腦卒中后少突膠質(zhì)細(xì)胞再生的細(xì)胞間相互作用機(jī)制

陳 鑫 張 菁

腦卒中是威脅人類健康的三大主要疾病之一，是全球發(fā)生率最高的致殘疾病。2001年，美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所確定了以內(nèi)皮細(xì)胞、 星形膠質(zhì)細(xì)胞、 周細(xì)胞、 基膜、 小膠質(zhì)細(xì)胞、 神經(jīng)元以及細(xì)胞外基質(zhì)之間的動態(tài)相互作用的概念，并將這一動態(tài)的結(jié)構(gòu)復(fù)合體稱為“神經(jīng)血管單元”[1]。目前已公認(rèn)的是只針對以神經(jīng)元為靶點(diǎn)的治療無法取得預(yù)期的最優(yōu)效果，而針對神經(jīng)血管單元結(jié)構(gòu)為靶點(diǎn)的研究展現(xiàn)出更好的前景。實(shí)際上，腦卒中過程中的缺血、缺氧損傷不僅發(fā)生在大腦灰質(zhì)，大腦白質(zhì)對于缺血、缺氧損傷更為敏感。腦白質(zhì)是由髓鞘化的軸突、形成髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞以及其他膠質(zhì)細(xì)胞組成。白質(zhì)在腦內(nèi)不同區(qū)域的信號傳導(dǎo)與溝通上起到至關(guān)重要的作用。盡管之前對于腦損傷的研究強(qiáng)調(diào)以神經(jīng)元為主體的灰質(zhì)變化為主要目標(biāo)，然而，最近研究突出了白質(zhì)完整性對于腦卒中后長時(shí)程修復(fù)的重要性[2]。但是，白質(zhì)損傷后的修復(fù)功能十分有限且機(jī)制未明。目前已知的是，缺血以及其他因素刺激下，髓鞘會脫落，少突膠質(zhì)細(xì)胞會發(fā)生凋亡。但白質(zhì)損傷后，OPCs能迅速反應(yīng)，增殖，遷移到損傷部位，分化為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，最終包繞軸突形成髓鞘，但是這種修復(fù)過程往往是不足夠的。另外，當(dāng)缺血、缺氧損傷發(fā)生的時(shí)候，神經(jīng)血管單元迅速反應(yīng)，或多或少給予了神經(jīng)修復(fù)、血管重塑以及髓鞘再生以一定適宜的微環(huán)境。那么，白質(zhì)損傷發(fā)生后，作為白質(zhì)主要構(gòu)成細(xì)胞的少突膠質(zhì)細(xì)胞，其與周圍細(xì)胞間的相互作用又將如何？這里，主要綜述白質(zhì)損傷或生理狀態(tài)時(shí)神經(jīng)元、各類膠質(zhì)細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞如何與少突膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，從而影響白質(zhì)重塑過程。

一、少突膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元相互作用

少突膠質(zhì)細(xì)胞的主要作用是髓鞘化包繞軸突，從而支持軸突信號傳導(dǎo)，因此少突膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元間相互作用對于白質(zhì)功能是至關(guān)重要的。早已熟知的是少突膠質(zhì)細(xì)胞能通過髓鞘-軸突相互作用通過釋放各種因子來給予神經(jīng)元營養(yǎng)支持，以及控制軸突生長的信號等。神經(jīng)元/軸突能對少突膠質(zhì)細(xì)胞系細(xì)胞發(fā)出信號，這其中包含直接作用以及間接作用。在小鼠白質(zhì)再生模型中，觀察到腦室下區(qū)(subventricular zone，SVZ)來源的OPCs能接收突觸信號，提示髓鞘再生部分可以由神經(jīng)活動調(diào)控[3]。另外對成年動物皮層運(yùn)動神經(jīng)元進(jìn)行電刺激，能提高皮質(zhì)脊髓束以及皮層下白質(zhì)部位的OPCs增殖。進(jìn)一步說明神經(jīng)元活動是髓鞘再生的陽性信號[4]。OPCs能接受來自灰質(zhì)以及白質(zhì)部位的突觸信號，且與其發(fā)出信號的神經(jīng)元表現(xiàn)出自發(fā)同步的活動性，提示OPCs具有感知神經(jīng)環(huán)路中神經(jīng)元活動模式的能力。轉(zhuǎn)錄以及免疫組化水平上都已經(jīng)證明OPCs上表達(dá)了煙堿乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)的亞單位-α3、α4、α5、α7、β2以及β4。以及毒蕈堿乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptor，mAChR)亞單位-M1、M2、M3和M4[5]。

研究表明，通過nAChR的膽堿能刺激能提高OPCs分化而對OPCs增殖無影響[6]。而在體外試驗(yàn)中，激活膽堿能的M受體能通過上調(diào)血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)受體，起促進(jìn)OPCs增殖的作用[7]。另外，OPCs上還表達(dá)有功能性的GABAB受體[5]，海馬、軀體感覺皮質(zhì)以及小腦部位的白質(zhì)，OPCs都被證實(shí)能接受GABA(γ-aminobutyric acid)能突觸信號。在小腦白質(zhì)部位，遷移的神經(jīng)干細(xì)胞能通過囊泡釋放GABA,與白質(zhì)OPCs形成短暫的突觸，抑制OPCs增殖[8]。而通過轉(zhuǎn)錄水平，蛋白水平免疫組化以及功能實(shí)驗(yàn)都表明OPCs上表達(dá)有離子型的谷氨酸受體(AMPA、KA以及NMDA受體)以及代謝型谷氨酸受體[9]。OPCs能接受來自白質(zhì)和灰質(zhì)部位未髓鞘化軸突的突觸信號。而在成年小鼠大腦中無論是運(yùn)用光遺傳學(xué)方法、電信號的刺激或者是通過讓小鼠學(xué)習(xí)新的運(yùn)動技能來提高谷氨酸能皮質(zhì)神經(jīng)元活力，最終都能提高OPC增殖[10，11]。

除了神經(jīng)元/軸突能對少突膠質(zhì)細(xì)胞的直接電活動直接調(diào)控外，神經(jīng)元還能通過細(xì)胞外基質(zhì)或者釋放各種因子來調(diào)控髓鞘形成過程。例如來源于神經(jīng)元的層黏連蛋白就是促進(jìn)髓鞘形成的信號，能決定適宜的髓鞘厚度。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白也是已知的來源于神經(jīng)元的促髓鞘形成的信號[12]。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1是來源于神經(jīng)元細(xì)胞表面的可溶性蛋白，同時(shí)是一個(gè)促進(jìn)髓鞘形成的信號因子，但是過表達(dá)調(diào)節(jié)蛋白-1將會導(dǎo)致軸突過度髓鞘化[13]。Wnt聯(lián)合Tcf4通路也被證明可能參與到上述神經(jīng)元-OPCs信號中來調(diào)控髓鞘化過程，該通路能促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的起始階段，但是對后續(xù)分化步驟是起到抑制作用的[12]。另外，有些軸突表面的配體能抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞分化或者成熟。如Jagged能通過Notch通路抑制OPCs分化，其他配體PSA-NCAM或LINGO-1也是髓鞘化過程的抑制因子[14]。在生理情況下，為了維持髓鞘化的軸突有適宜的生存環(huán)境，這些來源于神經(jīng)元的促進(jìn)或抑制髓鞘的信號是受到嚴(yán)格的管理調(diào)控的。但是在缺血性白質(zhì)損傷情況下，上述平衡將會被打破，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失或髓鞘損傷。

二、少突膠質(zhì)細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用

在神經(jīng)血管單元中，神經(jīng)元-內(nèi)皮細(xì)胞間的營養(yǎng)相互聯(lián)結(jié)作用是研究最為深入的一部分。這種血管內(nèi)皮細(xì)胞與神經(jīng)元前體細(xì)胞間的相互作用能促進(jìn)調(diào)節(jié)與維持不斷進(jìn)行中的神經(jīng)發(fā)生以及血管新生。且即便是在大腦損傷后的重塑階段，上述緊密聯(lián)系依然存在，并且在神經(jīng)血管龕(neurovascular niche)中神經(jīng)發(fā)生與血管新生依然存在，促進(jìn)著大腦的修復(fù)。與之類似的大腦白質(zhì)中，為了維持白質(zhì)的平衡，少突血管龕(oligodendrovascular niche)也可能介導(dǎo)這種內(nèi)皮細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞間的相互作用。無論是發(fā)育中的大腦白質(zhì)還是已經(jīng)成年的大腦白質(zhì)中，有些OPCs的存在部位并非遠(yuǎn)離血管內(nèi)皮細(xì)胞，因此，血管內(nèi)皮細(xì)胞可能參與少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟與重塑階段。實(shí)際上，在發(fā)育階段，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞能支持少突膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生。體外試驗(yàn)證明內(nèi)皮細(xì)胞能促進(jìn)OPCs的增殖與遷移。例如腦血管內(nèi)皮細(xì)胞能釋放營養(yǎng)因子如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)以及成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)來促進(jìn)OPCs增殖[15]。另外，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞能分泌血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF-A)來促進(jìn)OPCs遷移而不影響OPCs的增殖[16]。值得注意的是，亞致死性氧化應(yīng)激條件下會抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生生長因子，因而氧化應(yīng)激下的內(nèi)皮細(xì)胞將不再支持OPCs[15]。即不同于神經(jīng)血管單元，在病理損傷情況下，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞系細(xì)胞間的連接通路將發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致白質(zhì)功能障礙。

而與軸突-少突膠質(zhì)細(xì)胞相互作用相似的是內(nèi)皮細(xì)胞-少突膠質(zhì)細(xì)胞間的相互作用也是雙向作用。已知少突膠質(zhì)細(xì)胞系細(xì)胞能釋放一些營養(yǎng)因子，將調(diào)控白質(zhì)中的血管系統(tǒng)[15]。例如在發(fā)育階段，OPCs來源的轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-beta，TGF-β)能加強(qiáng)血-腦脊液屏障(blood-brain barrier，BBB)的緊密性。另外在白質(zhì)損傷的慢性階段，成年動物白質(zhì)中的少突膠質(zhì)細(xì)胞可能通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metallopeptidase 9，MMP-9)來促進(jìn)血管重塑[17]。然而，在腦低灌注模型下，OPCs來源的MMP-9可能啟動導(dǎo)致BBB損傷、髓鞘退化以及行為障礙的有害級聯(lián)反應(yīng)[18]。以上這些腦血管內(nèi)皮細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞間的雙向營養(yǎng)連接作用對于白質(zhì)功能來說起著重要的作用。

三、少突膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用

作為膠質(zhì)細(xì)胞的一員，少突膠質(zhì)細(xì)胞與其他類型膠質(zhì)細(xì)胞諸如星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞間的相互作用也是白質(zhì)生理以及病理生理過程中的重要組成部分。尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞能分泌各種因子來調(diào)節(jié)周圍微環(huán)境。星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的可溶性因子能保護(hù)OPCs對抗缺血應(yīng)激，如在體外實(shí)驗(yàn)中，來源于星形膠質(zhì)細(xì)胞的促紅細(xì)胞生成素能保護(hù)OPCs對抗缺氧以及復(fù)氧損傷[19]。除了通過上述可溶性的因子，少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞還可以通過縫隙連接直接作用[20]。因?yàn)樵隗w內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)位于少突膠質(zhì)細(xì)胞很近的部位。實(shí)際上，星形膠質(zhì)細(xì)胞能通過整合素-層黏連蛋白依賴的機(jī)制逆轉(zhuǎn)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡[21]。并且，相對于接種在層黏連蛋白涂層板上，OPCs接種在星形膠質(zhì)細(xì)胞上表現(xiàn)出更高的運(yùn)動性能[22]。另外，在銅腙模型誘導(dǎo)的脫髓鞘模型中，星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的BDNF能支持白質(zhì)的髓鞘再生[23]。盡管少突膠質(zhì)細(xì)胞如何影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能尚不明確，最近也有證據(jù)表明OPCs能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦損傷后的激活[24]。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞/OPCs在調(diào)控白質(zhì)功能上是相互作用的。

四、少突膠質(zhì)細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用

小膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞功能方面也有至關(guān)重要的作用。比如為了支持髓鞘再生，小膠質(zhì)細(xì)胞能吞噬脫髓鞘后髓鞘殘骸或凋亡細(xì)胞。但是對于OPCs的調(diào)控，取決于具體環(huán)境，小膠質(zhì)細(xì)胞可能展現(xiàn)出相反的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞會在損傷區(qū)域聚集，并且可能會一并吞噬OPCs，在慢性缺血性白質(zhì)損傷模型中，來源于小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1 beta，IL-1β)能抑制OPCs遷移而對髓鞘再生起到抑制作用[25]。然而，在實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎模型(experimental allergic encephalitis，EAE)中，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞再生[26]。而在腦損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞對OPCs復(fù)雜的作用可能與小膠質(zhì)細(xì)胞不同的表型有關(guān)。促炎(即M1型)小膠質(zhì)細(xì)胞主要存在于脫髓鞘的早期階段，然后轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谆蛘呙庖哒{(diào)節(jié)(即M2型)小膠質(zhì)細(xì)胞，將促進(jìn)髓鞘再生過程。實(shí)際上，已有研究表明M2型小膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生激活素A來促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化。值得關(guān)注的是，年齡的增長會影響小膠質(zhì)細(xì)胞由M1型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型，因而OPCs分化受阻可能與這種轉(zhuǎn)變的延遲有關(guān)[27]。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞對于脫髓鞘/髓鞘再生過程是有雙重作用的，取決于腦損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞的不同表型，需要區(qū)別對待。

五、展 望

目前白質(zhì)損傷(包含缺血性白質(zhì)損傷)受到日益關(guān)注，是因?yàn)榘踪|(zhì)完整性與認(rèn)知功能息息相關(guān)。而成年哺乳動物大腦有高度可塑性，尤其是在大腦損傷發(fā)生后。缺血、缺氧導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失以及脫髓鞘，OPCs通過增殖、遷移然后能分化成為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，重新形成髓鞘，參與白質(zhì)重塑。這其中，一些非細(xì)胞自發(fā)產(chǎn)生的機(jī)制是少突再生的基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)被關(guān)注。比如白質(zhì)損傷后，神經(jīng)血管單元成分如神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞都能貢獻(xiàn)于OPCs的再生、遷移、分化以及髓鞘形成，最后的白質(zhì)重塑過程中。本文主要總結(jié)了在白質(zhì)生理(發(fā)育)以及病理生理(包含缺血等)條件下，少突膠質(zhì)細(xì)胞與白質(zhì)內(nèi)其他種類細(xì)胞間的相互作用，而對于白質(zhì)中這些細(xì)胞間相互作用的深入探索將有益于發(fā)現(xiàn)新的治療策略，促進(jìn)白質(zhì)損傷后的內(nèi)生修復(fù)過程。