素D能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活化，增加樹突狀細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的凋亡，以及產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-10[9]。

維生素D是影響固有免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵因素，其通過作用于B淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白來增強(qiáng)固有免疫，但抑制適應(yīng)性免疫[6]。關(guān)于固有免疫，1,25(OH)2D3通過作用于抗原呈遞細(xì)胞增強(qiáng)對(duì)不同病原體的第一反應(yīng)，且其也可以通過單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞中的內(nèi)分泌機(jī)制(1α-羥化酶的激活)刺激抗微生物肽的合成，如抗菌肽，從而有助于殺菌[10]。關(guān)于適應(yīng)性免疫，1,25(OH)2D3對(duì)T細(xì)胞和B細(xì)胞均有直接影響。1,25(OH)2D3通過1,25(OH)2D3/VDR對(duì)IL-2和γ干擾素轉(zhuǎn)錄有直接影響，其選擇性的下調(diào)輔助性T細(xì)胞1及炎癥因子IL-2和γ干擾素[11]。

1,25(OH)2D3對(duì)B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有直接影響。為證實(shí)VDR對(duì)B細(xì)胞增殖和免疫球蛋白產(chǎn)生的直接介導(dǎo)作用，一項(xiàng)研究通過測(cè)量血清1,25(OH)2D3水平，并分析其對(duì)B細(xì)胞的直接影響發(fā)現(xiàn)，維生素D在B細(xì)胞相關(guān)疾病(SLE)中具有潛在作用[12]。同時(shí)，該研究在B細(xì)胞中也檢測(cè)到了1α-羥化酶的表達(dá)，表明B細(xì)胞也可能對(duì)維生素D具有自分泌或內(nèi)分泌反應(yīng)[12]。1,25(OH)2D3可調(diào)節(jié)核因子κB介導(dǎo)的人幼稚B細(xì)胞活化。與記憶性B細(xì)胞相比，幼稚B細(xì)胞主要以1,25(OH)2D3為靶點(diǎn)，如能明顯誘導(dǎo)VDR靶基因CYP24A1(cytochrome P450,family 24,subfamily A,polypeptide 1)[13]。VDR活化導(dǎo)致人幼稚B細(xì)胞p105/p50蛋白和信使RNA表達(dá)顯著降低。這種效應(yīng)是由p65受損的核易位介導(dǎo)，從而減少了p65與p105啟動(dòng)子結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合[13]。臨床上，SLE患者25-羥維生素D的血清水平與疾病活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)[14]。與抗核抗體陰性健康對(duì)照組相比，抗核抗體陽(yáng)性健康對(duì)照組更易缺乏維生素D；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D3缺乏與SLE的某些免疫異常有關(guān)，這進(jìn)一步提示維生素D在自身抗體產(chǎn)生和SLE發(fā)病機(jī)制中起重要作用[14]。

3 維生素D與SLE

維生素D缺乏在SLE患者中非常普遍。Sumethkul等[15]發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期SLE合并狼瘡性腎炎的患者維生素D水平顯著低于未合并狼瘡性腎炎的患者，提示狼瘡性腎炎是SLE患者維生素D缺乏的重要預(yù)測(cè)因子。文獻(xiàn)報(bào)道，SLE患者中維生素D不足(20～30 ng/mL)的患病率為38%～96%，而維生素D缺乏(<20 ng/mL)的患病率為8%～30%[16]。另有文獻(xiàn)報(bào)道了維生素D水平與SLE疾病活動(dòng)之間的關(guān)系，提示冬季維生素D缺乏可能是SLE流行的危險(xiǎn)因素[17]。而1,25(OH)2D3不僅促進(jìn)了與輔助性T細(xì)胞2相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與一種“關(guān)閉”的炎癥反應(yīng)。研究表明，維生素D主要是通過增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量和產(chǎn)生抗增殖作用在SLE中發(fā)揮作用[12]。同時(shí)，SLE患者血清維生素D水平與臨床疾病活動(dòng)性和抗雙鏈DNA滴度呈負(fù)相關(guān)[18]，且用于治療SLE的藥物也可以影響維生素D的代謝，如糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、免疫抑制劑等。其中，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇通過增加24α-羥化酶活性減少腸道吸收并加速25-羥維生素D和1,25(OH)2D3的分解代謝[19]。此外，維生素D缺乏率的廣泛變化與許多環(huán)境因素有關(guān)，如緯度、吸煙、采血時(shí)的工作環(huán)境(室外與室外)、季節(jié)和種族。

4 維生素D與SLE肌肉骨骼外癥狀

SLE是一種多系統(tǒng)多器官炎癥參與的疾病。其臨床表現(xiàn)從輕微的皮疹到累及危及生命的腎臟、心臟和大腦等器官。臨床上醫(yī)師主要關(guān)注減輕炎癥，控制疾病活動(dòng)性，但患者更在意生活品質(zhì)，經(jīng)常會(huì)報(bào)告各種癥狀，包括更顯著的疲勞、睡眠障礙和認(rèn)知功能障礙等。

4.1疲勞 疲勞是難以量化的主觀參數(shù)，可以定義為過度的疲憊感。即使經(jīng)過充分的休息和睡眠，疲憊也無法消除。高達(dá)90%的SLE患者曾報(bào)道過疲勞，超過50%的人認(rèn)為疲勞是致殘最嚴(yán)重的癥狀[20]。這一持續(xù)存在的問題會(huì)干擾SLE患者生活質(zhì)量的各個(gè)方面，并嚴(yán)重影響患者的身心狀態(tài)。疲勞的原因尚不清楚，可能與SLE患者疾病活動(dòng)及糖皮質(zhì)激素的使用相關(guān)[20]。而維生素D在SLE相關(guān)疲勞中的作用已被廣泛研究，研究發(fā)現(xiàn)維生素D與疲勞呈負(fù)相關(guān)[20-21]。一項(xiàng)研究表明，疲勞與維生素D 水平低下相關(guān)[22]；另一項(xiàng)研究也得出了相同結(jié)論[23]，這揭示了維生素D在疲勞中的潛在作用，但目前尚不清楚維生素不足是否與患者疲勞程度相關(guān)。在一項(xiàng)針對(duì)青少年性紅斑狼瘡患者的臨床試驗(yàn)中，研究者觀察到補(bǔ)充維生素D 6個(gè)月后疲勞量表評(píng)分有所改善[24]。

隨著對(duì)維生素D認(rèn)識(shí)的加深，人們發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏導(dǎo)致疲勞的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制為睡眠調(diào)節(jié)。因?yàn)榫S生素D可能會(huì)影響炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的各種成分表達(dá)，引起睡意。TNF-α是構(gòu)成急性期反應(yīng)并引發(fā)全身炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞因子。已知注射TNF-α可引起包括人類在內(nèi)的多種哺乳動(dòng)物的嗜睡[25]，這種細(xì)胞因子在許多涉及睡眠障礙的臨床條件下水平均有升高，如慢性疲勞綜合征、透析后疲勞和阻塞性睡眠呼吸暫停[26]。此外，狼瘡性腎炎患者的血清25-羥維生素D與TNF-α水平呈顯著負(fù)相關(guān)，表明維生素D缺乏可能與SLE患者的TNF-α水平升高有關(guān)[27]。同時(shí)，維生素D缺乏可能通過上調(diào)核因子κB而導(dǎo)致疲勞。核因子κB激活后會(huì)刺激多種促睡眠物質(zhì)的產(chǎn)生，如IL-1β、TNF-α和神經(jīng)生長(zhǎng)因子[28]。核因子κB通過睡眠剝奪在下丘腦和皮質(zhì)內(nèi)激活。注射核因子κB抑制肽可以縮短非快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間，抑制IL-1β的睡眠誘導(dǎo)作用[29]。維生素D在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要的保護(hù)作用，其可以預(yù)防神經(jīng)組織的氧化損傷和抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6和一氧化氮)的產(chǎn)生[30]。

一項(xiàng)橫斷面研究表明，在40例未補(bǔ)充維生素D的女性SLE患者中，存在維生素D不足(25-羥維生素D<30 ng/mL)患者的疲勞評(píng)分明顯高于維生素D水平正常的患者(P=0.009)[23]。Ruiz-Irastorza等[31]通過對(duì)25-羥維生素D水平和2年后視覺模擬評(píng)分法評(píng)分的隨訪評(píng)估，進(jìn)一步研究了SLE患者維生素D狀態(tài)與疲勞的關(guān)系。結(jié)果顯示，維生素D水平與視覺模擬評(píng)分法評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

4.2睡眠障礙 睡眠障礙可以發(fā)生在一半以上的SLE患者中，其與疾病活動(dòng)、疼痛和疲勞之間的關(guān)聯(lián)已被報(bào)道[32]。有學(xué)者通過使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)對(duì)60例SLE患者進(jìn)行回顧性研究，揭示了血清維生素D水平低與睡眠質(zhì)量差之間的關(guān)系[33]。SLE患者睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，研究表明，疾病活動(dòng)、疼痛、疲勞以及心理因素，特別是抑郁，是睡眠障礙的潛在機(jī)制[34]。Gholamrezaei等[33]初步研究表明，維生素D是影響SLE患者睡眠質(zhì)量的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SLE患者維生素D水平低與較差的睡眠質(zhì)量相關(guān)，與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病、心理相關(guān)素及評(píng)估季節(jié)無關(guān)[33]。雖然目前維生素D缺乏與睡眠障礙之間的潛在聯(lián)系機(jī)制尚不清楚，但有證據(jù)表明，維生素D缺乏可能與擾亂睡眠的非特異性骨骼疼痛之間存在關(guān)聯(lián)[35]。補(bǔ)充維生素D可以改善慢性疼痛患者的疼痛和睡眠[35]。此外，維生素D也參與免疫調(diào)節(jié)，故其缺乏可導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)改變和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，從而影響睡眠。免疫功能的改變可能會(huì)導(dǎo)致腺扁桃體肥大、氣道肌肉肌病和慢性鼻炎，這些均會(huì)促進(jìn)阻塞性睡眠呼吸暫停(SLE患者常見的一種睡眠障礙)[36]。

維生素D可能在SLE患者睡眠質(zhì)量中起作用的另一個(gè)機(jī)制為其對(duì)心理健康的影響。在臨床和亞臨床人群中，情緒障礙(主要為焦慮和抑郁)是失眠和睡眠質(zhì)量的重要因素。一項(xiàng)橫斷面和隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，低維生素D水平與抑郁癥之間存在關(guān)聯(lián)[37]。

4.3認(rèn)知功能障礙 20%～80%的SLE患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[38]。而維生素D對(duì)免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞有顯著作用[38]。其中，維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用逐漸引起了廣泛的關(guān)注，因?yàn)榫S生素D水平的降低在自身免疫性疾病的動(dòng)物模型中會(huì)引起免疫介導(dǎo)的癥狀，且是各種腦疾病的危險(xiǎn)因素。此外，維生素D水平低與大腦功能受損之間存在聯(lián)系，因?yàn)?5-羥維生素D3穿過血腦屏障到達(dá)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞上的VDR。一項(xiàng)研究探討SLE患者維生素D水平與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系得出，25-羥維生素D3的缺乏能獨(dú)立預(yù)測(cè)SLE患者認(rèn)知功能障礙[38]。

隨著SLE患者壽命的延長(zhǎng)，神經(jīng)精神性SLE被認(rèn)為是影響SLE患者生存的重要因素之一[39]。在美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)神經(jīng)精神病狼瘡命名特設(shè)委員會(huì)確定的19種神經(jīng)精神性SLE綜合征中，認(rèn)知功能障礙是神經(jīng)精神性SLE最常見的表現(xiàn)形式[40]。SLE的認(rèn)知功能障礙可能是由白質(zhì)炎癥引起的。炎癥作為一種病理刺激，隨后引起白質(zhì)束損傷。而精密的磁共振彌散張量成像和光譜技術(shù)可以檢測(cè)微觀結(jié)構(gòu)和代謝異常，這有助于進(jìn)一步了解與維生素D缺乏癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙[41]。研究表明，低維生素D水平與大腦功能受損之間存在聯(lián)系[42]。25-羥維生素D3穿過血腦屏障到達(dá)VDR，VDR存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞上，通常它們共同定位于表達(dá)1α-羥化酶的細(xì)胞中[42]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，25-羥維生素D3轉(zhuǎn)化為有生物活性的1,25(OH)2D3，且維生素D為神經(jīng)甾體(由腦組織細(xì)胞合成的甾體激素)。神經(jīng)甾體的生理特性多樣，其在大腦中的時(shí)間和區(qū)域均不同。新生小鼠在大腦發(fā)育過程中若出現(xiàn)維生素D缺乏癥，其大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)化學(xué)會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的變化[43]。1,25(OH)2D3在體外對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)有影響。其不僅增加了神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)保護(hù)素3和低親和力p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體的合成，還通過電壓門控鈣通道調(diào)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，并通過抗氧化作用表現(xiàn)出對(duì)谷氨酸毒性的神經(jīng)保護(hù)特性[44]。此外，1,25(OH)2D3抑制了主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類蛋白的表達(dá)，并使炎癥細(xì)胞對(duì)凋亡信號(hào)敏感。從功能上講，皮質(zhì)和海馬體中VDR的大量表達(dá)表明25-羥維生素D3對(duì)認(rèn)知有顯著的潛在影響[45]。以上研究結(jié)果支持了25-羥維生素D3在神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)退行性疾病管理中的藥理學(xué)潛力。

4.4心血管風(fēng)險(xiǎn) 在一項(xiàng)對(duì)890例SLE患者進(jìn)行的前瞻性研究中，多因素Logistic回歸分析顯示，25-羥維生素D高分位數(shù)的患者患心血管疾病(高血壓和高脂血癥)的風(fēng)險(xiǎn)較小[46]。近年來，心血管疾病的生物物理標(biāo)志物，如頸動(dòng)脈斑塊、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度、內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張和動(dòng)脈僵硬，已成為心血管疾病的潛在生物標(biāo)志物[46]。有學(xué)者在配對(duì)病例對(duì)照研究中使用頸動(dòng)脈超聲測(cè)量斑塊總面積發(fā)現(xiàn)，25-羥維生素D水平與調(diào)整年齡后的斑塊總面積成反比[47]。此外，有學(xué)者通過使用由25-羥維生素D、低密度脂蛋白和未使用血管緊張素1轉(zhuǎn)換酶抑制劑組成的Logistic回歸模型預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)現(xiàn)，其準(zhǔn)確率為84%[47]。然而，由于研究方法、患者特征和生物物理標(biāo)志物測(cè)量的操作者依賴性不同，故并非所有研究均發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與存在心血管危險(xiǎn)因素之間存在顯著關(guān)系[48]。Reynolds等[49]通過誘導(dǎo)紅斑狼瘡MRL/lpr小鼠模型缺乏維生素D觀察其是否會(huì)改變小鼠的內(nèi)皮功能、新生血管生成和疾病進(jìn)展，并分析了SLE患者維生素D水平與Ⅰ型干擾素特征的關(guān)系。結(jié)果得出，飲食中缺乏維生素D3會(huì)迅速消耗小鼠血清中的維生素D。缺乏維生素D會(huì)阻礙血管修復(fù)、降低內(nèi)皮細(xì)胞功能，并激活Ⅰ型干擾素通路[49]。

5 維生素D的補(bǔ)充與SLE

研究證明，維生素D的補(bǔ)充可能在降低尿蛋白與肌酐比值中起作用[50]。自身免疫性疾病的特點(diǎn)為免疫反應(yīng)過度活躍。而維生素D因其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響故可用于SLE治療。因此，了解1,25(OH)2D3如何調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)可以發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病的新治療靶點(diǎn)。在MRL-lpr/lpr小鼠中，補(bǔ)充維生素D可延長(zhǎng)壽命，減少蛋白尿，改善膝關(guān)節(jié)炎，并預(yù)防皮膚病變[51]。SLE患者補(bǔ)充維生素D可以降低炎癥細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α)水平和紅細(xì)胞沉降率，且補(bǔ)充維生素D還與自身抗體的減少和補(bǔ)體水平的升高有關(guān)[52]。目前，如何通過調(diào)整補(bǔ)充劑以獲得維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用尚不完全清楚。維生素D3是大多數(shù)研究中使用的化合物，因?yàn)樗诖蠖鄶?shù)國(guó)家均可用。維生素D2的使用僅限于美國(guó)，但維生素D2清除更快，組織生物利用度更低。關(guān)于維生素D補(bǔ)充與SLE疾病活動(dòng)之間的關(guān)系，兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[52-53]和一項(xiàng)隊(duì)列研究[50]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D能減少疾病活動(dòng)，而其他兩個(gè)隊(duì)列研究表明補(bǔ)充維生素D后疾病活動(dòng)性沒有改變[31,54]。Aranow等[53]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D3高達(dá)4 000 IU/d未能減少干擾素誘導(dǎo)的基因表達(dá)。所以，維生素D在SLE治療中的作用需進(jìn)一步研究證實(shí)。應(yīng)用維生素D治療SLE的另一個(gè)重要問題為補(bǔ)充維生素D的安全性。通常情況下，維生素D的毒性很罕見，最主要的并發(fā)癥為高鈣血癥和高鈣尿癥。高鈣血癥的發(fā)生率為0.002%～2%[50，52]。一旦開始補(bǔ)充維生素D，需要維持3個(gè)月1,25(OH)2D3水平才能穩(wěn)定。

6 小 結(jié)

重視SLE患者血漿維生素D水平低下，不僅基于鈣代謝的影響，還基于其他潛在的影響，如肌肉骨骼外并發(fā)癥(心血管風(fēng)險(xiǎn)、疲勞、睡眠障礙和認(rèn)知障礙)。肌肉骨骼外并發(fā)癥的高發(fā)生率為運(yùn)用維生素D輔助SLE患者的治療奠定了基礎(chǔ)。雖然并非所有的臨床試驗(yàn)均證明補(bǔ)充維生素D對(duì)SLE患者有顯著益處，但對(duì)于改善SLE疾病活動(dòng)性及其相關(guān)并發(fā)癥具有足夠維生素D水平的患者占明顯優(yōu)勢(shì)。目前幾乎所有關(guān)于維生素補(bǔ)充治療的試驗(yàn)患者均具有良好的耐受性，所以臨床針對(duì)SLE患者應(yīng)保證足夠的維生素D攝入及補(bǔ)充。但目前SLE患者適宜的血清維生素D水平尚未確定，所以需大型、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探究。