高血壓患者血壓早期達(dá)標(biāo)的研究進(jìn)展

韓學(xué)芳，袁若雯，張盼盼，喻曉榮，張 翔，余 靜

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院高血壓病科，蘭州 730030)

高血壓是常見慢性病，可致心、腦、腎等靶器官損害，給全球患者帶來嚴(yán)重危害。高血壓是以動脈血壓持續(xù)升高為特點的“心血管綜合征”，是我國心腦血管病最重要的危險因素，同時，高血壓也是我國居民死亡的重要原因之一[1-2]。據(jù)調(diào)查我國18歲以上人群高血壓的患者病死率為23.2%,知曉率為51.5%,治療率和控制率分別為41.6%和16.9%[3]。我國高血壓患病率高、控制率低的情況令人擔(dān)憂，高血壓與心血管事件(出血性卒中、缺血性卒中、心肌梗死、猝死、心力衰竭和外周動脈病變)以及終末期腎病有獨立而連續(xù)的關(guān)系[4]。研究表明，高血壓與心房顫動的發(fā)生風(fēng)險增高密切相關(guān)，血壓早期升高與認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險增高相關(guān)，高血壓在確診后及時開始降壓治療可有效延緩心、腦、腎等靶器官損害，從而保護(hù)靶器官[5-7]。2018年歐洲高血壓指南推薦，提倡3個月內(nèi)使2級及2級以上高血壓患者的血壓達(dá)標(biāo)[8]。我國高血壓管理指南推薦，應(yīng)及時將血壓降至靶目標(biāo)水平，初始治療后2～4周隨訪觀察并評估，應(yīng)根據(jù)實際情況在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)將多數(shù)患者血壓逐漸降至目標(biāo)水平，病程較短的年輕高血壓患者應(yīng)較快達(dá)標(biāo)，但病程長的老年高血壓患者或已經(jīng)出現(xiàn)高血壓介導(dǎo)的靶器官損害患者降壓速度應(yīng)適度緩慢[9]。以上指南均提倡早期血壓控制達(dá)標(biāo)，但具體何時血壓達(dá)標(biāo)獲益最大尚不明確，現(xiàn)就血壓早期達(dá)標(biāo)的研究進(jìn)展及存在的困難予以綜述。

1 高血壓的流行病學(xué)特點

高血壓的全球患病率呈逐年遞增趨勢，且存在性別差異，但各國患病率差異不明顯。2015年全球高血壓患病率約為11.3億，成人高血壓的總患病率為30%～45%，男性和女性患病率分別為24%和20%，此外，高血壓患病率可隨年齡增長而逐漸升高，60歲以上人群高血壓患病率約為60%，高血壓的高患病率在世界各地是一致的，無論是低等收入、中等收入還是較高收入國家，隨著人口老齡化、久坐生活方式、體重增加等因素的影響逐漸加劇，全世界高血壓患病率將繼續(xù)上升，2025年高血壓的患病人數(shù)預(yù)計將增加15%～20%，總?cè)藬?shù)大約為11億[10-12]。高血壓易診斷且治療措施安全有效，但僅有1/7的高血壓患者血壓控制達(dá)標(biāo)，尤其是低收入和中等收入國家[13-14]。目前，我國高血壓患病率為31.9%，控制率僅為9.7%[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國高血壓防控尚未明顯改善控制率低的現(xiàn)狀[15]。診室血壓和家庭血壓均與心血管事件有獨立且持續(xù)的聯(lián)系(如出血性腦卒中、缺血性腦卒中、心肌梗死、猝死、心力衰竭、外周動脈疾病和終末期腎病)[4]。20世紀(jì)90年代以來，診斷與治療條件不斷改善，調(diào)整年齡因素后，由高血壓引起的殘疾增加了40%，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)占病死率和殘疾負(fù)擔(dān)的大部分(約70%)，每年因收縮壓過高死亡的相關(guān)疾病及人數(shù)為缺血性心臟病(490萬)、出血性腦卒中(200萬)、缺血性腦卒中(150萬)[16]。因此，血壓控制達(dá)標(biāo)是預(yù)防心腦血管病的切入點和關(guān)鍵措施。

2 血壓達(dá)標(biāo)的要求及意義

血壓達(dá)標(biāo)是采用各種手術(shù)或非手術(shù)方法將高血壓患者的血壓控制到靶目標(biāo)水平。我國高血壓指南推薦，血壓達(dá)標(biāo)：一般高血壓患者的診室血壓降至140/90 mmHg以下，年齡>65歲的高血壓患者血壓降至150/90 mmHg以下，若能耐受可進(jìn)一步降低，但年齡≥18歲的慢性腎臟病、冠心病以及糖尿病患者應(yīng)個體化治療，一般建議將血壓降至低于130/90 mmHg的目標(biāo)值則視為血壓達(dá)標(biāo)，家庭自測血壓<135/85 mmHg；24 h動態(tài)血壓平均<130/80 mmHg，白天血壓平均降到135/85 mmHg，夜間血壓平均<120/70 mmHg視為血壓達(dá)標(biāo)[1]。2018年歐洲高血壓指南推薦，所有患者的首要目標(biāo)是收縮壓<140/90 mmHg，若治療耐受良好，大多數(shù)患者的血壓應(yīng)降至130/80 mmHg或更低(Ⅰ類推薦)；年齡<65歲患者，建議大多數(shù)患者的收縮壓降至120～129 mmHg(Ⅰ類推薦)；對于年齡≥65歲的老年患者，建議收縮壓目標(biāo)為130～139 mmHg(Ⅰ類推薦)；年齡>80歲老年患者，如果可以耐受，建議收縮壓目標(biāo)為130～139 mmHg(Ⅰ類推薦)；無論風(fēng)險水平和合并癥，所有高血壓患者均應(yīng)考慮將舒張壓降至<80 mmHg(Ⅱa類推薦)[8]。2017年美國高血壓指南指出，確診心血管疾病或10年心血管疾病風(fēng)險≥10%的患者，血壓控制目標(biāo)為<130/80 mmHg，心血管疾病或高危心血管疾病因素者的血壓控制在<130/80 mmHg也是合理的。高血壓合并冠心病、糖尿病、腎病、老年患者血壓控制的最佳目標(biāo)為<130/80 mmHg，而且指南認(rèn)為強(qiáng)化降壓治療有明顯益處[17]。此外，血壓達(dá)標(biāo)不僅要求將血壓降至靶目標(biāo)水平，同時更應(yīng)兼顧早期血壓達(dá)標(biāo)、控制晨峰血壓、恢復(fù)和維持血壓的正常節(jié)律和合理控制血壓的變異性，良好的血壓控制可以降低心血管疾病的發(fā)生率和病死率，研究表明，對預(yù)防高血壓非瓣膜性的心房顫動患者血栓栓塞和嚴(yán)重出血，血壓達(dá)標(biāo)比高血壓病史和基線血壓值更重要[18-19]。高血壓患者血壓未達(dá)標(biāo)可導(dǎo)致冠狀動脈血流儲備降低，而血壓達(dá)標(biāo)的高血壓患者與正常人的冠狀動脈血流儲備水平相似，故血壓達(dá)標(biāo)可能會降低冠心病的發(fā)生率和冠狀動脈事件[20]。血壓每降低2 mmHg，因缺血性心臟病引起的心血管死亡風(fēng)險、腦卒中死亡風(fēng)險分別降低7%和10%[21]。有研究指出，隨著血壓達(dá)標(biāo)率的上升，心腦血管事件風(fēng)險顯著下降，血壓達(dá)標(biāo)率超過75%的高血壓患者心血管事件風(fēng)險和腦血管事件風(fēng)險分別降低40%和50%、心肌梗死風(fēng)險降低42%，說明血壓達(dá)標(biāo)率是高血壓患者的保護(hù)性指標(biāo)[22-23]。由此可見，盡快實現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)、提高血壓達(dá)標(biāo)率對獲得有效治療非常重要。

3 血壓早期達(dá)標(biāo)的研究進(jìn)展

血壓達(dá)標(biāo)是運用各種方法將患者血壓控制到目標(biāo)水平，但目前血壓早期達(dá)標(biāo)的定義還未明確。我國高血壓指南指出，應(yīng)及時將血壓降至靶目標(biāo)水平。國家基層高血壓防治管理指南建議，初始治療后2～4周觀察隨訪，未達(dá)標(biāo)后在調(diào)整治療方案情況下2～4周再次隨訪，提倡血壓在4周內(nèi)達(dá)標(biāo)，新診斷高血壓患者實現(xiàn)“早治療、早保護(hù)”，老患者實現(xiàn)“早達(dá)標(biāo)、早獲益”[1]。高危人群輕度血壓升高，未來發(fā)生心腦血管事件的危險也會大大增加。高血壓確診后及時開始降壓治療可有效延緩心、腦、腎等靶器官損害，保護(hù)靶器官[18]。相對于達(dá)到更低的血壓目標(biāo)值，早期且持續(xù)使血壓達(dá)標(biāo)更重要，可更好地預(yù)防心血管事件[24]。

3.1血壓早期達(dá)標(biāo)的最初研究 血壓早期達(dá)標(biāo)能有效改善高血壓患者的預(yù)后。最早的研究為ALLHAT[25]，對比不同類型的抗高血壓藥物對預(yù)后終點的影響，共納入42 418例輕中度老年并至少有一個其他心血管危險因素的高血壓患者，結(jié)果表明，抗高血壓治療前6個月的有效降壓是卒中相關(guān)預(yù)后的臨床決定因素。盡管該研究并不是直接探討早期血壓達(dá)標(biāo)與靶器官損害或心血管事件的研究，但可在隨訪過程中初步觀察到早期降壓的益處，為隨后研究早期血壓達(dá)標(biāo)心血管事件的關(guān)系奠定基礎(chǔ)。

3.2VALUE研究提示血壓1個月達(dá)標(biāo)獲益較大 VALUE研究[26]為國際多中心參與的前瞻性、隨機(jī)、雙盲試驗，共納入15 245例伴有心血管危險因素和心血管疾病的高血壓患者，依據(jù)治療1個月的收縮壓控制水平的結(jié)果分析提示，血壓控制水平與心源性事件、腦卒中和總病死率呈正相關(guān)，1個月內(nèi)血壓降低者較血壓未下降者的心血管事件風(fēng)險下降12%，腦卒中風(fēng)險下降17%，全因死亡風(fēng)險下降10%?？梢?，降壓治療早期(即1個月內(nèi))血壓控制者較未控制者心腦血管事件和死亡風(fēng)險降低，可反映早期血壓控制的益處。

3.3ASCOT-BPLA及SCOPE研究提示血壓3個月達(dá)標(biāo)獲益較大 血壓達(dá)標(biāo)時間對控制血壓的效果意義重大。ASCOT-BPLA研究[27]納入19 257例含3個以上心血管病危險因素的高血壓患者，平均隨訪5.5年，結(jié)果顯示，氨氯地平±培哚普利治療組較阿替洛爾±芐氟噻嗪治療組具有早期且持續(xù)的降壓優(yōu)勢，治療第3個月血壓相差5.9/2.4 mmHg，研究結(jié)束時血壓只相差2.7/1.9 mmHg，腦卒中風(fēng)險下降23%、心血管事件下降16%、心血管病死亡下降24%和全因死亡風(fēng)險下降11%，表明早期(即3個月內(nèi))控制血壓對長期心血管預(yù)后有積極影響，即血壓3個月內(nèi)達(dá)標(biāo)獲益較大，可能與一些生理“記憶”機(jī)制尚未被理解有關(guān)。與ASCOT-BPLA研究[27]結(jié)果一致,SCOPE研究[28]指出3個月內(nèi)實現(xiàn)血壓降低的好處，老年患者隨機(jī)接受坎地沙坦治療或安慰劑治療，經(jīng)過3.7年隨訪與基線血壓相比，兩組血壓下降的平均差異為3.2/1.6 mmHg，坎地沙坦組的主要心血管事件風(fēng)險降低10.9%，非致命性腦卒中風(fēng)險降低27.8%，所有卒中風(fēng)險降低23.6%，接近顯著性(P=0.056)；并假定以上發(fā)現(xiàn)可能與立即或延遲抗高血壓治療以及血壓控制相關(guān)，安慰劑組在坎地沙坦組治療3個月后才開始積極治療，故認(rèn)為安慰劑受試者延遲治療導(dǎo)致出現(xiàn)試驗組獲益的結(jié)果。

3.4FEVER研究提示1個月內(nèi)血壓達(dá)標(biāo)獲益較大 我國對血壓達(dá)標(biāo)時間也進(jìn)行了探索。我國FEVER研究[29]共納入9 711例含心血管危險因素或至少發(fā)生過一次心血管事件的高血壓患者，將患者分為6個月內(nèi)控制血壓組或未控制血壓組(分別為2 968例和6 743例)，3個月內(nèi)控制血壓組或未控制血壓組(分別為4 128例和4 128例)，1個月內(nèi)控制血壓組或未控制血壓組(分別為4 615例和4 615例)6組，隨訪5年發(fā)現(xiàn)與血壓未控制組相比，所有血壓控制組的卒中和復(fù)合心血管事件顯著減少。1個月內(nèi)血壓控制組的全因死亡同樣明顯減少(HR=0.55，95%CI0.39～0.78；P=0.000 7)；在3個月或6個月組，無論血壓控制與否，卒中風(fēng)險差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，6個月內(nèi)血壓達(dá)標(biāo)患者與較晚(6個月內(nèi))血壓控制患者相比，較早(1個月內(nèi))血壓控制患者5年內(nèi)心血管事件顯著減少(HR=0.65，95%CI0.47～0.01；P=0.01)，全因死亡事件也明顯減少(HR=0.49, 95%CI0.29～0.83；P=0.008)，說明早期達(dá)標(biāo)能有效減少高血壓患者心血管事件和全因死亡[29]。對高血壓患者應(yīng)進(jìn)行積極干預(yù)，以實現(xiàn)血壓早期達(dá)標(biāo)，從而改善患者預(yù)后。此外，對百普樂與達(dá)美康緩釋片對照評估研究中8 494例患者進(jìn)行6年隨訪后發(fā)現(xiàn)，早期降壓治療的獲益可持續(xù)維持10年以上，并可顯著延長患者壽命[30]。2018年歐洲高血壓指南推薦，對2級及2級以上的高血壓患者啟動降壓治療后，建議3個月血壓控制達(dá)標(biāo)。

3.5血壓延遲達(dá)標(biāo)與全因病死率上升有關(guān) 一項2007—2012年納入18 721例60歲以上新診斷高血壓患者且隨訪持續(xù)至2015年10月的縱向回顧性研究，將新診斷高血壓患者按照血壓達(dá)標(biāo)時間分為診斷至達(dá)標(biāo)<29 d組，診斷至達(dá)標(biāo)30～124 d組，診斷至達(dá)標(biāo)至少125 d組，結(jié)果顯示，嚴(yán)重的高血壓、肥胖、糖尿病和男性與較長的達(dá)標(biāo)時間(至少125 d)獨立相關(guān)，在5.4年的隨訪中，診斷至血壓達(dá)標(biāo)時間較長的患者全因病死率顯著高于對照組，可見血壓達(dá)標(biāo)延遲與全因病死率增加顯著相關(guān)，指出早期血壓達(dá)標(biāo)的重要性[31]。

4 早期聯(lián)合降壓治療

我國高血壓患病率高、知曉率和控制率均較低，大部分患者首次接受治療時血壓即為2級及2級以上，傳統(tǒng)單一的降壓治療方法往往療效欠佳，雖然加大用藥劑量可提高降壓效果，但往往不良反應(yīng)也會隨之增加，若將降壓機(jī)制不同的藥物聯(lián)合使用，則降壓效果明顯提高，并可在控制血壓的同時有效保護(hù)心、腦、腎等靶器官。我國高血壓合理用藥指南指出，對單藥治療血壓未達(dá)標(biāo)者或2級以上高血壓患者原則上可采用聯(lián)合降壓治療方案；為了提高血壓達(dá)標(biāo)率和患者依從性，對需要聯(lián)合降壓治療的患者，優(yōu)先推薦單片復(fù)方制[32-33]。有研究指出，160 mg纈沙坦治療高血壓時，血壓達(dá)標(biāo)平均需8.1周；320 mg纈沙坦治療，血壓達(dá)標(biāo)需要6.1周；160 mg纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪，血壓達(dá)標(biāo)只需2.6周；320 mg纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪，血壓達(dá)標(biāo)僅需2.1周，由此可見，聯(lián)合治療較單藥治療使血壓早期達(dá)標(biāo)的效果更好[34]。另有研究證明，固定復(fù)方制劑較自由聯(lián)合用藥血壓達(dá)標(biāo)率明顯上升，且具有提高患者治療依從性、改善血壓達(dá)標(biāo)率等優(yōu)勢，是聯(lián)合治療的優(yōu)選，得到國內(nèi)外高血壓指南的一致推薦[35]。

5 實現(xiàn)血壓早期達(dá)標(biāo)面臨的挑戰(zhàn)

血壓在6個月內(nèi)或最好在1～3個月后達(dá)標(biāo)可改善高血壓患者的預(yù)后，特別是高心血管風(fēng)險患者。ALLHAT研究[25]數(shù)據(jù)支持6個月的時間窗。VALUE[26]試驗指出，1個月內(nèi)血壓達(dá)標(biāo)可能使心血管不良事件的發(fā)生率降低。而ASCOT-BPLA研究[27]和SCOPE研究[28]顯示，3個月內(nèi)血壓的干預(yù)和控制可有效降低心血管不良事件發(fā)生率。2018年歐洲高血壓指南推薦，對于2級及2級以上的高血壓患者血壓應(yīng)在3個月內(nèi)達(dá)標(biāo)[8]。綜上所述，一系列具有里程碑意義的血壓干預(yù)試驗指出，實現(xiàn)快速血壓達(dá)標(biāo)的理想時間為1～3個月內(nèi)或6個月內(nèi)，可有效降低高血壓患者的心血管事件風(fēng)險。我國高血壓指南推薦高血壓患者初始治療后每2～4周對血壓進(jìn)行評估[1]。以上研究指出了早期血壓達(dá)標(biāo)的益處，但均是通過亞組分析或間接推斷出早期血壓達(dá)標(biāo)優(yōu)于晚期達(dá)標(biāo)，由于數(shù)據(jù)來自并非旨在確定早期血壓達(dá)標(biāo)的定義或益處的研究，故結(jié)論的可靠性受到現(xiàn)有數(shù)據(jù)的限制。目前，尚無專為血壓早期達(dá)標(biāo)而設(shè)定的用來證實早期達(dá)標(biāo)益處以及何時達(dá)標(biāo)獲益最大的試驗，這是現(xiàn)階段血壓達(dá)標(biāo)研究面臨的主要問題。

6 小 結(jié)

高血壓全球心血管疾病全因死亡的主要可預(yù)防原因，降低血壓能顯著降低心血管疾病的發(fā)病率和病死率。部分大型臨床試驗的亞組分析顯示了血壓早期達(dá)標(biāo)的益處。歐洲高血壓指南及我國指南均推薦，應(yīng)盡早評估初始降壓治療，使血壓早期達(dá)標(biāo)，不同降壓機(jī)制的降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用能有效提升血壓達(dá)標(biāo)率，但與自由聯(lián)合治療相比，固定復(fù)方制劑有助于血壓早期達(dá)標(biāo)，故優(yōu)先推薦。提倡血壓早期達(dá)標(biāo)，但血壓早期達(dá)標(biāo)的具體定義尚不明確，何時達(dá)標(biāo)獲益最大尚缺乏有效臨床證據(jù)支持需要更多的證據(jù)證明。