結(jié)締組織疾病伴發(fā)肺癌現(xiàn)況及研究進展

王 聃，朱 丹，青玉鳳

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 南充 637000)

結(jié)締組織病(connective tissues diseas，CTD)是一組自身免疫性疾病，指由自身免疫異常、免疫細胞及自身抗體攻擊表達靶抗原細胞和組織導(dǎo)致的組織器官損傷和功能障礙，可侵犯全身多系統(tǒng)，并累及全身多器官，使結(jié)締組織在結(jié)構(gòu)上發(fā)生水腫、變性和小血管炎，進而發(fā)生組織損傷和壞死。近年來，CTD的發(fā)病率逐年升高，但發(fā)病機制尚不清楚，目前大部分CTD尚無法根治。肺及胸膜有豐富的血管等結(jié)締組織，除呼吸功能外，還可調(diào)節(jié)免疫、代謝、內(nèi)分泌等非呼吸功能。CTD可損傷肺及胸膜，導(dǎo)致間質(zhì)性肺病、肺動脈高壓、肺部感染、肺栓塞等，嚴重者可導(dǎo)致肺癌[1]。CTD主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSC)、多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(dermatomyositis，DM)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、干燥綜合征等[2]。近年來，多項大規(guī)模研究報告顯示，與其他疾病相比，CTD患者肺癌的發(fā)病風(fēng)險明顯升高，且有些臨床特征并不典型，易被忽視而漏診[3-7]。肺癌可發(fā)生于CTD發(fā)病前、發(fā)病中或發(fā)病后。現(xiàn)就CTD與肺癌的現(xiàn)況及研究進展予以綜述。

1 CTD伴發(fā)肺癌的一般情況

1.1CTD伴發(fā)肺癌的流行病學(xué)調(diào)查 目前，鮮有關(guān)于CTD伴發(fā)肺癌的大型流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)。對2000—2014年在日本濱松大學(xué)醫(yī)院就診的127例CTD患者的臨床分析顯示，肺癌的發(fā)病率為5.5%，患病年齡平均為63歲，1年、3年和5年的累積發(fā)病率分別為0%、1.8%和2.9%；并對具有時間依賴性協(xié)變量的COX比例風(fēng)險模型分析顯示，肺癌患者的預(yù)后明顯低于非肺癌患者；且CTD發(fā)展為肺癌后，中位總生存期為7個月，是CTD最常見的死亡原因[8]。Watanabe等[2]對266例CTD患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肺癌發(fā)病率為9%，平均年齡為69歲，其各病理分期所占的比率分別為Ⅰ期41.7%、Ⅱ期4.2%、Ⅲ期25%、Ⅳ期25%，且Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期患者生存率明顯低于無肺癌患者(P=0.001和P<0.001)；隨訪期間24例CTD伴發(fā)肺癌患者的死亡率66.7%(16/24)，其中因肺癌死亡者占81.3%(13/24)，因急性惡化死亡者占12.5%(2/24)，因淋巴瘤死亡占6.3%(1/24)。以上研究均提示，肺癌是CTD患者常見的死亡原因之一，在CTD患者中具有較高發(fā)病率，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。

1.2CTD伴發(fā)肺癌發(fā)病機制及危險因素 CTD伴發(fā)肺癌的發(fā)病機制尚不清楚。目前，除常見的肺癌發(fā)病機制(如與肺癌有關(guān)的癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物、凋亡基因等的上調(diào)或下調(diào))外，免疫抑制劑治療、肺氣腫、慢性炎癥及肺纖維化均與CTD伴發(fā)肺癌具有明顯相關(guān)性[9]。Watanabe等[2]的研究顯示，缺乏免疫抑制劑治療的肺氣腫是肺癌患者生存的獨立危險因素，缺乏免疫抑制劑治療可能延長炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致反復(fù)的上皮損傷，促進肺組織的破壞、修復(fù)和重塑，最終導(dǎo)致肺癌的發(fā)生；該研究還發(fā)現(xiàn)，CTD伴特發(fā)性肺纖維化患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險較高，發(fā)病率為4.4%～48%。

多項研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥引起的DNA損傷或細胞突變也是CTD伴發(fā)肺癌發(fā)病因素之一[10-12]。Watanabe等[2]對268例CTD患者(其中24例肺癌)分別給予4種治療：①16.7%CTD伴發(fā)肺癌與27.7%CTD未伴發(fā)肺癌均使用激素(潑尼松龍、甲潑尼松龍)；②12.5%CTD伴發(fā)肺癌與2.5%CTD未伴發(fā)肺癌均使用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司、甲氨蝶呤)；③25%CTD伴發(fā)肺癌與56.6%CTD未伴發(fā)肺癌均使用激素及免疫抑制劑聯(lián)和治療；④45.8%CTD伴發(fā)肺癌與13.2%CTD未伴發(fā)肺癌均未使用激素或免疫抑制劑，研究顯示，缺乏免疫抑制劑或激素治療的CTD患者可能發(fā)生肺癌。但免疫抑制劑對惡性腫瘤患病風(fēng)險的影響仍存在爭議。有研究表明，環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑增加了RA患者患惡性腫瘤的風(fēng)險[5,13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，除宮頸癌外，其他惡性腫瘤與免疫抑制劑的使用無明顯相關(guān)性[14-15]。

目前，使用生物制劑對肺癌發(fā)病率影響的爭議較大。Setoguchi等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，使用生物制劑對增加惡性腫瘤發(fā)病率的作用不大，而Wolfe和Michaud[17]的研究認為，生物制劑的使用會增加惡性腫瘤的發(fā)生機會，但未報道兩者的具體關(guān)聯(lián)。至今，使用免疫抑制劑和(或)生物制劑的增加CTD伴發(fā)肺癌發(fā)病率的報道較少，尚有待進一步的研究。目前，有關(guān)CTD伴發(fā)肺癌危險因素的報道較多，其中Enomoto等[8]發(fā)現(xiàn)，大量吸煙和高分辨率CT顯示的肺氣腫是CTD伴發(fā)肺癌的危險因素之一，但具體發(fā)病機制尚不清楚。此外，腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6、生長因子、趨化因子和蛋白酶等炎癥介質(zhì)也可通過對上皮增殖、抗凋亡和促血管生成作用，促進肺癌的發(fā)生[2]。

2 特定CTD伴發(fā)肺癌

目前關(guān)于CTD伴發(fā)肺癌的文獻相對較少，但對某種CTD伴發(fā)肺癌(如PM/DM、SSC、RA、SLE、干燥綜合征等)的研究逐年增多，特別是對其發(fā)病率、發(fā)病機制、典型臨床表現(xiàn)、相關(guān)危險因素等進行了相關(guān)研究，并總結(jié)出一些易被忽視的不典型臨床表現(xiàn)，為臨床醫(yī)師的準確診斷提供了幫助。

2.1PM/DM伴發(fā)肺癌 PM由自身免疫功能紊亂引起，主要表現(xiàn)為四肢近端肌群、肩胛肌群、頸部及咽喉部肌群等受累的炎癥性肌病及特征性皮損；主要表現(xiàn)相同而無皮損者稱為DM，其特征主要為近端肌無力、血清肌酶升高、肌電圖異常以及骨骼肌炎癥細胞浸潤。PM/DM伴發(fā)肺癌的發(fā)病率占所有惡性腫瘤的7%～15%[18-19]。So等[20]對151例韓國PM/DM患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，PM/DM患者的肺癌發(fā)病率為5.3%。一項對中國南部地區(qū)、中國臺灣鼻咽癌高發(fā)地區(qū)的Meta分析結(jié)果顯示，PM/DM患者的腫瘤發(fā)生率為10.87%，其中鼻咽癌(29.06%)的發(fā)病率明顯高于肺癌(16.88%)。Fujita 等[21]對24例PM/DM伴發(fā)肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，小細胞肺癌占29.17%(7/24)，其次是鱗狀細胞癌(20.83%，5/24)、腺癌(8.33%，2/24)、其他類型肺癌(20.83%，5/24)以及未知類型(20.84%，4/24)，其中小細胞肺癌的發(fā)病率最高，可能與PM/DM起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞前體有關(guān)[22]。但另有對24例CTD伴發(fā)肺癌患者的研究顯示，非小細胞肺癌占83.3%，明顯高于小細胞肺癌(16.7%)所占比例[23]。由此可見，CTD患者中小細胞肺癌與非小細胞肺癌的發(fā)病率仍存在爭議，需要更多前瞻性多中心研究的證實。Shigemitsu等[24]報道，肺癌β聯(lián)蛋白的糖原合成酶激酶3β磷酸化區(qū)(s33p)可發(fā)生突變，導(dǎo)致T細胞因子和淋巴增強因子靶基因的組成性反式激活，最終導(dǎo)致肺癌。

有文獻報道，PM/DM是一種副腫瘤綜合征(與原發(fā)腫瘤或其轉(zhuǎn)移無關(guān)的體征和癥狀)，通過產(chǎn)生抗體與正常組織發(fā)生交叉反應(yīng)，破壞正常組織，從而發(fā)展為肺癌等惡性腫瘤的第一征象，由此產(chǎn)生的臨床癥狀可能會掩蓋肺癌，導(dǎo)致漏診[19]。PM/DM臨床典型表現(xiàn)常有眶周水腫、日光征、Gottron征、胸部V征、披肩征、技工手等，但有些癥狀并不典型。Li等[25]曾報道1例54歲男性以頸部壞疽性膿皮病起病的患者，最初以“藥疹”治療未見好轉(zhuǎn)，完善相關(guān)檢查后，胸部CT提示肺部惡性腫瘤，腋窩淋巴結(jié)活檢提示“小細胞肺癌”。由此可見，當(dāng)臨床患者出現(xiàn)與肺部不符或不典型癥狀時，應(yīng)警惕肺癌的可能。對239例DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，年齡較大、無間質(zhì)性肺病、無關(guān)節(jié)痛是惡性腫瘤的獨立危險因素，且特異性抗體(如抗轉(zhuǎn)錄中介因子1γ陽性或抗MDA-5陰性)與DM患者的腫瘤明顯相關(guān)[26]?？梢?，老年患者是DM患者發(fā)生肺癌的高危人群，而間質(zhì)性肺病和關(guān)節(jié)痛是其保護因素，臨床醫(yī)師應(yīng)對高危人群選擇特異性抗體進行篩查，減少漏診，盡早治療，提高患者生活質(zhì)量。

SSC伴發(fā)肺癌以細支氣管肺泡癌最常見，其次是鱗狀細胞癌、燕麥細胞癌、肺間質(zhì)變癌[28]。但另有研究發(fā)現(xiàn)，腺癌和鱗狀細胞癌最為常見[29]。Colaci等[30]對318例(女性287例，男性31例)SSC患者的回顧分析發(fā)現(xiàn)，SSC患者肺癌發(fā)病率為5%(16/318)，其中女性占4%(11/287)，男性占 16.1%(5/31)，女性肺癌患者的中位年齡為54歲(38～72歲)，男性患者的中位年齡為63歲(40～73歲)，81.25%(13/16)的SSC伴發(fā)肺癌患者死亡。Moon等[31]對1986—2016年韓國11所大學(xué)醫(yī)院751例SSC患者進行多中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)，SSC患者肺癌發(fā)病率為23.9%。

近年來，有文獻報道，CTD伴發(fā)肺癌與其自身抗體相關(guān)，特別是抗硬皮病70抗體和抗著絲?？贵w[27]。Colaci等[30]研究發(fā)現(xiàn)，SSC伴發(fā)肺癌與男性性別、抗硬皮病70抗體、環(huán)磷酰胺治療、用力肺活量<75%以及肺纖維化顯著相關(guān)，其中抗硬皮病70抗體陽性的SSC伴發(fā)肺癌患者占75%，未患肺癌患者占30.8%；僅1例女性肺癌患者出現(xiàn)抗著絲?？贵w陽性，占6.2%，而未患肺癌患者占46%。但Hashimoto等[32]的研究未發(fā)現(xiàn)，抗硬皮病70抗體和抗著絲?？贵w與腫瘤相關(guān)。以上研究結(jié)果的差異可能與樣本量以及有無將抗硬皮病70抗體和抗著絲?？贵w作為常規(guī)監(jiān)測抗體有關(guān)。

此外，肺纖維化發(fā)生肺癌的機制可能與以下因素有關(guān)：①免疫監(jiān)護缺乏；②肺組織結(jié)構(gòu)紊亂，對致癌物質(zhì)的清除能力減弱；③上皮細胞增生，惡變的可能性增加；④肺間質(zhì)的氧化代謝功能紊亂，肺泡炎癥細胞分泌蛋白酶和前列腺素，誘發(fā)和促進了癌癥的發(fā)生[33-36]。南澳大利亞硬皮病登記處的632例SSC患者中，19例伴發(fā)肺癌，發(fā)病率為3%；此研究還發(fā)現(xiàn)，吸煙者占肺癌患者的90%，吸煙SSC患者的肺癌患病率是不吸煙SSC患者的7倍，并指出肺纖維化和抗硬皮病70抗體不增加肺癌的患病風(fēng)險[37]。

綜上所述，自身特異性抗體在一定意義上可成為早期發(fā)現(xiàn)SSC患者肺癌的指標，進一步對SSC患者進行靶向癌癥篩查，提高檢出率，以便進行早期治療。而對肺纖維化是否增加肺癌風(fēng)險尚有爭議，但不排除地域差別，有待進一步的大樣本數(shù)據(jù)分析。應(yīng)建議SSC吸煙患者戒煙，并監(jiān)測其是否患有肺癌，延長生存時間。

2.3RA伴發(fā)肺癌 RA是一種以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫疾病，其基本病理改變?yōu)榛ぱ缀脱荇栊纬桑⒅饾u出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。有文獻報道，RA伴發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率升高，尤其是肺癌，可能與類風(fēng)濕間質(zhì)性肺病和免疫抑制治療有關(guān)[38-40]。Wolfe和Michaud[41]報道，RA伴發(fā)肺癌的標準發(fā)病率為1.2(95%置信區(qū)間1.0～1.4)。Abásolo等[13]的研究認為，RA合并惡性腫瘤的標準發(fā)病率為1.23(95%置信區(qū)間0.78～1.85)，且其伴發(fā)肺癌發(fā)病率明顯增加。目前，RA與肺癌間的具體分子發(fā)病機制仍不清楚，仍有待進一步的研究為臨床醫(yī)師的相關(guān)治療提供充分依據(jù)。有研究報道，RA伴發(fā)肺癌患者中環(huán)加氧酶-2/血栓素A2通路的正反饋環(huán)在RA成纖維細胞樣滑膜細胞中具有潛在功能，且環(huán)加氧酶-2/血栓素A2通路通過自動調(diào)節(jié)反饋回路在肺癌發(fā)展中發(fā)揮潛在作用，此機制部分描述了成纖維細胞樣滑膜細胞發(fā)展為肺癌的分子基礎(chǔ)[42]。England等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，血清細胞因子和趨化因子與RA伴發(fā)肺癌明顯相關(guān)，并通過免疫編輯過程導(dǎo)致肺癌發(fā)生(免疫編輯假說認為，免疫系統(tǒng)既能消除癌癥，又能形成癌癥的免疫原性)；在細胞水平上，細胞因子和趨化因子影響血管生成、凋亡、細胞增殖、生長和侵襲導(dǎo)致肺癌發(fā)生及惡化，因此，可根據(jù)白細胞介素-6、白細胞介素-1、γ干擾素和血管內(nèi)皮生長因子預(yù)測肺癌的死亡率。Liu等[44]比較RA患者與非CTD患者的研究發(fā)現(xiàn)，與非CTD肺癌患者相比，RA伴發(fā)肺癌患者診斷明確時常常處于肺癌晚期，且以腺癌居多，其次是鱗狀細胞癌和小細胞癌。因此，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者血清特有的相關(guān)因子評估患者的治療效果及預(yù)后，及時制定治療方案，若RA患者出現(xiàn)難以解釋的新出現(xiàn)的臨床癥狀或既往癥狀加重時，應(yīng)警惕肺癌的發(fā)生，及時完善相關(guān)檢查，明確原因。

2.4SLE伴發(fā)肺癌 SLE是一種以自身抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物沉積為病理特征的多系統(tǒng)損害的自身免疫疾病，可累及皮膚、心血管系統(tǒng)、肌肉骨骼、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)。有研究顯示，SLE伴發(fā)肺癌的發(fā)病率分別是普通人群的1.66倍、1.4倍和1.3倍[45-47]。Bin等[48]對23個中心9 547例國際SLE患者的隊列研究顯示，SLE伴發(fā)肺癌的發(fā)病率為0.31%，其中75%為女性，中位年齡為61歲(27～91歲)；腺癌為最常見的病理類型，占 26.7%，其次是小細胞肺癌和鱗狀細胞癌，各占20%，大細胞癌及類癌各占3.34%，還有26.7%的不典型病理類型；且71%的肺癌患者為吸煙者，僅20%有免疫制劑的治療史，表明吸煙可能是SLE伴發(fā)肺癌的環(huán)境促發(fā)因素。Bernatsky等[49]對14個SLE隊列數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，49例伴發(fā)肺癌，59%處于基線最高的SLE疾病活動指數(shù)四分位數(shù)，40.8%為無肺癌對照者；84.2%SLE疾病活動指數(shù)四分位數(shù)的肺癌病例是基線吸煙者，表明吸煙是SLE伴發(fā)肺癌的重要危險因素。除與SLE具有某些相同的遺傳背景和易感基因(4p15.1～15.3和6p21)外，慢性肺部炎癥可能也是SLE伴發(fā)肺癌的重要原因[50]。Rosenberger等[51]采用Meta-gsa方法揭示了SLE中KEGG通路Hsa05322，并顯示了與肺癌相關(guān)的基因及與肺癌的累積，表明某些交叉表型(Cp)與肺癌和SLE有關(guān)，其關(guān)聯(lián)性較以往的推測更廣泛；該研究還發(fā)現(xiàn)，KEGG通路驅(qū)動基因位于染色體6p21～22的主要組織相容性復(fù)合體內(nèi)或周圍，包括組蛋白簇Ⅰ以及由C2、C4a、c4b基因組成的兩個區(qū)域，組蛋白簇Ⅰ包括組氨酸H4L、-1BN、-2BN、-H2AK、-H4K，其相關(guān)修飾與肺癌或SLE相關(guān)，有時與兩者均相關(guān)，并在DNA修復(fù)、細胞周期或基因表達中與肺癌和(或)SLE相關(guān)；由C2、C4a、c4b基因組成的區(qū)域中，C2、C4a表達減少可導(dǎo)致SLE，C2、C4a或C4b在一定程度上參與了凋亡小體的清除，對控制炎癥起重要作用，從而控制肺癌發(fā)展。由于6p21～22與apom/bag6/msh5區(qū)域廣泛的連鎖不平衡，目前尚無確定SLE伴發(fā)肺癌的潛在多重性的準確信息或證據(jù)，仍需進行深入的研究。Maier-Moore等[52]發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-6與SLE的肺部表現(xiàn)顯著相關(guān)。Kim等[53]的研究表明，抗白細胞介素-6靶向抗體Tocilizumab能有效誘導(dǎo)非小細胞肺癌系的凋亡。Rossi等[54]認為，Tocilizumab可能是治療SLE的有效方法，并推測白細胞介素-6活性的增加可能是SLE活性和肺癌發(fā)生的共同機制?？梢?，SLE與肺癌具有某種共同的發(fā)病機制，可進一步對其共性進行研究，為臨床治療提供更豐富的依據(jù)。若臨床出現(xiàn)SLE難以解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀，或患者病情急劇加重時，應(yīng)全面完善檢查，警惕肺癌及其他惡性腫瘤的可能，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。

2.5干燥綜合征伴發(fā)肺癌 干燥綜合征是一種侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，具有淋巴細胞浸潤和特異性自身抗體(抗SSA/SSB)的彌漫性結(jié)締組織病，臨床主要表現(xiàn)為干燥性角膜炎和口腔干燥癥，還可累及其他多個器官而出現(xiàn)復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。有文獻報道，干燥綜合征伴發(fā)肺癌發(fā)病率為0.15%～1.79%[55-56]。Xu等[57]對1993年1月至2010年12月在北京協(xié)和醫(yī)院就診的2 096例干燥綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌發(fā)病率0.477%，最常見的病理類型為腺癌(9例，占90%)，其次是小細胞肺癌(1例，占10%)，且診斷干燥綜合征至發(fā)現(xiàn)肺癌的平均時間為0.9～42年，平均發(fā)病年齡為48～76歲。目前，關(guān)于干燥綜合征伴發(fā)肺癌的文獻報道相對較少，但不能忽略干燥綜合征的潛在危害，應(yīng)密切關(guān)注臨床肺部受累干燥綜合征患者的肺部相關(guān)癥狀(如咳嗽、胸痛等)，并建議其每年隨訪胸部高分辨率CT，不僅可評估肺受累程度，還可用于肺癌篩查；對可疑影像學(xué)表現(xiàn)，必要時及時行活組織檢查明確診斷；對無肺部受累干燥綜合征患者，并不建議每年行胸部高分辨率CT或X線隨訪，但若出現(xiàn)任何新的呼吸系統(tǒng)癥狀，則應(yīng)行胸部CT檢查。

3 小 結(jié)

CTD是一組常見的自身免疫性疾病，可累及多臟器，主要病理改變?yōu)槭杷山Y(jié)締組織發(fā)生黏液性水腫、類纖維蛋白變性、小血管壞死和組織損傷。近年來，CTD伴發(fā)肺癌的發(fā)病率逐漸升高，大量吸煙、肺間質(zhì)纖維化及未使用免疫抑制劑治療可能是CTD伴發(fā)肺癌的危險因素。CTD伴發(fā)肺癌具體發(fā)病機制尚未十分清楚，但反復(fù)的上皮損傷、肺組織的破壞、修復(fù)、重塑，炎癥失控及肺實質(zhì)破壞、纖維化和肺氣腫均可能增加CTD伴發(fā)肺癌的患病風(fēng)險，故需時刻警惕患者發(fā)生肺癌的可能，充分與患者進行溝通，早期完善相關(guān)輔助檢查，提高診斷率。對出現(xiàn)難以解釋的癥狀和體征的患者，應(yīng)全面仔細檢查，科學(xué)分析檢查結(jié)果，盡量減少誤診和漏診。對于吸煙患者，應(yīng)積極告誡，使其戒煙，降低患病風(fēng)險。目前，關(guān)于CTD伴發(fā)肺癌的大型流行病學(xué)研究相對缺乏，需對CTD發(fā)病機制、危險因素及治療的更多大樣本數(shù)據(jù)的深入研究，從而為CTD伴發(fā)肺癌提供早期診斷及相關(guān)治療依據(jù)，最終達到改善患者預(yù)后以及提高生存率的目的。