頭孢類抗菌藥物皮膚敏感試驗國內(nèi)外狀況

吳 敏 張 志

廣西柳州市中醫(yī)院 545001

頭孢類抗菌藥物是臨床應(yīng)用較為廣泛的一類廣譜半合成抗生素，屬于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，其母核由頭孢菌素C裂解獲得的7-氨基頭孢烷酸構(gòu)成。因其抗菌譜廣、安全性好、過敏反應(yīng)發(fā)生率低，獲得了臨床醫(yī)生的認(rèn)可和青睞，是抗感染治療時不可或缺的一類藥物[1]。但是伴隨著頭孢類抗菌藥物的大量使用，過敏反應(yīng)的現(xiàn)象也不斷上升，而過敏反應(yīng)嚴(yán)重影響患者的用藥安全，個別患者甚至出現(xiàn)過敏性休克致死，現(xiàn)今臨床多在應(yīng)用頭孢類抗菌藥物前進(jìn)行皮膚過敏試驗來減少其過敏反應(yīng)的發(fā)生[2-3]。

但目前我國臨床上一直未能就頭孢菌素使用前是否必須做皮試達(dá)成一致，也一直未見有頭孢菌素類皮膚敏感實驗指南，因此，是否必須進(jìn)行皮膚敏感試驗在行業(yè)內(nèi)一直存在爭議。本文根據(jù)近年來國內(nèi)外的相關(guān)研究，針對頭孢類抗菌藥物皮試的問題進(jìn)行綜述，以期為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 頭孢類抗菌藥物皮膚敏感試驗的現(xiàn)狀

目前，在臨床抗菌藥物應(yīng)用中，頭孢菌素還是占據(jù)了第一位，仍然是應(yīng)用最廣泛的基礎(chǔ)性抗菌藥物[4]，而對于頭孢菌素類藥物主要的不良反應(yīng)之一過敏反應(yīng)的預(yù)防，臨床上仍然沒有形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這在頭孢類抗菌藥物應(yīng)用的規(guī)范化管理上顯得比較混亂。2015年版《中華人民共和國藥典》未明確指出用藥前是否需要進(jìn)行皮試試驗[5]，第17版《新編藥物學(xué)》也對頭孢菌素用前是否要做皮試，無統(tǒng)一規(guī)定，但同時又指出若藥品說明書中規(guī)定用前須皮試的應(yīng)按說明書執(zhí)行[6]，喬慶月[7]查閱多種頭孢類抗菌藥物說明書后發(fā)現(xiàn)，并非所有的頭孢類抗菌藥物說明書均要求皮試，有的明確注明使用前必須皮試，而大多數(shù)藥品說明書中只注明對青霉素過敏者“慎用”，對頭孢菌素過敏者禁用。

在國際上，頭孢類抗菌藥物使用前是否一定需要進(jìn)行皮試，也尚存爭議，目前美國和大部分歐洲國家并不進(jìn)行皮試，而日本和北歐的一些國家仍規(guī)定進(jìn)行皮膚過敏試驗[8]。但近年日本來又出現(xiàn)了取消皮試的聲音。

目前，越來越多的專家學(xué)者對頭孢類抗菌藥物皮試的必要性和預(yù)測價值也提出質(zhì)疑。但是與之相關(guān)的科研數(shù)據(jù)的缺乏和個別皮試敏感與否的不確定性，導(dǎo)致這一爭議也一直無法得到明確的結(jié)論[9]。

2 頭孢類抗菌藥物過敏反應(yīng)的機制

過敏反應(yīng)的本質(zhì)是一種抗原抗體的變態(tài)反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)頭孢類抗菌藥物本身并不引起過敏反應(yīng)[7]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，以7-ACA為母核，含有7位的R1取代基和3位的R2取代基，研究表明引發(fā)過敏反應(yīng)的過敏原的主要抗原決定簇是(1) R1側(cè)鏈上的噻唑基，(2)β-內(nèi)酰胺開環(huán)后的連接點[10]。而單獨1個分子的β-內(nèi)酰胺類抗生素是不會引起過敏反應(yīng)的。當(dāng)這些高分子雜質(zhì)及其聚合物進(jìn)入人體后，被人體降解成高度反應(yīng)的代謝產(chǎn)物而具致敏活性，聚合成半抗原或全抗原[11]?？乖c抗體的相互作用，從而導(dǎo)致組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)緩激肽和乙酰膽堿等活性物質(zhì)的釋放，進(jìn)而引起血管通透性增加，支氣管平滑肌收縮、微循環(huán)障礙等一系列過敏反應(yīng)癥狀[12]，此外，該類藥物引起的過敏反應(yīng)機制還與藥品的純度密切相關(guān)，如生產(chǎn)、使用過程中混入的其他雜質(zhì)蛋白及其聚合物等等，因此，非同廠的和非同品同規(guī)的致敏性也不完全相同，甚至同一廠家不同批次的致敏性也不完全相同[10]，因此，若必須進(jìn)行頭孢菌素類藥物皮試，亦應(yīng)以原藥配制皮試為宜。

3 頭孢類抗菌藥物與青霉素交叉過敏的反應(yīng)機制與發(fā)生率

頭孢菌素類和青霉素類均屬于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，其相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)使二者存在交叉過敏反應(yīng)的可能，但是二者化學(xué)結(jié)構(gòu)差異主要是由于抗原決定簇不同，而這又直接決定了兩者交叉過敏反應(yīng)發(fā)生概率很小。

黃潔[13]研究認(rèn)為對頭孢菌素類過敏的患者僅有15%左右對青霉素過敏，而反過來是70%。朱榮[14]研究認(rèn)為預(yù)先進(jìn)行藥敏試驗可使1.92%的患者避免因“無青霉素過敏史”而發(fā)生頭孢菌素過敏，同時又可使 91.53% 的患者雖有“青霉素過敏史”但仍可繼續(xù)使用頭孢菌素。王裕珍等[15]對937例進(jìn)行頭孢類抗菌藥物皮試情況分析認(rèn)為，即使對青霉素不過敏者，在使用頭孢類抗菌藥物前也須選擇擬用藥物皮試，以確保用藥安全減少或避免可能的醫(yī)療糾紛，這也側(cè)面驗證了黃潔、朱榮的研究。Solensky R[16]研究發(fā)現(xiàn)青霉素類與頭孢菌素類的交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率，在未進(jìn)行青霉素皮試的發(fā)生率低于1.0%，其中嚴(yán)重交叉過敏反應(yīng)低于0.1%，在青霉素皮試陽性患者中交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率低于2.0%。

4 頭孢類抗菌藥物皮試液的選擇、配制及濃度選擇

《中國國家處方集》(2010版)[17]指出，為慎重起見和對患者安全負(fù)責(zé)，建議應(yīng)用前做皮試，并提示應(yīng)用原液皮試?！额^孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》也同樣建議，如進(jìn)行頭孢類抗菌藥物皮試，必須使用原液[18]。

目前，頭孢菌素類藥物皮試液濃度暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其中《藥物手冊》、《臨床藥物學(xué)》以及《新編常用藥物手冊》建議濃度為500μg/ml，而《新編藥物學(xué)》建議濃度為300μg/ml[5]。試液濃度太低也容易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，為保證皮試結(jié)果的穩(wěn)定，減少假陰性結(jié)果，建議濃度為500μg/ml。配制方法及濃度：取擬用藥(頭孢菌素類)1支與氯化鈉注射液10ml按比例溶解稀釋，再取該溶液再溶解稀釋，直到得到500μg/ml的濃度，每次稀釋之前需將藥液搖勻，現(xiàn)配現(xiàn)用，在使用劑量上各個醫(yī)院和教科書上均以注入0.1ml為準(zhǔn)20min后觀察結(jié)果[10]。皮試液濃度以不造成局部刺激為原則[19]。

5 頭孢類抗菌藥物皮試結(jié)果與過敏的關(guān)系

Yoon等[20]研究發(fā)現(xiàn)頭孢菌素皮試的敏感度為0%，特異度97.5%，陽性預(yù)測值0%，陰性預(yù)測值99.7%，認(rèn)為頭孢菌素皮試在臨床中沒有操作價值。

日本勞動厚生省藥事食品衛(wèi)生審議會專家同樣認(rèn)為：皮試驗不能有效預(yù)測過敏反應(yīng)，相對真正過敏假陽性結(jié)果居多，因果擇藥讓很多患者失去使用試藥的選擇權(quán)，常規(guī)進(jìn)行皮試并無意義，相對于皮試，詳細(xì)詢問病史、早期密切觀察過敏反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)問題立即采取措施反而比皮試更重要[1]。日本勞動厚生省醫(yī)藥食品局于2004年9月宣布：刪除頭孢菌素類抗生素說明書中“重要注意事項”中進(jìn)行皮試的建議，增加詳細(xì)詢問病史、早期發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)、如出現(xiàn)過敏反應(yīng)立即采取措施的注意事項。同年，日本化學(xué)療法學(xué)會臨床試驗委員會皮試研究專項組研究后認(rèn)為：靜脈給予抗生素時，不存在以預(yù)測過敏性休克為目的而進(jìn)行皮試的相關(guān)證據(jù)[21]。在美國，無論抗生素的種類如何一般均不進(jìn)行皮試。藥品說明書中也無皮試相關(guān)記載。部分醫(yī)療中心出于謹(jǐn)慎，會在免疫專家的指導(dǎo)下對既往有過敏性休克史的患者進(jìn)行皮內(nèi)試驗(針刺+皮試)[22]。黃衛(wèi)娟等[23]在對500例使用頭孢類抗菌藥物的住院患者進(jìn)行研究，認(rèn)為影響頭孢類抗菌藥物不良反應(yīng)以及皮試陽性發(fā)生率主要是患者的過敏史。

但我國，由于缺乏相關(guān)法律規(guī)定和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)療機構(gòu)及醫(yī)務(wù)工作者出于規(guī)避風(fēng)險和自身的保護(hù)考慮，往往在參考過敏史的前提下，主動選擇皮試居多。

6 頭孢類抗菌藥物皮試注意事項

針對臨床上擬皮試患者，皮試前需要做好相關(guān)準(zhǔn)備，備好急救藥品，仔細(xì)詢問患者的藥、食過敏史，解釋皮試目的和意義，取得患者或家屬(意識障礙者)同意后方可進(jìn)行皮試并做好詳細(xì)記錄[24]。(1)正確觀察皮試者的皮試反應(yīng)。仔細(xì)辨別患者是過敏反應(yīng)還是應(yīng)激反應(yīng)，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)征兆，應(yīng)迅速按相關(guān)應(yīng)急預(yù)案處理?；颊呖崭?、低血糖、緊張、虛弱、精神萎靡等狀態(tài)較差時，易出現(xiàn)心慌、暈厥等應(yīng)激反應(yīng)造成假陽性；(2)皮試之前應(yīng)觀察患者是否有伴有發(fā)熱現(xiàn)象，皮膚顏色是否正常，體溫較高時皮膚潮紅，干擾皮試結(jié)果的觀測；(3)皮試之前應(yīng)詢問患者是否有飲酒等現(xiàn)象，此時皮試也容易出現(xiàn)較高概率的假陽性結(jié)果。對于部分患者對酒精過敏，飲酒后本身皮膚就會出現(xiàn)過敏癥狀，且此時不適合使用抗生素，也要防止使用頭孢類抗菌藥物出現(xiàn)雙硫侖現(xiàn)象；(4)個別患有皮膚疾病患者，應(yīng)在正常的皮膚處進(jìn)行皮試并仔細(xì)觀察；(5)個別患者對消毒液本身過敏者，皮試時應(yīng)擦干消毒液，避免針頭沾染皮試液一塊注射，也易造成假陽性；(6)皮試實施時應(yīng)準(zhǔn)確控制劑量，注射0.1ml標(biāo)準(zhǔn)皮試液，20min后嚴(yán)密觀察，不可隨意增減皮試液劑量和縮短觀察時間，以防假陽性出現(xiàn)；(7)不管皮試與否或皮試結(jié)果為陰性，首次用藥、有過敏體質(zhì)或既往有藥物過敏史時，輸注前15min應(yīng)調(diào)低滴數(shù)，控制在10～15滴/min并密切觀察，20min后無不適反應(yīng)則按醫(yī)囑調(diào)滴速。

7 頭孢類抗菌藥物皮試的經(jīng)濟(jì)學(xué)和社會學(xué)意義

陶婷婷[25]認(rèn)為頭孢類抗菌藥物的過敏反應(yīng)僅為1%左右，發(fā)生率極低且大多數(shù)屬微過敏反應(yīng)，停藥即消除，皮試的意義并不大。沈澤堅[26]從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度研究認(rèn)為：皮試成本明顯高于通過皮試減少的過敏反應(yīng)平均成本，說明從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度去考量皮試給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

此外，頭孢類抗菌藥物的皮試與否不僅具有經(jīng)濟(jì)學(xué)意義，在社會學(xué)上也具備一定的影響，盲目的甚至過度的皮試對患者的精神和身體都造成了傷害，不利于體現(xiàn)以患者為中心的原則，既加劇了矛盾，又不利于構(gòu)建和諧醫(yī)患關(guān)系。特別是目前臨床上常見的讓大樣本無過敏反應(yīng)的患者無甄別的盲目皮試，反而更易因此產(chǎn)生醫(yī)療糾紛。

8 討論

目前，國際上近年來日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)研究認(rèn)為在撤銷皮試4年后，總體上使用頭孢菌素類抗生素引起不良反應(yīng)的報告與撤銷前無區(qū)別，認(rèn)為該類藥物無需進(jìn)行皮試。同樣，美國和大部分歐洲國家也持相同觀點[1]。2010年美國AAAAI、ACAAI和過敏、哮喘與免疫聯(lián)合委員會對此更新了“過敏反應(yīng)診斷與管理的施行準(zhǔn)則”，該準(zhǔn)則明確了病史(過敏史)、實驗室檢查和過敏反應(yīng)對癥治療的重要性[27]。

在我國，臨床上一直未能就頭孢菌素使用前是否必須做皮試達(dá)成一致，也一直未見有頭孢菌素類皮膚敏感實驗指南，相關(guān)藥學(xué)專著、藥典及權(quán)威教材等也僅寬范的提到了皮試，未做進(jìn)一步詳細(xì)規(guī)范，如2010版《中國國家處方集》規(guī)定：用藥前是否進(jìn)行過敏試驗，請遵照該產(chǎn)品說明書，并仔細(xì)詢問患者是否有對其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和青霉素類過敏史，有青霉素過敏性休克史者避免應(yīng)用頭孢菌素類抗生素[17]。此外，其他權(quán)威著作如《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》也未要求頭孢菌素類藥物一定需要進(jìn)行皮試[28]。而作為?？平滩牡摹痘A(chǔ)護(hù)理學(xué)(第5版)》卻明確規(guī)定頭孢菌素類藥物用藥前需做皮試[29]。針對該現(xiàn)象，國內(nèi)外大量專家學(xué)者對頭孢菌素使用前是否必須做皮試做了大量的研究報道，國內(nèi)相關(guān)權(quán)威專家學(xué)者也不斷努力達(dá)成了共識，這在一定程度上規(guī)范了頭孢菌素類藥物的使用。但是作為有法律依據(jù)的藥品說明書和藥典尚未能明確進(jìn)行規(guī)定，國家衛(wèi)生行政管理部門也未明確發(fā)文予以統(tǒng)一規(guī)范。

一部分專家學(xué)者認(rèn)為皮試意義不大，也更有經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。對頭孢菌素是否真正過敏，根據(jù)皮試結(jié)果一方面預(yù)測很有限，假陽性干擾較大，即便是出現(xiàn)過敏反應(yīng)，也是屬于極小概率事件，且其中這些過敏反應(yīng)也是輕微反應(yīng)，一般暫停使用皮試品種藥品便可以消退，對患者本身傷害不大，另一方面，多因素導(dǎo)致的假陽性致敏或微致敏的結(jié)果出現(xiàn)，有讓一部分患者失去了使用該頭孢類抗菌藥物的權(quán)利和預(yù)測該藥物帶來的良好療效，而根據(jù)皮試結(jié)果最先排除的這類頭孢類抗菌藥物反而往往療效是最優(yōu)的。進(jìn)而更換其他品種的抗生素則造成了資源的浪費和人力成本的上升，再次的皮試也給患者帶來了精神和感官上的痛苦，甚至?xí)蛞淮尾⒎菄?yán)謹(jǐn)?shù)乃幟魧嶒灲Y(jié)果長期影響后續(xù)抗生素的選擇和治療。而也有研究表明對青霉素過敏的未必會對頭孢類抗生素過敏，反之亦然。皮試可以很好地進(jìn)行篩選，擴(kuò)大了藥物范圍，有利于治療。

雖然當(dāng)前無確鑿證據(jù)表明皮試一定能夠準(zhǔn)確預(yù)測是否出現(xiàn)過敏反應(yīng)，也沒有具法律意義的行業(yè)規(guī)范及判斷標(biāo)準(zhǔn)，但為了避免醫(yī)療事故，在醫(yī)患關(guān)系緊張、醫(yī)療事故舉證倒置、輿論傾斜的情況下進(jìn)行皮試，既是醫(yī)療機構(gòu)主動規(guī)避風(fēng)險的措施，也是醫(yī)護(hù)自我保護(hù)的重要手段[28]。

綜上所述，筆者認(rèn)為在我國當(dāng)前抗生素的指導(dǎo)使用規(guī)程并不完善，醫(yī)患關(guān)系也相對緊張的形勢下，針對使用頭孢類抗菌藥物是否進(jìn)行皮膚敏感實驗應(yīng)權(quán)衡利弊，用好這把雙刃劍。(1)針對頭孢類抗菌藥物的過敏反應(yīng)機制，從源頭上進(jìn)行純化藥物，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量檢驗，規(guī)范儲存藥品條件，縮小國內(nèi)外同品藥品質(zhì)量差距，最大化降低人為因素導(dǎo)致的過敏現(xiàn)象。(2)建議頭孢類抗菌藥物生產(chǎn)廠家，規(guī)范藥品說明書的相關(guān)描述，用詞準(zhǔn)確專業(yè)，指向性強，避免使用“慎用”之類的模糊用語，打消醫(yī)生、護(hù)士在實際操作中的困惑。(3)建議國家衛(wèi)生主管部門，組織業(yè)內(nèi)權(quán)威專家學(xué)者，制定科學(xué)的頭孢類抗菌藥物臨床用藥指南，對現(xiàn)有的頭孢類抗菌藥物品種進(jìn)行細(xì)化，制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，加強行業(yè)規(guī)范和道德約束，避免過度皮試和盲目取消皮試，制定相關(guān)法律法規(guī)規(guī)范行業(yè)風(fēng)險，指導(dǎo)醫(yī)生診療。(4)加強醫(yī)護(hù)人員的職業(yè)培訓(xùn)，提高護(hù)理人員的責(zé)任心和安全意識，對在觀察期皮試患者進(jìn)行嚴(yán)密觀察，對皮試現(xiàn)象進(jìn)行仔細(xì)辨別，及時篩選出假陽性結(jié)論，為下一步醫(yī)生的診斷及后續(xù)治療擴(kuò)寬用藥范圍。(5)加強過敏史病歷建設(shè)意識，從源頭上建立一套全面真實的過敏病史，不僅要詳細(xì)記錄患者的過敏藥物、食物，更是要詳細(xì)的記錄過敏狀態(tài)，如：頭孢他啶(皮疹、腹痛、發(fā)熱)等，因為詳細(xì)的過敏病史有助于醫(yī)生在后續(xù)的診療進(jìn)行藥物的選擇，另外也防止某些患者在主訴過敏藥物時的錯誤，相當(dāng)一部分患者在主訴病情時并不會嚴(yán)格區(qū)分過敏反應(yīng)和其他藥物特有的不良反應(yīng)，這就需要醫(yī)生進(jìn)行甄別。(6)積極開展脫敏治療，對某些過敏體質(zhì)患者又急需使用相關(guān)藥物進(jìn)行治療時，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)權(quán)衡利弊，可采用脫敏療法創(chuàng)建一個臨時免疫耐受的條件為患者逐步脫敏，進(jìn)而可以安全使用帶有抗原性的頭孢類抗菌藥物進(jìn)行治療[30]。(7)鼓勵積極開展臨床試驗，加強臨床數(shù)據(jù)的搜集和分析，發(fā)現(xiàn)抗菌藥物過敏反應(yīng)的個例、特例、群例和規(guī)律，特殊病例重點分析。(8)在實際操作過程中，凡使用頭孢類抗菌藥物必須準(zhǔn)備好搶救藥物，做好應(yīng)急搶救措施。因人而異的制定治療方案，既關(guān)注患者的病史、過敏史，又要科學(xué)合理地選擇抗菌藥物，制定一套合理、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案，確保患者用藥安全。