子宮腺肌癥的保守治療方法研究進(jìn)展

孫 羽，洪 莉

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430060)

子宮腺肌癥是子宮內(nèi)膜腺體侵入肌層組織形成的一種彌漫性病變，其發(fā)病率為20%～30%，多發(fā)生于20～50歲女性[1]。子宮腺肌癥的主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長及進(jìn)行性痛經(jīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。Harada等[2]發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌癥會顯著降低患者的臨床懷孕率，導(dǎo)致不孕。其病因尚不明確，有研究表明子宮腺肌癥的發(fā)生可能與各類宮腔手術(shù)導(dǎo)致的子宮創(chuàng)傷、生活習(xí)慣及生育早晚等有關(guān)[3]。其診斷方式主要為經(jīng)陰道超聲和磁共振成像，同時需結(jié)合臨床是否有月經(jīng)過多和痛經(jīng)等癥狀。目前，子宮腺肌癥的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為病理學(xué)檢查。其根治性解決辦法傾向于全子宮切除術(shù)，子宮切除術(shù)可永久地解決子宮異常出血和疼痛等相關(guān)癥狀，但僅適用于年齡較大、近絕經(jīng)期且不保留生育功能的女性。對年輕且有保留生育功能欲望的患者，應(yīng)采用保守性治療方式。隨著超聲和磁共振成像技術(shù)的進(jìn)步，研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌癥患者越來越趨于年輕化[4]。因此，保留患者生育能力的保守性治療方法成為現(xiàn)代女性的迫切需求?，F(xiàn)就子宮腺肌癥的保守治療方法研究進(jìn)展予以綜述。

1 藥物治療

1.1促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a) GnRH-a治療子宮腺肌癥的基本原理為抑制垂體分泌促性腺激素，導(dǎo)致卵巢分泌的雌激素水平明顯下降，從而有效抑制微小病灶的生長?；颊咦⑸銰nRH-a藥物后，可使體內(nèi)的激素水平達(dá)到近絕經(jīng)狀態(tài)，進(jìn)而控制病灶發(fā)展，對子宮腺肌癥有很好的療效[5]。有文獻(xiàn)報道，GnRH-a治療后子宮體積顯著縮小，癥狀明顯緩解[6]。其中，戈舍瑞林、亮丙瑞林和那法瑞林為臨床最常用的3種藥物，可有效縮小子宮體積、減少月經(jīng)量和減輕骨盆疼痛[7]。同時，GnRH-a可用于患者術(shù)前的預(yù)處理，不僅有利于手術(shù)實施，降低手術(shù)難度；且術(shù)后應(yīng)用GnRH-a還可降低復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后[8]。已有臨床試驗證實，長期低劑量局部應(yīng)用GnRH-a可能成為新的治療方法，通過鼻腔給藥乙酸布舍瑞林2年觀察到其既可維持治療窗內(nèi)的血漿雌二醇水平，減少不良反應(yīng)，還起到治療子宮腺肌癥的作用[6]。此外，GnRH-a會對卵巢功能產(chǎn)生拮抗作用，若長期應(yīng)用，患者會出現(xiàn)一些類似更年期的癥狀，如情緒不穩(wěn)定或一系列血管運動癥狀和骨量丟失，所以GnRH-a的長期治療應(yīng)該僅限于其他藥物無效或有手術(shù)禁忌證時[9]。

1.2達(dá)那唑 達(dá)那唑是一種人工合成的甾體雜環(huán)化合物，即雄激素17α-乙炔睪酮衍生物，具有很強(qiáng)的抗促腎上腺素性能，可降低雌激素和孕激素水平，也可直接作用于子宮內(nèi)膜，使之萎縮，從而達(dá)到治療的目的[10]。然而，全身達(dá)那唑給藥雄激素不良反應(yīng)發(fā)生率高。有學(xué)者采用含有175 mg達(dá)那唑的宮內(nèi)節(jié)育器置入宮腔進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，子宮體積明顯減小，妊娠率顯著提高；而另一種含有300～400 mg達(dá)那唑的宮內(nèi)節(jié)育器也可大大減少疼痛癥狀，且在治療期間排卵正常，沒有相關(guān)不良反應(yīng)[11]。有研究表明，每天陰道給藥達(dá)那唑1片(200 mg)可控制子宮腺肌癥患者的疼痛和子宮出血等癥狀[12]。雖然達(dá)那唑治療效果明顯，但即使經(jīng)過6個月的治療，月經(jīng)過多和痛經(jīng)等癥狀仍有可能復(fù)發(fā)[13]。

1.3地諾孕素(dienogest，DNG) DNG為19-去甲睪酮衍生物，是一種對孕酮受體具有高度選擇性的孕激素[14]。它不僅對卵巢功能有輕微的抑制作用，使全身處于低雌激素狀態(tài)，還可使子宮內(nèi)膜組織蛻膜化和萎縮，從而改善痛經(jīng)和盆腔疼痛[15]。在一項研究中，67例子宮腺肌癥患者被隨機(jī)分配接受DNG(2 mg/d，口服)和口服安慰劑治療16周，結(jié)果顯示治療結(jié)束時DNG組的疼痛評分和基線值明顯低于安慰劑組，表明DNG在治療子宮腺肌癥相關(guān)疼痛癥狀方面有效且安全性良好[16]。一項回顧性研究選取18例有癥狀且長期規(guī)律口服DNG(2 mg/d)超過80個月的腺肌癥患者，其中4例因嚴(yán)重流血而中途停藥,學(xué)者對停藥組和長期服藥組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，停藥組患者的痛經(jīng)疼痛評分和血清糖類抗原125水平及腺肌癥的發(fā)病率均明顯升高，而長期服藥組血清雌二醇水平不會降低，證實長期口服DNG的安全性及可靠性[17]。另有學(xué)者研究了有癥狀的子宮腺肌癥患者長期使用DNG的耐受性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DNG治療開始后患者的疼痛嚴(yán)重程度評分降低、鎮(zhèn)痛藥使用減少，治療期間雖然出現(xiàn)了一些藥物不良反應(yīng)，包括子宮出血和熱潮紅，但大多數(shù)患者均可以耐受，因此口服DNG可以作為避免切除子宮的一種替代治療方案[18]。

1.4左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS) LNG-IUS是一種可以緩慢釋放左炔諾孕酮的“T”型支架環(huán)，其通過降低子宮內(nèi)膜對雌二醇的敏感性，抑制子宮內(nèi)膜生長，縮小子宮從而使異位內(nèi)膜萎縮。LNG-IUS近年已成功用于治療子宮腺肌癥，其通過減小子宮肌層連接區(qū)厚度和子宮總體積，從而改善月經(jīng)失血和疼痛的癥狀[19]。Stoelinga等[20]對21例子宮妊娠<12周的患者進(jìn)行研究，用GnRH-a治療至子宮體積小于孕10周子宮體積后插入LNG-IUS，聯(lián)合治療12個月后，患者的月經(jīng)出血量明顯減少和痛經(jīng)癥狀緩解子宮體積縮小，LNG-IUS排出率低。Grandi等[21]也證實，LNG-IUS在改善痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等方面有很好的療效，且對卵巢功能無影響。同時，LNG-IUS具有無須手術(shù)的優(yōu)點。有學(xué)者對75例接受LNG-IUS或子宮切除術(shù)的婦女進(jìn)行隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，6個月后兩種方式測得的血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但LNG-IUS能明顯提高患者的生活質(zhì)量[22]。此外若子宮容積超過150 mL，可能出現(xiàn)LNG-IUS插入失敗，因此大體積子宮中LNG-IUS的失敗率明顯高于小體積子宮[23]。除治療作用外，LNG-IUS還可以降低帶環(huán)妊娠率和異位妊娠率，環(huán)脫率僅為3.7%[24]?？梢姡琇NG-IUS不僅保留了生育功能還能控制臨床癥狀，具有可行性。

2 保守性手術(shù)治療

2.1子宮內(nèi)膜消融術(shù) 子宮內(nèi)膜消融術(shù)可作為當(dāng)藥物治療不足以緩解痛經(jīng)和子宮異常出血等癥狀時的一種替代療法。其是將高頻震蕩電流介入到子宮內(nèi)膜在不干擾機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌及升至系統(tǒng)功能的前提下產(chǎn)生生物高熱效應(yīng)，使內(nèi)膜發(fā)生凝固變性、壞死溶解和脫落，永久地切除子宮內(nèi)膜，從而達(dá)到治療的目的。有研究對190例子宮腺肌癥患者進(jìn)行5年隨訪證明消融術(shù)有效[25]。然而有學(xué)者隨訪了2 000例經(jīng)過消融治療的子宮腺肌癥患者發(fā)現(xiàn)，其存在病情復(fù)發(fā)的情況，且證實異位內(nèi)膜侵入子宮肌層的深度在2～2.5 mm以上是子宮腺肌癥患者消融失敗的主要原因[26]。近年有學(xué)者對53例子宮腺肌癥患者行子宮內(nèi)膜消融術(shù)發(fā)現(xiàn)其成功率低[25]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜消融術(shù)與LG-IUS聯(lián)合治療對子宮腺肌癥有較好的療效，但消融術(shù)未切除的較深異位內(nèi)膜腺體可持續(xù)增殖導(dǎo)致痛經(jīng)復(fù)發(fā)，因此對患有子宮腺肌癥的婦女，在消融術(shù)治療后及時聯(lián)合LNG-IUS是治療殘余異位子宮內(nèi)膜的最佳方法[27]。

2.2子宮腺肌癥病灶切除術(shù) 子宮腺肌癥病灶切除術(shù)是一種保留生育能力的保守手術(shù)方式，適用于年輕或有生育要求的患者[28]。其中對于局灶性腺肌癥患者，可采用剖腹或腔鏡手術(shù)；但對于彌漫性腺肌癥患者，由于病變與正常組織之間的邊界不清，應(yīng)采用開腹手術(shù)或腹腔鏡輔助剖腹手術(shù)才能準(zhǔn)確切除病變。子宮腺肌癥病灶切除術(shù)可緩解患者痛經(jīng)、子宮出血、陰道流血和骨盆疼痛等癥狀及增強(qiáng)其生育能力，但不同患者懷孕率相差很大，曾伴不孕史的子宮腺肌癥患者行病灶切除術(shù)治療后不孕率仍較高[29]。近年來，腔鏡病灶切除術(shù)被應(yīng)用于腺肌癥的臨床治療，雖然創(chuàng)傷小、術(shù)中失血量少，利于術(shù)后恢復(fù)，但也會導(dǎo)致病灶殘留，癥狀緩欠佳，復(fù)發(fā)風(fēng)險會增加。Alvi等[30]對此術(shù)式持懷疑態(tài)度，他們認(rèn)為子宮腺肌癥是由于局部反復(fù)出血導(dǎo)致病灶周圍纖維組織增生，其與周圍肌層無明顯界限，所以存在手術(shù)難以完全剝除的可能，也不排除最終導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的可能。另外，有報道稱患者腺肌瘤術(shù)后妊娠時，前置胎盤的發(fā)生率和流產(chǎn)率均升高,且由于子宮壁變薄，中期妊娠時極易發(fā)生子宮破裂，而彌漫性腺肌癥術(shù)后懷孕導(dǎo)致子宮破裂的可能性更大[31]。有研究對23例腺肌瘤剔除術(shù)后妊娠患者進(jìn)行臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，其中5例子宮肌層厚度<7 mm的患者中有2例發(fā)生子宮破裂，因此術(shù)后最佳子宮壁厚度為9～15 mm，才能避免懷孕后發(fā)生子宮破裂[32]?？梢?，子宮腺肌癥病灶切除術(shù)具有嚴(yán)重的異質(zhì)性，在保守性手術(shù)有爭議的大環(huán)境下，臨床醫(yī)師應(yīng)以個案為前提進(jìn)行處理。

2.3子宮動脈栓塞術(shù)(uterine arterial embolism，UAE) 近年隨著微創(chuàng)介入技術(shù)的普及，UAE治療子宮腺肌癥得到國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可，其以創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、保留子宮等優(yōu)點被患者所接受。UAE可緩解腺肌癥患者經(jīng)前期相關(guān)癥狀，進(jìn)一步研究確認(rèn)了其療效與安全性[33]。同時，UAE治療117例子宮腺肌癥患者的有效率在73%以上，術(shù)后1個月，患者痛經(jīng)緩解率達(dá)85.2%，可將患者痛苦率降到最低，是代替子宮切除的微創(chuàng)方法，且UAE對痛經(jīng)治療的改善與患者年齡、卵巢分支的發(fā)育情況和腺瘤的血供呈正相關(guān)[34]。此外，UAE在癥狀減輕和子宮容積減小方面也有很好的療效[35]。對于頑固性和臨床癥狀嚴(yán)重的患者，還可以聯(lián)合使用聚烯涂層水凝膠微球技術(shù)，絕大多數(shù)患者臨床效果肯定，保留了子宮[36]。而對于經(jīng)UAE治療后子宮腺肌癥的復(fù)發(fā)也不能忽視，有學(xué)者認(rèn)為其與血管壞死百分比有關(guān)，當(dāng)血管壞死百分比<34.3%時，子宮腺肌癥復(fù)發(fā)的可能性會降低[37]。目前，雖然UAE治療子宮腺肌癥的病例數(shù)量較少、隨訪時間短且療效差距較大，還有可能出現(xiàn)子宮性閉經(jīng)、卵巢性閉經(jīng)及泌尿系損傷等，但對希望保留子宮的患者不失為一種可選擇的方法。

2.4高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU) HIFU是一種新型、有前景、預(yù)后良好的非侵入性保留子宮的治療方法，其最初用于治療腫瘤，現(xiàn)已成功應(yīng)用于子宮腺肌癥的治療。HIFU不僅可有效緩解患者痛經(jīng)癥狀，降低子宮腺肌癥復(fù)發(fā)率，還可提高患者的懷孕率[38]。其治療是在超聲或磁共振成像的指導(dǎo)下進(jìn)行，腺肌瘤可以精確地被切除，從而確保周圍的子宮內(nèi)膜不受損傷。因此，HIFU患者可以較手術(shù)治療后更早地嘗試懷孕，且妊娠或分娩期間子宮破裂的風(fēng)險低于手術(shù)治療，故適用于有生育需求的子宮腺肌癥患者。有文獻(xiàn)報道了一例宮角妊娠伴子宮腺肌癥妊娠期婦女，由于傳統(tǒng)手術(shù)不利于肌肉的愈合，甚至?xí)黾幼訉m腺肌癥加重的風(fēng)險，所以選擇HIFU術(shù)式，整個消融過程進(jìn)行了738 s，沒有任何出血，表明HIFU治療的有效性和安全性[39]。有學(xué)者對2 549例患有子宮腺肌癥的患者進(jìn)行安全性評估得出，2%的患者出現(xiàn)下腹痛，6%的患者會發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，9%的患者出現(xiàn)陰道分泌物增多且可持續(xù)2～3周，但無永久性損傷[40]。

3 小 結(jié)

近年來，子宮腺肌癥發(fā)病人群趨于年輕化，育齡期女性患病率呈逐漸上升趨勢。大多數(shù)患者有保留子宮和生育功能的需求，而子宮腺肌癥根治療法為子宮切除術(shù)，無法滿足生育需求，因此保守性治療在子宮腺肌癥中起至關(guān)重要作用。腹腔鏡病灶切除術(shù)雖然無需切除子宮且并發(fā)癥發(fā)生率、盆腔粘連率均較低，適用于育齡期或無生育需求有保留子宮要求的患者，但病灶切除術(shù)無法徹底清除病灶。因此，臨床多主張采用兩種保守治療方法聯(lián)合治療子宮腺肌癥，從而清除殘余病灶，降低復(fù)發(fā)率。一項為期1年的術(shù)后隨訪證實，腹腔鏡下病灶切除術(shù)聯(lián)合LNG-IUS應(yīng)用于子宮腺肌癥患者可有效改善痛經(jīng)、月經(jīng)量過多癥狀，降低復(fù)發(fā)率；而腹腔鏡下病灶切除術(shù)聯(lián)合GnRH-a能鞏固臨床療效，增加患者的依從性，降低失訪率，減少復(fù)發(fā),是當(dāng)前治療子宮腺肌癥較理想的方案[41]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS治療子宮腺肌癥療效滿意，不僅有利于子宮體積與子宮內(nèi)膜厚度減小，還能使痛經(jīng)與月經(jīng)量多情況得到明顯緩解，不良反應(yīng)少，具有較大臨床價值[42]。此外，LNG-IUS聯(lián)合孕激素治療子宮腺肌癥可調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的生殖激素水平,降低疼痛發(fā)生率和改善月經(jīng)情況,減少陰道不規(guī)則出血及環(huán)脫落，提高腺肌癥患者生活質(zhì)量[43]。因此，嘗試多種保守治療方式聯(lián)合以增加療效具有可行性，值得廣泛借鑒和推廣。近年，雖然治療子宮腺肌癥的保守治療方式不斷取得新進(jìn)展，但采用何種個體化規(guī)范療法減少復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)未來需進(jìn)一步研究。