從神經(jīng)炎癥發(fā)病機制探討中醫(yī)藥治療帕金森病的思路

劉 晶，楊元元，李喜情，何金明，王喜紅，胡華*

(1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南長沙410007)

帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)是中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病理改變以黑質(zhì)紋狀體多巴胺(Dopamin, DA)能神經(jīng)元丟失，胞質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)嗜酸性包涵體一路易小體為顯著特征[1]，臨床表現(xiàn)以智能減退、行為情感異常、言語錯亂等非運動癥狀為主。其發(fā)病率隨著人口的老齡化而逐漸增加，給家庭和社會造成巨大的經(jīng)濟負擔[2]。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，PD患者普遍存在神經(jīng)炎癥反應[3-4]，且眾多研究證明中醫(yī)藥對神經(jīng)炎癥反應有一定的抑制作用，因此加強探究中西醫(yī)發(fā)病機制相關性對PD神經(jīng)炎癥的治療及改善PD患者的預后意義重大。

1 神經(jīng)炎癥與PD

目前，抑制神經(jīng)炎癥反應進而減緩PD進程已成為研究熱點。神經(jīng)炎癥是指通過小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞的激活和炎癥細胞因子的高水平表達及活性氧族的釋放，進而引起腦內(nèi)炎癥反應，繼而加重多巴胺神經(jīng)元變性，最終導致DA神經(jīng)元進行性死亡[5]。神經(jīng)炎癥反應具有隱匿性和持續(xù)性，由于大腦內(nèi)缺乏疼痛纖維，臨床癥狀多不明顯。小膠質(zhì)細胞的增生激活、星形膠質(zhì)細胞激活、血腦屏障破壞及外周T淋巴細胞浸潤是PD神經(jīng)炎癥的主要特點[6]。在這些中樞及外周免疫機制的相互作用下，產(chǎn)生并釋放大量促炎因子，炎癥信號級聯(lián)通路被不斷放大并持續(xù)存在[7-8]，最終導致多巴胺能神經(jīng)元進行性死亡。

2 神經(jīng)炎癥影響PD進程的發(fā)生機制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認為是一個免疫豁免器官，因為在腦內(nèi)缺乏經(jīng)典的表達,主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)的抗原呈遞細胞，既沒有淋巴管存在，同時又有血腦屏障阻礙外周免疫細胞進入。但越來越多的研究表明神經(jīng)性炎癥反應參與了PD血腦屏障的破壞及DA神經(jīng)元變性損傷的病理變化過程。目前對于PD神經(jīng)性炎癥的發(fā)生機制尚不十分明確，但概括起來主要有下述幾種觀點。

2.1 小膠質(zhì)細胞激活

1988年，Mc geer[9]在尸檢PD患者的黑質(zhì)標本中首次發(fā)現(xiàn)了大量活化的小膠質(zhì)細胞，證明PD過程中確實存在神經(jīng)炎癥。此后學者開始大量研究以小膠質(zhì)細胞激活為特征的神經(jīng)炎癥在PD中的作用[10]。小膠質(zhì)細胞分M1、M2型，其中M1型小膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生并釋放多種促炎因子，譬如腫瘤壞死因子-α、白介素6(IL-6)以及化學趨化因子配體等[11]，進而促進清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病原體如α-突觸核蛋白等。α-突觸核蛋白與M1型炎癥反應關系密切，因其復合體可以與CD36、CD11b、TLR2、TLR4等相互作用，引起M1型炎癥反應[12]。激活的小膠質(zhì)細胞形態(tài)可發(fā)生變化，通過產(chǎn)生氧自由基、活性氧、氮化物、前列腺素或細胞因子等一系列產(chǎn)物引起腦內(nèi)炎癥反應[13]，繼而導致黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路變性、神經(jīng)元死亡。

2.2 星型膠質(zhì)細胞的增生與激活

星形膠質(zhì)細胞在保持神經(jīng)元生存的穩(wěn)態(tài)機制中發(fā)揮著重要作用。在PD發(fā)生過程中，因DA釋放減少，造成相應神經(jīng)元接受的刺激減少，同時星形膠質(zhì)細胞受到的刺激也顯著減少，使得星形膠質(zhì)細胞的神經(jīng)營養(yǎng)功能下降，繼而引發(fā)炎癥反應[14]，使DA能神經(jīng)元變性加劇。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α等炎癥因子可能通過激活經(jīng)典核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)途徑進一步引起腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應，加重PD患者DA神經(jīng)元變形壞死[15]。因此，星形膠質(zhì)細胞的增生與激活也是PD黑質(zhì)中的一個特征性病理損害。

2.3 免疫反應異常

日益增多的證據(jù)表明在PD血腦屏障的破壞及DA神經(jīng)元損傷的病理變化過程中存在免疫反應異常。最新研究顯示，在PD動物模型及PD患者尸檢標本的黑質(zhì)及紋狀體內(nèi)有細胞免疫浸潤并伴隨著CD25、TNF-α受體表達上調(diào)和IFN-γ受體表達的下調(diào)，證明在PD患者腦內(nèi)確實存在著T細胞介導的細胞免疫應答[16]。相關研究還發(fā)現(xiàn)在PD患者外周血中自然殺傷細胞(Nature Killer Cell, NK)的比例明顯增高，并且其增高水平與病情嚴重程度及病程密切相關[17]。但浸潤性T細胞亞群在PD神經(jīng)炎癥中的具體作用及機制還需要進一步深入研究。

3 毒損腦絡病機理論與PD神經(jīng)炎癥發(fā)病機制的關聯(lián)

3.1 毒的含義

《靈樞·營衛(wèi)生會》指出：“老者之氣血虛，其肌肉枯，氣道澀，五臟之氣相搏，其營氣衰少，而衛(wèi)氣內(nèi)伐?！逼涓淳褪翘禎狃鲅炔±懋a(chǎn)物凝聚于脈道，使得脈道滯澀，進而阻礙榮養(yǎng)之氣充盈腦竅。臟腑功能衰敗、陰陽失和、氣血津液運行受阻、痰濁瘀血內(nèi)生是毒邪產(chǎn)生的關鍵病理基礎，而腦為清竅，邪不可受。毒邪易襲經(jīng)絡又損氣血，毒損腦絡，髓之氣血充養(yǎng)不足，髓不榮腦，腦主神機之功能失常，而發(fā)為顫證。PD過程中腦內(nèi)存在高表達、高分泌及高蓄積的促炎因子及炎癥介質(zhì)，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β、IFN-γ、COX-2等都可以稱為“毒”。當年齡以及其他致病因素同時作用時，被激活的神經(jīng)元細胞產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，進而使DA能神經(jīng)元變性、壞死，導致PD的發(fā)生。

3.2 毒損腦絡與PD神經(jīng)炎癥

毒既可為因又可為果，毒損腦絡是PD神經(jīng)炎癥反應的病理基礎，并貫穿PD神經(jīng)炎癥反應的始終，而毒損腦絡的病理基礎則是腦內(nèi)高表達的促炎因子及炎癥介質(zhì)所引起的腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應。從神經(jīng)炎癥的病理產(chǎn)物是促炎因子、炎癥介質(zhì)來看，可歸屬于中醫(yī)學“毒邪”“痰濁瘀血”等范疇。大腦是炎癥介導物的靶器官之一，炎癥因子是引起腦內(nèi)炎癥的原因，又是炎癥反應產(chǎn)生的標志性病理產(chǎn)物[18]，炎癥因子即是毒。毒損腦絡亦指PD時體內(nèi)興奮性氨基酸生成增多，氧化應激及活性氧自由基和活性氮自由基增加，加速黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路功能破壞，促進PD的進展，從而更能驗證“毒損腦絡”理論與“腎虛髓衰、腦絡瘀阻”本質(zhì)上是一致的。絡脈應包括氣絡和血絡，氣絡與血絡相伴而行，血絡大致相當于西醫(yī)微循環(huán)系統(tǒng)[19-20]。換言之，“毒損腦絡”既指血絡的瘀阻，又指氣絡功能虛損，從而論證“毒損腦絡”是帕金森病的中醫(yī)病機。

4 解毒通絡、補脾益腎、調(diào)暢神機是抑制PD神經(jīng)炎癥發(fā)病機制的有效途徑

根據(jù)毒邪易流竄形體、善行數(shù)變、易依附他邪的致病特點，治療當以解毒通絡、補脾益腎、調(diào)暢神機為法，乃可標本兼治，促進PD患者的康復。補脾益腎以充養(yǎng)氣血使機體正氣得以恢復，幫助清除炎癥因子、炎癥介質(zhì)賴以產(chǎn)生和發(fā)展的痰濁瘀血等病理產(chǎn)物，進而控制毒邪產(chǎn)生的內(nèi)環(huán)境，達到“正氣存內(nèi)，邪不可干”。通過解毒可抑制神經(jīng)炎癥因子的致病作用，使痰、濁、瘀等毒易于分解，難以膠著致??；解毒通絡可減少腦內(nèi)α-突觸核蛋白沉積及細胞因子的釋放，氣血運行通暢，進而氣、脈之道通利，使毒邪之出路暢通，使腦絡之氣血充盈，進而榮養(yǎng)腦髓[21]。調(diào)暢神機使得神志清明，神氣充足，思維動作敏捷；若失于調(diào)暢則神機失用，反而加重PD疾病進展[22]。

5 思路

中醫(yī)治療帕金森病應從本虛標實著手治療，培補肝腎、滋陰養(yǎng)血、健脾益氣、調(diào)理氣血陰陽以固本，化痰祛瘀、活血通絡、熄風解痙以治標，通過檢索PD相關中醫(yī)藥文獻，不難發(fā)現(xiàn)益氣、活血、補腎藥使用頻率較高[23]。中藥治療PD具有多靶點、多途徑、多層次的藥理優(yōu)勢，加之其毒副反應小和適用人群廣，能夠?qū)ι窠?jīng)炎癥致病因子的多個靶點產(chǎn)生協(xié)同作用[24-25]，從宏觀整體治療PD神經(jīng)炎癥方面具有獨特優(yōu)勢?，F(xiàn)代藥理研究表明，人參皂苷Rgl[26]可通過類雌激素樣和類糖皮質(zhì)激素樣特性，抑制小膠質(zhì)細胞的炎性反應；天麻的有效成分及其制劑[27]可通過影響興奮性毒性、膠質(zhì)細胞、免疫調(diào)節(jié)、氧化應激及細胞凋亡等因素起到DA能神經(jīng)保護作用；姜黃素[28]可逆轉(zhuǎn)兒茶酚胺的羥基化衍生物及細胞內(nèi)高鐵水平造成的活性氧簇產(chǎn)生增加，從而減輕氧化應激和高鐵水平對DA能神經(jīng)細胞造成的損傷。以上皆說明中藥可以抑制或減緩PD神經(jīng)炎癥的進程。

6 結(jié)語

PD患者腦內(nèi)存在神經(jīng)炎癥的級聯(lián)反應，抑制炎癥反應可保護黑質(zhì)紋狀體，進而避免DA能神經(jīng)元變性壞死。中醫(yī)從毒損腦絡病機立論，以解毒通絡、健脾補腎、調(diào)暢神機為治法，運用中藥減緩或抑制PD神經(jīng)炎癥的發(fā)生和進展，從而延緩黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路變性、神經(jīng)元死亡，進而改善PD的癥狀，提高PD患者的生活質(zhì)量。雖然中醫(yī)藥治療PD的藥物研究取得了一定的進展[29-30]，但是目前中藥調(diào)控PD神經(jīng)炎癥反應的作用機制尚不完全明確，而且大多數(shù)中藥調(diào)控PD神經(jīng)炎癥反應的研究仍停留在PD模型的研究水平上，缺少有效的臨床療效證據(jù)。隨著今后對PD神經(jīng)炎癥機制研究的不斷深入，將為研究中藥抗神經(jīng)炎癥的機理提供有力的證據(jù)，進而尋求有效治療PD神經(jīng)炎癥的新的中藥作用靶點。