吉非替尼導(dǎo)致肝毒性的用藥調(diào)整及藥學(xué)服務(wù)

許紹蘭，孟 慧，原 源，趙 丹，王 新

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.解放軍第九○五醫(yī)院藥劑科，上海 200052)

吉非替尼作為第一個(gè)用于治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，對晚期NSCLC具有明顯的抗腫瘤活性。與傳統(tǒng)化療藥物相比，吉非替尼有特異性強(qiáng)、明顯改善患者生活質(zhì)量和藥品不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)[1]，但吉非替尼發(fā)生3級(jí)以上肝毒性的概率為1.0%～27.6%，明顯高于傳統(tǒng)化療藥物[2]，甚至有吉非替尼導(dǎo)致重癥肝衰竭和死亡的案例[3-4]。但目前吉非替尼的藥品說明書上并沒有關(guān)于發(fā)生肝臟損害時(shí)用藥劑量的指導(dǎo)，也沒有指南或?qū)＜夜沧R(shí)可以參考。本文通過分析1例吉非替尼導(dǎo)致肝毒性時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整的案例，并結(jié)合文獻(xiàn)，探討發(fā)生肝臟損害時(shí)吉非替尼的用藥劑量及方案調(diào)整，為臨床藥師更好地服務(wù)于臨床提供參考。

1 病例資料

患者，男性，62歲，既往高血壓病史16年余，否認(rèn)手術(shù)、外傷史；否認(rèn)食物、藥物過敏史；否認(rèn)吸煙、飲酒和藥物史。于2018年3月無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)咳嗽，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查胸部增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn)左肺下葉軟組織腫塊影、伴局部支氣管閉塞，后轉(zhuǎn)診至海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院，2018-04-26行支氣管鏡檢查和活檢術(shù)，術(shù)后病理診斷為“肺腺癌”，骨掃描提示左側(cè)第8后肋骨轉(zhuǎn)移待排。2018-05-03患者在本院行左下肺葉切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后免疫組化病理診斷為“腺癌”，基因檢測示EGFR基因第19號(hào)外顯子突變。2018-06-01至本院進(jìn)一步治療，診斷為左下肺腺癌pT4N0Mla(胸膜) Mlb(骨)ⅣA期，查肝功能示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)45 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)23 U/L，堿性磷酸酶(ALP)100 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)19 U/L，總膽紅素(TB)13.1 μmol/L?；颊咧暗母喂δ軝z查結(jié)果均正常。2018-06-01給予吉非替尼片(250 mg，qd，po)、烏苯美司膠囊(30 mg，qd，po)和威麥寧膠囊(2.4 g，tid，口服)，期間患者出現(xiàn)腹瀉,其余無特殊。2018-07-09查肝功能，示ALT 411 U/L，AST 141 U/L，ALP 87 U/L，GGT 41 U/L，TB 10.8 μmol/L，其余指標(biāo)正常。根據(jù)常見藥品不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)第4版中毒性反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，判斷為肝毒性3級(jí)，遂停用吉非替尼，加用甘草酸二胺膠囊(150 mg，tid，po)保肝治療，其余藥物不變。2018-07-20復(fù)查肝功能，示好轉(zhuǎn)，ALT 63 U/L，AST 30 U/L，ALP 93 U/L，GGT 64 U/L，TB 12.9 μmol/L，于2018-07-22、2018-08-14、2018-09-08分別行AC方案(d 1予培美曲塞900 mg，卡鉑500 mg)化療，2018-09-30行AC方案(d 1予培美曲塞900 mg，卡鉑450 mg)第4次化療，2018-10-25予AC方案(d 1予培美曲塞900 mg，卡鉑400 mg)第5次化療，2018-11-17予AC方案(d 1予培美曲塞900 mg，卡鉑500 mg)第6次化療。在為期4個(gè)月的AC方案化療和之后3個(gè)月的隨訪中，腫瘤無進(jìn)展，復(fù)查肝功能指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。

2 用藥調(diào)整和藥學(xué)服務(wù)

2.1 肝毒性與藥物的相關(guān)性 該患者從2018-06-01入院至2018-07-09肝功能初次異常期間，除了吉非替尼外只服用了烏苯美司膠囊和威麥寧膠囊。從2018-07-09肝功能異常至2018-07-20肝功能恢復(fù)正常，期間只停用了吉非替尼，其他藥物繼續(xù)使用，因此判定肝毒性與吉非替尼相關(guān)。

2.2 肝臟損害后用藥方案的調(diào)整 吉非替尼導(dǎo)致的1級(jí)肝臟損害可以不予治療，但需要關(guān)注肝功能的血生化指標(biāo)。發(fā)生2級(jí)以上肝臟損害需減量或調(diào)整給藥方案，達(dá)到3級(jí)肝臟損害應(yīng)立即停藥，待肝功能恢復(fù)至正常再啟動(dòng)靶向治療[5]，對治療方案的調(diào)整有以下3種選擇。(1)不能耐受靶向藥物治療的晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)化療為多西他賽、吉西他濱或培美曲塞和鉑類藥物的兩藥聯(lián)合方案。培美曲塞的說明書提示其不經(jīng)肝臟代謝，體外肝微粒體蛋白的研究結(jié)果顯示，培美曲塞不會(huì)導(dǎo)致經(jīng)CYP3A酶、CYP2D6酶、CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。吉西他濱有99%以2,2′-雙氟脫氧胞嘧啶核苷形式經(jīng)尿排泄，1%經(jīng)糞排泄。對于出現(xiàn)過藥物性肝臟損害的患者，以培美曲塞或吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物化療可能更安全[1]。(2)在吉非替尼導(dǎo)致肝臟損害后，改用厄洛替尼(150 mg，qd)治療，患者的肝功能逐漸恢復(fù)至正常，癌細(xì)胞也得到有效控制[6]。(3)將吉非替尼的劑量調(diào)整為每5 d頓服1次250 mg，在降低肝毒性的同時(shí)可抑制腫瘤生長[7]?；蛴稍瓉淼?50 mg，qd改為 250 mg，qod[8]，這也是吉非替尼導(dǎo)致肝臟損害患者的選擇之一。此研究納入24例服用吉非替尼(250 mg，qd)治療的NSCLC亞洲患者，其中9例發(fā)生3級(jí)肝臟損害，這9例患者立即停藥，至肝功能恢復(fù)正常(大約2周)后將吉非替尼用法用量調(diào)整為250 mg，qod，結(jié)果兩組患者的客觀緩解率分別為66.7%和46.7%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.597)。但有文獻(xiàn)報(bào)道1例患者將吉非替尼的療程由250 mg，qd調(diào)整為250 mg，qod，肝功能5周內(nèi)恢復(fù)正常，但減量1個(gè)月后CT提示腫瘤進(jìn)展[1]。因此，這種用藥方案調(diào)整也可能存在腫瘤失控的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)師在采用此方案時(shí)，應(yīng)考慮這一危險(xiǎn)因素。本例患者由于癌癥病理分型為腺癌，方案選擇上應(yīng)首選培美曲塞與鉑類藥物聯(lián)合治療，共化療6次，在為期4個(gè)月的AC方案化療和后期3個(gè)月的隨訪中，腫瘤無進(jìn)展，肝功能復(fù)查指標(biāo)也都在正常范圍內(nèi)。

2.3 肝臟損害的用藥監(jiān)護(hù) 患者發(fā)生3級(jí)肝臟損害后，臨床藥師建議立即停藥，同時(shí)給予甘草酸二胺腸溶膠囊(150 mg，tid，po)保肝治療，臨床醫(yī)師采納了建議。比較上述3種方案，考慮該患者腎功能良好，肌酐清除率84.45 ml/min，血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.40×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1.24×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.43×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.79×1012/L，血小板計(jì)數(shù)171×109/L，血紅蛋白141 g/L。但患者之前使用吉非替尼導(dǎo)致3級(jí)肝臟損害，故醫(yī)師暫不選用經(jīng)過肝臟代謝的厄洛替尼替代方案和吉非替尼減量方案。某研究隨機(jī)抽取 66 例NSCLC患者，分別采用培美曲塞或吉西他濱聯(lián)合卡鉑的方案化療，全組共進(jìn)行了280個(gè)周期的用藥觀察，根據(jù)Fisher精確檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)培美曲塞組的緩解率和疾病控制率均顯著高于吉西他濱組(P<0.05)，培美曲塞組的中位無進(jìn)展生存期顯著長于吉西他濱組(P=0.003)，培美曲塞組患者血小板減少、血紅蛋白減少、中性粒細(xì)胞減少、肝腎功能損害、腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹等藥品不良反應(yīng)(ADRs)發(fā)生率顯著低于吉西他濱組(P<0.05)[9]。在以鉑類藥物卡鉑和順鉑化療的臨床研究中，有文獻(xiàn)報(bào)道卡鉑組的緩解率高于順鉑組(54.2%vs45.1%,P<0.05)，特別是對小細(xì)胞肺癌、肺鱗癌、卵巢癌和食管癌患者，卡鉑對胃腸道和腎臟的毒性較順鉑更輕微，但骨髓毒性顯著更重(P<0.01)[10]。綜合考慮上述因素，對本例患者選擇了培美曲塞+卡鉑的治療方案，于2018-07-20啟用新方案，并在2018-06-01用藥方案的基礎(chǔ)上加用保肝藥甘草酸二銨腸溶膠囊(150 mg，tid，po)、昂丹司瓊膠囊(8 mg,bid,po)和胸腺法新注射劑(1.6 mg，2次/周，ih)。培美曲塞和卡鉑不經(jīng)肝臟代謝，但需要注意其肝臟以外的毒性，如培美曲塞的血液毒性和卡鉑的骨髓抑制毒性。

3 討 論

吉非替尼致肝毒性的機(jī)制尚不清楚，有研究表明可能與其中間代謝產(chǎn)物(醌亞胺)、自身免疫損傷和EGRF-TKI的直接作用有關(guān)。吉非替尼主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的CYP3A4酶代謝，當(dāng)CYP3A4酶活性減弱，CYP2D6可作為其替代的代謝途徑，吉非替尼對CYP2D6有抑制作用，可以使吉非替尼在肝細(xì)胞中蓄積，從而導(dǎo)致肝臟損害[1]。吉非替尼致肝臟損害的影響因素主要有以下3個(gè)方面。

3.1 聯(lián)合用藥的影響 當(dāng)聯(lián)用的藥物中包括抑酸劑、CYP3A抑制劑、CYP3A4誘導(dǎo)劑或CYP2D6抑制劑時(shí)，吉非替尼的肝毒性發(fā)生率會(huì)增加[11]。例如，H2受體抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)分別會(huì)使吉非替尼的肝毒性發(fā)生率提高1.5～1.7倍。聯(lián)合用藥時(shí)會(huì)增加吉非替尼肝毒性的藥物包括：H2受體抑制劑西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁、尼扎替丁和雷尼替??；PPI奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑；CYP3A抑制劑氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、地爾硫和維拉帕米；CYP3A4誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平；CYP2D6抑制劑特比萘芬、利托那韋、奎尼丁、帕羅西汀和氟西汀。該患者聯(lián)合應(yīng)用了烏苯美司膠囊和威麥寧膠囊，并無上述聯(lián)合用藥情況。

3.2 患者自身因素 患者自身的生理和病理因素也可能影響吉非替尼的肝毒性。(1)年齡：<65歲的患者使用吉非替尼導(dǎo)致肝毒性的發(fā)生率比年齡>65歲的患者增加1.6倍[11]。(2)基因：EGFR突變中第19位外顯子缺失的患者肝臟損害發(fā)生率為32.7%，2級(jí)以上肝臟損害的發(fā)生率增加了2倍。EGFR敏感型的NSCLC患者中，肝毒性的嚴(yán)重程度與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK) 1rs13515的遺傳突變相關(guān)，攜帶rs13515TT基因型的患者發(fā)生嚴(yán)重肝毒性的概率遠(yuǎn)高于攜帶rs13515CC或rs13515 CT基因型的患者。其中MAPK1rsl3515和EGFRrsl0228436基因突變是反映吉非替尼誘導(dǎo)NSCLC患者肝臟毒性的遺傳標(biāo)志物[12]。吉非替尼的體內(nèi)代謝主要經(jīng)肝臟CYP450酶系中的CYP3A4/5、CYP1A1和CYP2D6，其肝毒性與CYP2D6的基因多態(tài)性有關(guān)，尤其是攜帶無功能型的*5位基因突變或功能減退型的*10位基因突變并同時(shí)使用CYP3A4抑制劑的患者，發(fā)生肝臟損害的概率比健康人群顯著增加[13]。(3)其他因素：患者的性別、體質(zhì)量、身高、體表面積、吸煙史、體力狀況和吉非替尼用量都與肝臟損害有關(guān)。有研究表明，患者既往接受過化療與吉非替尼導(dǎo)致肝臟損害的發(fā)生率有顯著的相關(guān)性(OR=14.0，P=0.009)[8]。該患者使用吉非替尼導(dǎo)致肝臟損害的高危因素是EGFR突變中第19位外顯子缺失。根據(jù)Park等[14]確定的各影響因素對吉非替尼所致肝毒性的定量，本例患者的個(gè)人因素對肝臟損害發(fā)生率的影響分別為年齡因素增加1.6倍，性別因素增加2.2%，體質(zhì)量因素減少2.2%，身高因素減少15.6%，體表面積(1.838 m2)因素減少6.6%，無吸煙史因素減少6.6%，無飲酒史因素減少57.2%。

3.3 肝臟損害恢復(fù)時(shí)長的影響因素 使用CYP3A4抑制劑和有吸煙史的患者，吉非替尼導(dǎo)致肝臟損害的時(shí)間分別縮短為20%和50%，然而EGFR基因第21位外顯子突變的患者使用吉非替尼發(fā)生肝臟損害的時(shí)間會(huì)延長2.4倍。中止使用吉非替尼會(huì)使患者肝臟損害恢復(fù)的時(shí)長縮短為28.3%[14]。該患者沒有使用CYP3A4抑制劑，無吸煙史，無21位外顯子突變，中止吉非替尼給藥方案后11 d，肝功能恢復(fù)正常。

4 小 結(jié)

當(dāng)患者發(fā)生吉非替尼導(dǎo)致的肝毒性時(shí)，1級(jí)肝臟損害可以不予治療，但需要關(guān)注患者的肝功能；發(fā)生2級(jí)肝臟損害時(shí)需減量或調(diào)整給藥方案；發(fā)生3級(jí)以上肝臟損害應(yīng)立即停藥，同時(shí)予以保肝治療，待患者肝功能恢復(fù)正常再啟動(dòng)調(diào)整方案?？蓞⒖嫉恼{(diào)整方案有：(1)培美曲塞或吉西他濱與鉑類藥物的聯(lián)合化療方案；(2)厄洛替尼替代吉非替尼的給藥方案；(3)吉非替尼由標(biāo)準(zhǔn)劑量(250 mg，qd)減量至(250 mg，qod)或每5 d頓服一次250 mg。對于接受吉非替尼化療的患者，臨床藥師可以提醒臨床醫(yī)師對肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)加以重視，在發(fā)生肝臟損害時(shí)，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整藥物治療方案，避免藥物性肝臟損害的惡化。