血清降鈣素原與社區(qū)獲得性肺炎的研究進(jìn)展

張美玲，周 紅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，哈爾濱 150001)

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是一種常見的具有潛在生命威脅且耗費大量醫(yī)療資源的嚴(yán)重疾病，是發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家的主要死亡原因[1]。在美國，CAP是感染的主要原因，占總體死亡原因的第八位[2]。在我國，CAP的死亡率為5.2%～10.7%，而重癥CAP的死亡率可達(dá)50%，甚至更高[3]。對于CAP住院患者，治療失敗的主要原因是發(fā)展為進(jìn)展性肺炎、急性呼吸衰竭、感染性休克，或雖然積極治療卻未能達(dá)到臨床預(yù)測結(jié)果，這些不僅增加了死亡率，還與較高的肺炎并發(fā)癥發(fā)生率、重癥監(jiān)護(hù)病房入住率及住院時間延長密切相關(guān)[4]。此外有研究顯示，重癥CAP患者出院后30 d內(nèi)因同種疾病再入院的比例相對較高，因此準(zhǔn)確評估CAP患者病情的嚴(yán)重程度并及時進(jìn)行針對性治療顯得尤為重要[5]。臨床一般依據(jù)CAP患者的癥狀、體征及輔助檢查等判斷疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后，但CAP患者臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度存在明顯差異，特別是危重患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后評估更為困難，所以臨床需借助可靠的生物學(xué)標(biāo)志物來更好地評估CAP患者的病情變化。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是臨床應(yīng)用廣泛的生物學(xué)標(biāo)志物，不僅可以用于CAP的診斷，確定疾病的嚴(yán)重程度，跟蹤疾病的演變過程，還可以用來指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用及評估治療反應(yīng)?，F(xiàn)就血清PCT與CAP的研究進(jìn)展予以綜述。

1 PCT概述

PCT是一種無激素活性的降鈣素的前肽物質(zhì)，在生理狀態(tài)下，甲狀腺濾泡旁細(xì)胞為其合成場所，正常人血清中的PCT含量約為0.002 5 μg/L，且不受體內(nèi)激素的影響[6]。PCT是分子量為13 000的炎癥介質(zhì)，由116個氨基酸組成，當(dāng)機體發(fā)生全身性感染時PCT可達(dá)0.5 μg/L，重癥感染時甚至可達(dá)10 μg/L[7]。這表明，PCT水平變化可以反映機體的感染狀態(tài)。機體在內(nèi)毒素刺激下，2 h內(nèi)血清PCT水平迅速升高，24 h可達(dá)峰值，隨后逐漸下降至正常水平。PCT在體內(nèi)、外穩(wěn)定性好，半衰期為20～24 h，易于臨床檢測。正常情況下，PCT的選擇性表達(dá)僅限于肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，在血清中的水平較低；當(dāng)被感染時，各實質(zhì)細(xì)胞受到血液中炎癥因子的刺激，使機體連續(xù)釋放PCT，特別是在肝、肺和腸內(nèi)，PCT表達(dá)水平明顯升高。PCT因在感染性疾病中的獨特作用，已得到廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視。

2 PCT在CAP病原學(xué)診斷方面的應(yīng)用

疾病的治療成效很大程度上取決于對病因的準(zhǔn)確判斷，精準(zhǔn)地判斷疾病的發(fā)生原因并及時進(jìn)行針對性治療，可有效降低患者病死率，節(jié)約醫(yī)療資源。研究顯示，當(dāng)機體被細(xì)菌感染時，細(xì)菌毒素可以刺激機體產(chǎn)生大量的PCT，感染早期PCT水平即可升高，重癥感染患者的PCT水平更高，而當(dāng)機體處于病毒感染和非感染性炎癥時，PCT水平并不升高[8]。與其他生物學(xué)標(biāo)志物相比，PCT在細(xì)菌感染的預(yù)測方面更有優(yōu)勢，對病原體為細(xì)菌的肺炎診斷的靈敏度為82%，特異度為84%[9]。且PCT在預(yù)測CAP患者重癥監(jiān)護(hù)病房入住率方面較C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素-6等具有更大的陰性預(yù)測值[10]。Meisner[11]的研究顯示，在肝硬化、胰腺炎、腸系膜梗塞、燒傷和吸入性肺炎等非感染性疾病中，PCT水平會升高，而對于嚴(yán)重膿毒血癥和局限性感染(心內(nèi)膜炎和膿胸)等患者，PCT的預(yù)測能力下降。另有研究顯示，與革蘭陰性菌感染患者相比，革蘭陽性菌感染患者的PCT水平降低，可能與細(xì)菌致病原理及細(xì)菌結(jié)構(gòu)不同有關(guān)[12-13]。脂多糖是革蘭陰性菌細(xì)胞壁中的一種有效成分，對宿主具有有毒性，可以直接激活體內(nèi)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量PCT，使血中的PCT水平明顯升高；而細(xì)菌毒素是革蘭陽性菌的主要致病源，細(xì)菌毒素刺激細(xì)胞產(chǎn)生PCT的作用相對較弱，且PCT水平升高不明顯。有學(xué)者提出，PCT對判斷感染部位也有一定幫助，如肺部感染患者的血清PCT水平較泌尿系感染者低，這可能也與革蘭陰性菌和革蘭陽性菌感染機制有關(guān)[14]。Krüger等[15]研究表明，與其他肺炎病原體患者相比，肺炎支原體患者體內(nèi)的PCT水平明顯降低。Rosa等[16]對61例CAP住院患者進(jìn)行研究，根據(jù)患者入院時采集的數(shù)據(jù)顯示，嗜肺軍團菌感染的CAP患者體內(nèi)PCT水平明顯低于肺炎鏈球菌感染的患者，且血清鈉水平也較低，而鐵蛋白水平相對較高。同時有研究顯示，PCT水平在支原體感染和嗜肺軍團菌感染中通常不升高[17]。Falsey等[18]的研究顯示，在16例細(xì)菌和病毒混合感染的肺炎患者中，有11例患者的血清PCT水平正常，這說明PCT針對混合細(xì)菌感染的敏感性相對較差。對于流感患者，PCT的反應(yīng)尚不清楚，這限制了其在雙流感和細(xì)菌感染患者中的應(yīng)用，且在嚴(yán)重的H1N1甲型流感病毒感染引起的相關(guān)呼吸衰竭的情況下，高PCT水平可能與疾病本身的嚴(yán)重程度有關(guān)，而不是與細(xì)菌共同感染有關(guān)[19]。另外，在嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)綜合征、術(shù)后、休克、急性呼吸窘迫綜合征、腫瘤(甲狀腺髓樣癌、小細(xì)胞肺癌)或瘧疾和真菌感染的患者中，PCT水平可非特異性升高[20]?？梢?，雖然PCT對于CAP患者病原體有一定的指導(dǎo)作用，但臨床還需深入研究。另外，是否存在一個精準(zhǔn)的預(yù)測截止點，可以很好地區(qū)分細(xì)菌感染或病毒感染，準(zhǔn)確判斷病情的輕重緩急，仍有待進(jìn)一步探索。

3 PCT對CAP患者病情嚴(yán)重程度的評估

CAP是一種常見的感染性疾病，其病情嚴(yán)重程度與機體的免疫反應(yīng)、病原體及內(nèi)毒素綜合作用有關(guān)，白細(xì)胞介素-6的變化可以反映機體的免疫反應(yīng)狀態(tài)，而PCT水平變化很大程度上反映了機體當(dāng)時的感染和內(nèi)毒素情況，所以PCT及白細(xì)胞介素-6水平會隨病情進(jìn)展逐漸升高；相反，它們會隨著病情好轉(zhuǎn)而逐漸下降[21]。PCT能反映CAP患者病情的嚴(yán)重程度可能因為在病原體及內(nèi)毒素綜合刺激下，外周循環(huán)的炎癥細(xì)胞遷徙到肺泡和肺間質(zhì)內(nèi)，進(jìn)而致使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，血液PCT水平明顯升高[22]。研究證實，CAP患者較高的PCT水平與菌血癥的發(fā)生有密切關(guān)系，且與住院患者需要有創(chuàng)通氣或血管升壓素支持治療也存在相關(guān)性[23-24]。當(dāng)PCT<10 μg/L時，PCT每增加1 μg/L，因CAP住院患者需要有創(chuàng)通氣或血管升壓素支持的風(fēng)險就增加1%～2%，在此限制下，風(fēng)險在22.4%時保持相對恒定，這一發(fā)現(xiàn)對評估CAP患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房可能有用[25]；當(dāng)血清PCT水平超過2 μg/L時，CAP患者并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險顯著增加，如彌散性血管內(nèi)凝血、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征等，相應(yīng)患者的死亡率也會升高[26]。蔡錦洪[27]隨機選取了145例CAP患者入組研究，根據(jù)美國的肺炎嚴(yán)重指數(shù)和美國感染病學(xué)會/美國胸科協(xié)會重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，結(jié)果顯示PCT水平會隨著肺炎嚴(yán)重指數(shù)升高而顯著升高，診斷重癥肺炎的靈敏度和特異度分別為93.6%、90.5%?？梢?，PCT可以作為評估CAP患者病情嚴(yán)重程度的有效工具。

4 PCT在CAP患者抗生素指導(dǎo)中的應(yīng)用

在CAP患者門診、住院或入住重癥監(jiān)護(hù)病房的初始治療中，臨床醫(yī)師總是靠經(jīng)驗給予治療，這可能會延遲抗生素的治療時間，而對于延遲抗生素治療時間的嚴(yán)重急性感染的CAP患者，預(yù)后相對較差。Kumar等[28]的研究顯示，感染性疾病治療的最初6 h 內(nèi)，抗生素治療時間每延遲1 h，平均生存率下降7%以上。因此，對于重癥感染(膿毒血癥)應(yīng)盡快使用抗生素，若不能準(zhǔn)確判斷抗生素起始使用時間，會導(dǎo)致治療時間延長，細(xì)菌耐藥率升高。在成人中，PCT水平已用于指導(dǎo)CAP患者抗生素治療的起始和持續(xù)時間。Wunderink和Waterer[2]研究指出，PCT可以縮短抗生素治療的持續(xù)時間，但可能只在臨床醫(yī)師超過抗生素推薦使用時間的情況下有用。大多數(shù)研究采用界限值方式指導(dǎo)抗生素的使用，當(dāng)PCT>0.5 μg/L時“絕對需要”，當(dāng)PCT為0.26～0.5 μg/L 時“可能需要”，當(dāng)PCT為0.1～0.25 μg/L 時“可能不需要”，當(dāng)PCT<0.1 μg/L時“絕對不需要”[29]。因為當(dāng)患者的PCT<0.5 μg/L時，考慮該疾病可能由病毒引起，且基本可以自愈。所以在臨床工作中，應(yīng)充分了解PCT的假陽性及假陰性結(jié)果，以方便指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用。雖然由肺炎鏈球菌感染的CAP住院患者的PCT水平較高，但由非典型病原體(支原體、軍團菌等)感染的CAP患者的PCT水平并不升高，因此對抗菌治療的影響和必要性存在爭議[30]。此外，抗菌藥物預(yù)處理、局限性感染、胸腔積液、早期感染和嚴(yán)重的免疫抑制性疾病可能導(dǎo)致PCT水平降低[31]。一項正在進(jìn)行的針對超過1 800例CAP患者的多中心隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PCT組的抗生素治療時間明顯縮短 2.7 d[32]。本試驗不干擾抗生素的起始使用時間，完全由臨床醫(yī)師決定，但在試驗中，如果PCT水平下降到峰值(相對停止閾值)的20 %以下或低于0.5 μg/L(絕對停止閾值)，會建議停止使用規(guī)定的抗生素；如果連續(xù)兩次PCT水平低于0.5 μg/L，將建議停止使用抗生素，但是否停止由臨床醫(yī)師決定。Schuetz等[33]對急性呼吸道感染患者進(jìn)行薈萃分析，納入4 550例疑似呼吸道感染的患者，其中598例患者被送入重癥監(jiān)護(hù)病房，在這些重癥監(jiān)護(hù)病房的患者中，PCT指導(dǎo)抗生素治療的時間中位數(shù)從12 d減少至8 d。以上數(shù)據(jù)表明，PCT可以用來指導(dǎo)CAP患者抗生素的應(yīng)用，且可以在不影響患者病死率的情況下縮短抗生素的使用時間，減少抗生素濫用情況，防止耐藥菌產(chǎn)生，減輕患者負(fù)擔(dān)。

5 PCT對CAP患者預(yù)后的評估

PCT水平的動態(tài)變化可以反映機體感染的控制程度，并隨病情好轉(zhuǎn)逐漸降低；相反，如果治療過程中PCT水平不降低反而升高，則提示預(yù)后不良。Schuetz等[34]的研究不僅證實了PCT對CAP的預(yù)測價值，還對患者死亡率預(yù)測方面進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與幸存者相比，非幸存者在每個隨訪日的PCT值均有所增加，且從第0天至第3天 PCT水平明顯升高，此后升高幅度有所降低，但仍高于基礎(chǔ)值。Menéndez等[35]的研究顯示，與入院72 h之后達(dá)到臨床穩(wěn)定[溫度≤37.2℃、心率≤100次/min、呼吸頻率≤24次/min、收縮壓>90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和氧飽和度>0.90或動脈血氧分壓>60 mmHg]的CAP患者相比，入院72 h之內(nèi)達(dá)到臨床穩(wěn)定患者的PCT水平明顯降低，且當(dāng)患者PCT水平第3天與第1天的比值≥1時，初始治療失敗的發(fā)生率會明顯升高，這表明PCT的動態(tài)變化水平可以有效評估患者的預(yù)后。Kim等[36]的研究表明，PCT為5.6 μg/L時對CAP患者短期死亡率的預(yù)測具有較高的敏感性和特異性。可見，PCT可以用來評估CAP患者的預(yù)后，且PCT值的動態(tài)變化應(yīng)引起大家的注意，其可能有助于了解CAP患者復(fù)雜的病理和不同的內(nèi)表型，可以更精準(zhǔn)地評估病情變化。

6 小 結(jié)

近年來，生物學(xué)標(biāo)志物在CAP患者中的應(yīng)用已得到廣泛關(guān)注，PCT作為常用的生物學(xué)標(biāo)志物，無論是敏感性還是特異性，均優(yōu)于其他生物學(xué)標(biāo)志物。PCT能有效鑒別細(xì)菌感染和病毒感染，對一些特定細(xì)菌的感染也有獨特診斷意義，且PCT可以用來評估CAP患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，并對指導(dǎo)抗生素的合理應(yīng)用也有很好的作用。但對于生物學(xué)標(biāo)志物的研究，存在一定的局限性，目前更多的關(guān)注生物學(xué)標(biāo)志物的數(shù)值，而忽略動態(tài)變化。另外，生物學(xué)標(biāo)志物評估的最佳截止點也需要進(jìn)一步研究確定，以便及時準(zhǔn)確地評估病情，并進(jìn)行針對性治療。未來，需深入了解炎癥指標(biāo)的限制性、優(yōu)點及生物學(xué)特性，以降低CAP患者的病死率，節(jié)約醫(yī)療資源。