黃芪建中湯治療胃病臨床及實驗研究進展

朱巧鳳，韓 吉*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203)

黃芪建中湯乃東漢著名醫(yī)家張仲景所創(chuàng)，方中包含黃芪、大棗、桂枝、白芍、生姜、甘草、飴糖7味藥材，首見于《傷寒雜病論》中《辨血痹虛勞病脈證并治》一文，書中記載：“虛勞里急，諸不足者，黃芪建中湯主之?！?所謂虛勞者，虛損是也。曾有古訓(xùn)：“五臟皆虛從中治?！弊犯笤矗芍痢秲?nèi)經(jīng)》，《素問·太陰陽明論》曰：“四肢皆稟氣于胃”；《素問·平人氣象論》曰：“人以水谷為本，故人絕水谷則死，脈無胃氣亦死?！敝倬皶秱摗?，首創(chuàng)黃芪建中湯，調(diào)理脾胃以補中氣，甘溫以扶陽，陰陽調(diào)和，從而產(chǎn)生中焦脾胃之氣，由此可見在治療虛勞病患者時，仲景十分重視固護脾胃。當(dāng)今醫(yī)家臨床上遣方用藥，常用黃芪建中湯治療脾胃虛寒型胃病，現(xiàn)將近年來黃芪建中湯治療胃病的臨床及實驗研究進展綜述如下。

1 保護胃黏膜

各種損傷因素所引發(fā)的胃黏膜彌漫或局部的炎癥反應(yīng)即是胃黏膜保護的概念。胃黏膜保護不是一種靜態(tài)的固有屏障作用，而是一種動態(tài)變化過程，胃黏膜的保護功能會隨著機體內(nèi)在或外在的刺激作用增強而增大，能夠快速修復(fù)損傷的黏膜，保持黏膜的完整性[1]。胃黏膜保護因子和胃黏膜損傷因子之間失衡造成了胃黏膜的損傷[2]。胃黏膜損傷因子既有胃酸、氧自由基及胃蛋白酶等內(nèi)源性因子，又有幽門螺桿菌、病毒等外源性微生物因子。正常情況下，胃黏膜通過啟動自身的防御系統(tǒng)維持其結(jié)構(gòu)及功能的完整性，如胃黏膜血流(GMBF)、保護性細(xì)胞因子等[3]。

1.1 拮抗胃黏膜損傷因子

1.1.1 抑制胃酸分泌 胃泌素(GAS)主要由小腸上部及胃竇細(xì)胞合成，可刺激胃酸分泌。生長抑素(SS)主要分布于胃腸道黏膜的“D”細(xì)胞，在腸內(nèi)越往上含量越高，以胃體及胃竇中最高，其對胃酸有抑制作用，保持GAS與SS數(shù)值上的動態(tài)平衡在整個潰瘍修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用。王美林等[4]通過探討黃芪建中湯加減治療脾胃虛寒型胃潰瘍的療效及對血清GAS、SS水平的影響發(fā)現(xiàn)，黃芪建中湯能顯著升高患者的SS水平，降低GAS，從而抑制胃酸分泌。王娟等[5]報道采用黃芪建中湯治療寒凝氣滯型慢性淺表性胃炎，治療后患者SS明顯升高，GAS明顯降低。秦華佗等[6]觀察枳實消痞丸加減合黃芪建中湯治療功能性消化不良證屬脾胃虛弱型患者40例，治療8周后患者體內(nèi)GAS含量顯著降低?，F(xiàn)代藥理研究表明，生黃芪、桂枝都可調(diào)節(jié)胃酸的分泌，甘草也能發(fā)揮對胃酸分泌的抑制作用，促進受損黏膜的修復(fù)，最終實現(xiàn)對胃黏膜的強效保護功能。

1.1.2 清除幽門螺旋桿菌(Hp) 自1993年Hp被從胃黏膜組織中分離出來至今，人類一直非常關(guān)注其與人體胃病的關(guān)系。1997年4月，全國Hp專題學(xué)術(shù)研討會再次召開，Hp被廣泛認(rèn)為是消化性潰瘍的重要致病因素[7]。Hp相關(guān)性消化性潰瘍即指此病的發(fā)生發(fā)展趨勢、預(yù)后轉(zhuǎn)歸及是否復(fù)發(fā)均與感染Hp有著密不可分的關(guān)系，其致病機理主要與感染Hp進而引發(fā)胃蛋白、胃酸對十二指腸和胃黏膜的自身消化有關(guān)[7]。代靜[8]經(jīng)分析黃芪建中湯治療Hp陽性胃潰瘍患者臨床效果發(fā)現(xiàn)，黃芪建中湯可有效提升Hp陽性胃潰瘍的治療效率，并降低復(fù)發(fā)率。Wei Y等[9]針對979名慢性淺表性胃炎的患者做臨床Meta分析，結(jié)果顯示采用黃芪建中湯與抗生素聯(lián)合根除Hp比單純抗生素治療總體清除率更高。林啟友等[10]報道，與單純PPI三聯(lián)法治療幽門螺桿菌性消化性潰瘍比較，聯(lián)合黃芪建中湯治療Hp根除率明顯升高。近代研究表明，甘草為Hp克星，可直接殺滅潰瘍部位的Hp。

1.1.3 防范病毒感染 近代藥理研究提示，白芍能有效預(yù)防病毒對胃部感染。

1.1.4 清除氧自由基、抗氧化 過氧化物游離基可造成機體損傷，從哺乳動物的組織、肝和紅細(xì)胞中分離提取出來的超氧化歧化酶(SOD)則能將過氧化物游離基快速轉(zhuǎn)化為氧和過氧化氫，促使炎癥反應(yīng)進程中生成的過氧化物游離基被清除，擁有強效的抗炎作用。劉月濤等[11]研究慢性萎縮性胃炎大鼠的代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，采用黃芪建中湯治療后大鼠血漿中SOD活性顯著升高。馮青青等[12]采用加味黃芪建中湯治療100%乙酸誘導(dǎo)的慢性胃潰瘍模型大鼠，結(jié)果顯示加味黃芪建中湯能提高大鼠血漿SOD水平，增強其抗氧化能力，促進胃潰瘍黏膜的愈合。有藥理實驗研究報道[13]，白芍中含有五沒食子?；咸烟?PGG)，是一種潛在的天然高效抗氧化劑，陽性對照藥維生素C抗氧化作用遠(yuǎn)低于PGG，因此，未來PGG的臨床應(yīng)用前景十分可觀。

1.1.5 降低胃蛋白酶活力 胃蛋白酶原由胃黏膜主細(xì)胞分泌，經(jīng)胃酸或胃蛋白酶刺激后胃蛋白酶原可轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶，過多的胃酸分泌造成胃液pH值降低，此時胃蛋白酶原便被激活而形成胃蛋白酶，胃蛋白酶是一種消化性很強的蛋白酶，自身胃黏膜易被其消化而產(chǎn)生潰瘍，因此，胃酸與胃蛋白酶共同導(dǎo)致了潰瘍的產(chǎn)生。金佲[14]選擇加味黃芪建中湯治療乙酸灌胃制造的胃潰瘍模型小鼠20只，療程3周，治療后小鼠的胃蛋白酶活力明顯降低。

1.2 增強胃黏膜保護因子

1.2.1 保護性細(xì)胞因子 保護性細(xì)胞因子包括前列腺素(PG)、一氧化氮(NO)、生長因子(EGF)等。PG具有細(xì)胞保護功能，其可促使平滑肌收縮，對胃酸分泌產(chǎn)生抑制作用，防止無水酒精、強酸、強堿等侵蝕胃黏膜。NO能調(diào)節(jié)胃液酸堿度，且能調(diào)控胃腸道黏膜的血流量，增強胃黏膜血管的防御作用，保持上皮結(jié)構(gòu)及功能的完整性。EGF保護胃黏膜的主要機制是抑制胃酸分泌、保護細(xì)胞、改善胃黏膜微循環(huán)、促進胃黏膜上皮的分化及增生。樊拖迎等[15]將60只經(jīng)特殊方式誘導(dǎo)形成的慢性胃潰瘍模型大鼠分組給予相應(yīng)治療16天后發(fā)現(xiàn)，采用加味黃芪建中湯治療的模型大鼠血漿前列腺素6-k-PGF1α、胃組織中NO、胃液中EGF數(shù)值水平均較治療前顯著提高，可見加味黃芪建中湯能夠保護胃黏膜。馬文軍等[16]研究鉍劑四聯(lián)療法及黃芪建中湯分別治療脾胃虛寒型消化性潰瘍各97例發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者的EGF水平均較治療前明顯升高。許文倩等[17]采用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)技術(shù)平臺(TCMSP)篩選黃芪建中湯治療慢性萎縮性胃炎的潛在活性成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與疾病靶點有關(guān)的活性成分為52個，可通過調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮對慢性萎縮性胃炎的治療作用。

1.2.2 增加胃黏膜血流量(GMBF) GMBF增加是發(fā)揮胃黏膜防御功能的中心環(huán)節(jié)，維持胃黏膜微循環(huán)的正常非常重要，GMBF增多則胃黏膜灌注充足，胃黏膜上皮細(xì)胞的物質(zhì)能量代謝才能正常運轉(zhuǎn)，進而充分發(fā)揮其防御功能。在潰瘍愈合過程中，GMBF也發(fā)揮著非常重要的作用，由于新生血管能夠為肉芽組織提供必須的營養(yǎng)物質(zhì)及氧，加快上皮再生過程，重建胃腺結(jié)構(gòu)，促進潰瘍愈合。有資料顯示，GMBF在潰瘍活動期明顯減少；愈合期開始后，GMBF則逐漸增加，且潰瘍處血流增加更為明顯。劉仁俊[18]測量并分析60只豚鼠的胃黏膜血流量及潰瘍指數(shù)，發(fā)現(xiàn)豚鼠的潰瘍指數(shù)隨著胃黏膜血流量的降低而增加，可見胃黏膜血流量的變化能夠顯著影響胃潰瘍的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后轉(zhuǎn)歸及復(fù)發(fā)，提示臨床使用增加胃黏膜血流藥物可以治療胃潰瘍，延緩病情進展，降低復(fù)發(fā)率。

2 促進胃動力

2.1 胃腸激素P物質(zhì)(SP)

SP主要分布于腸道神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓背根和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，少數(shù)存在于腸嗜鉻細(xì)胞，且主要存在于結(jié)腸及近端小腸，SP是胃腸道感覺神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，可刺激胃腸道平滑肌收縮，促進胃腸蠕動。裘秀月等[19]采用郭氏適度夾尾激怒法建立功能性消化不良(FD)大鼠模型，探討經(jīng)方黃芪建中湯對FD大鼠胃腸動力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FD大鼠體內(nèi)SP物質(zhì)較用藥前明顯上升，提示黃芪建中湯能顯著促進胃排空。

2.2 胃動素(Mot)

Mot存在于小腸全段，是一種多肽，由22個氨基酸組成，也是消化道激素之一，能夠促進胃腸蠕動，影響胃腸道對水及電解質(zhì)的傳輸。王娟等[5]報道采用黃芪建中湯治療寒凝氣滯型慢性淺表性胃炎患者，治療后Mot明顯升高。莊大和等[20]探討西藥奧美拉唑聯(lián)合中藥黃芪建中湯加減治療慢性萎縮性胃炎證屬脾胃虛寒型患者，治療后患者血漿Mot顯著高于單純西藥療法，可見黃芪建中湯能明顯提升血漿Mot水平。

2.3 其他

劉益國[21]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合黃芪建中湯治療比單純枸櫞酸莫沙必利分散片治療糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)效果更加顯著，更能改善胃竇收縮幅度、胃半排空時間及胃全排空時間，因此黃芪建中湯可明顯促進胃排空。現(xiàn)代研究表明，白芍可溫胃，治療常見胃部疾病療效顯著，具有調(diào)節(jié)和改善嗜食生冷類人群消化道功能的作用。

3 逆轉(zhuǎn)胃黏膜組織病理學(xué)改變

施偉國等[22]采用西樂葆、黃芪建中湯加味聯(lián)合西樂葆治療診斷為胃癌前病變且中醫(yī)辨證為太陰虛寒證的患者各40例，療程8周，觀察治療前后胃鏡下組織學(xué)變化，結(jié)果顯示黃芪建中湯加味聯(lián)合西樂葆治療組患者胃黏膜組織病理學(xué)在炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生等方面均有部分逆轉(zhuǎn)。劉月濤等[23]研究黃芪建中湯干預(yù)慢性萎縮性胃炎模型大鼠的尿液代謝組學(xué)變化發(fā)現(xiàn)，該方可使胃黏膜組織病理變化得到逆轉(zhuǎn)，起到保護胃黏膜的作用。崔佳佳[24]探索黃芪建中湯防治慢性萎縮性胃炎(CAG)大鼠的代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，治療后CAG大鼠胃組織病理變化程度減輕，表明黃芪建中湯對胃黏膜組織病理學(xué)改變有逆轉(zhuǎn)作用。

4 調(diào)節(jié)免疫功能

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，調(diào)節(jié)胃病患者的免疫功能非常重要，機體的免疫功能狀態(tài)對胃病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸影響巨大，患者免疫功能低下常常導(dǎo)致其胃病經(jīng)久不愈。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為“百病皆由脾胃衰而生”“脾旺四時不受邪”，“正氣存內(nèi), 邪不可干”，可見脾胃病與機體免疫狀態(tài)相關(guān)。胸腺和脾臟都屬于體內(nèi)重要的免疫器官，胸腺指數(shù)及脾指數(shù)在實驗研究工作中常常作為評價機體免疫功能的首選指標(biāo)。檢測體內(nèi)IL-10、IFN-γ、IL-17A的活性水平，整個機體的免疫功能狀態(tài)就可以得到體現(xiàn)，其在免疫調(diào)節(jié)方面也發(fā)揮著非常重要的作用。

汪婷婷等[25]報道黃芪建中湯能夠提高脾氣虛證大鼠的胸腺指數(shù)及脾指數(shù)。施偉國等[22]采用西樂葆、黃芪建中湯加味聯(lián)合西樂葆治療診斷為胃癌前病變且中醫(yī)辨證為太陰虛寒證的患者各40例，療程各8周，結(jié)果顯示黃芪建中湯加味聯(lián)合西樂葆治療組外周血IFN-γ、IL-10、IL-17A明顯升高。劉超[26]觀察黃芪建中湯加減聯(lián)合四聯(lián)療法治療脾胃氣虛證功能性消化不良，隨訪3個月后發(fā)現(xiàn)，與單純四聯(lián)療法比較，聯(lián)合使用黃芪建中湯可使復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)產(chǎn)生率明顯降低，提示黃芪建中湯在一定程度上提高了機體免疫力，有效降低了四聯(lián)療法所致的耐藥性。動物實驗研究結(jié)果表明[27]，黃芪多糖對細(xì)胞免疫、體液免疫及固有免疫均有明顯的促進作用，黃芪多糖是黃芪的有效成分之一。現(xiàn)代藥理研究證實通過一定的渠道，大棗、白芍、生姜、甘草等均可以提升機體的免疫功能。

5 結(jié)語

綜上所述，黃芪建中湯治療胃病在諸多環(huán)節(jié)都發(fā)揮著重要作用。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，黃芪建中湯治療胃病的作用機制也從不同的層次得到闡釋，包括保護胃黏膜、促進胃動力、逆轉(zhuǎn)胃黏膜組織學(xué)改變、調(diào)節(jié)免疫功能等。從文獻報道來看，黃芪建中湯的動物實驗研究大多數(shù)是針對清除氧自由基和胃黏膜保護因子的，而在抑制胃酸分泌以及促進胃動力的分子機制方面的動物實驗研究則相對偏少。同時，對于黃芪建中湯能夠預(yù)防病毒感染領(lǐng)域，目前國內(nèi)外相關(guān)報道較少，有待于我們進一步的探討和挖掘。另外，在實驗設(shè)計方面，目前大多數(shù)研究仍停留在非權(quán)威層面，樣本量較少，未嚴(yán)格執(zhí)行隨機對照雙盲原則，實驗結(jié)果往往缺乏說服力，可進一步增加實驗數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)化研究方案，為古代經(jīng)典方劑的傳承發(fā)揚及臨床應(yīng)用提供更加確切的依據(jù)。