胰腺實性假乳頭狀瘤的臨床研究進(jìn)展

計鳳鳴，王連敏，丁玨寧君，張小文

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科，昆明 650101)

胰腺實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary tumor，SPT)是一類胰腺低度惡性腫瘤，其發(fā)病率占所有胰腺腫瘤的0.3%～3%，占胰腺囊性腫瘤的3%～15%，男女發(fā)病比例約為1∶10[1]。SPT由Frantz[2]于1959年首次提出，其先后被命名為胰腺乳頭瘤、乳頭狀囊狀瘤、囊性上皮狀瘤及Frantz瘤等。1996年，WHO正式將其命名為SPT，并將其定義為交界性腫瘤[3]；2010年，WHO將其重新定義為低度惡性腫瘤[4]。SPT患者大多無明顯臨床癥狀，且血清學(xué)檢查缺乏敏感的腫瘤標(biāo)志物，因此術(shù)前診斷存在一定困難。由于其罕見性和良好的預(yù)后，目前尚無手術(shù)治療后的綜合預(yù)后分析及完善的隨訪方案。有研究提出，SPT與卵巢細(xì)胞在免疫類型上具有很高的相關(guān)性，提示SPT可能來源于胚胎發(fā)育過程中的生殖脊-卵巢原基相關(guān)細(xì)胞[5]。有關(guān)SPT的發(fā)病機(jī)制，目前的主流學(xué)說認(rèn)為與體細(xì)胞β聯(lián)蛋白編碼基因的突變有關(guān)[6]，這種突變可以影響Wnt信號通路及干細(xì)胞的自我更新能力[7-8]。另有研究指出，Wnt信號通路中的轉(zhuǎn)錄因子SOX11和轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子3過度表達(dá)，可能是導(dǎo)致SPT發(fā)病的根本原因[9]。據(jù)統(tǒng)計，SPT的發(fā)病年齡主要集中于23～35歲[10]，其中亞洲及非裔美國女性發(fā)病率較其他人種高[11]；男性患者的平均發(fā)病年齡較女性患者約晚10歲，且惡性程度高于女性患者[12]?，F(xiàn)就胰腺SPT的臨床研究進(jìn)展予以綜述。

1 診 斷

1.1臨床表現(xiàn) SPT的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者為體檢意外發(fā)現(xiàn)就診，部分患者可出現(xiàn)上腹疼痛，其他臨床表現(xiàn)包括黃疸、嘔吐、腹瀉、腹部包塊、體重下降等[13]。SPT可發(fā)生于胰腺的任何部位，多為單發(fā)病灶，其中兒童患者最多見的部位為胰頭部，而成人患者約80%位于胰體尾部[14]。

1.2輔助檢查 因SPT的臨床表現(xiàn)不典型，故診斷SPT主要依靠相關(guān)輔助檢查，包括囊液腫瘤標(biāo)志物及生化分析、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration,EUS-FNA)等。SPT患者通常不會出現(xiàn)胰腺功能不全、肝功能異常、膽汁淤積、胰酶升高或內(nèi)分泌綜合征等，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原19-9、糖類抗原125等腫瘤標(biāo)志物也很少出現(xiàn)異常。近年來，隨著影像診斷技術(shù)的不斷提高，SPT的術(shù)前診斷率逐年升高[15]。

1.2.1CT SPT在CT平掃上表現(xiàn)為直徑≥3.0 cm的囊實性占位，實性部分為等密度或低密度，囊性部分為低密度，其中有一半可見明顯包膜，大部分腫瘤內(nèi)可見散在的鈣化或出血灶，位于胰體尾部的腫瘤可出現(xiàn)脾臟局部浸潤[16]；由于SPT大部分表現(xiàn)為實性成分包圍囊性成分,或?qū)嵭猿煞殖蕳l索狀分布于囊性成分之間，故稱之為“浮云征”[17]；動脈期可見實性部分不均勻強(qiáng)化，腫瘤與正常胰腺實質(zhì)分界明顯，包膜可見強(qiáng)化，囊性部分散在出血灶；門靜脈期和延遲期見實性部分延遲強(qiáng)化[18]。而直徑<3.0 cm的SPT往往不具備典型的影像學(xué)表現(xiàn)，它們通常表現(xiàn)為全實性占位，有明顯的邊界，一般不伴有胰管擴(kuò)張，較難與導(dǎo)管內(nèi)腺癌鑒別[19]。

1.2.2MRI SPT在MRI圖像上有許多特點與CT相似：腫瘤直徑≥3.0 cm、界限清楚、圓形或橢圓形、有完整的包膜、無膽管及胰管擴(kuò)張[20]。其典型MRI征象為長T1長T2信號，T2WI中腫瘤與正常胰腺組織分界清楚。與CT相比，MRI具有較強(qiáng)的軟組織分辨能力，腫瘤包膜在T1WI、T2WI上均表現(xiàn)為低信號，在增強(qiáng)期可見不均質(zhì)強(qiáng)化[21]。在DEG-MRI圖像中，SPT的實性成分表現(xiàn)為動脈早期緩慢增強(qiáng)，靜脈期和延遲期延遲強(qiáng)化；若囊內(nèi)合并新鮮出血灶，T1WI、T2WI均呈高信號，?？梢娨核樾计矫?，瘤內(nèi)出血是一種重要的形態(tài)學(xué)特征，有助于區(qū)分腫瘤和其他囊性病變[22]；同時，瘤內(nèi)出血灶可使SPT表現(xiàn)出流液水平，并可在T1WI上顯示高信號區(qū)，以及T2WI的低或非均勻信號區(qū)[23]。

1.2.318F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像/CT(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/CT,18F-FDG PET/CT)18F-FDG PET/CT是目前診斷惡性腫瘤的先進(jìn)手段，可用于原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤的檢測、惡性病變的分期和治療監(jiān)測。腫瘤組織對葡萄糖的攝取率明顯高于正常組織是18F-FDG PET/CT成像的基本原理[24]。18F-FDG PET/CT診斷胰腺占位的靈敏度和特異度分別為92%、85%[25]。部分假陽性及假陰性結(jié)果可能與慢性胰腺炎或腫瘤體積較小有關(guān)。其中，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值對胰腺惡性腫瘤的診斷及鑒別診斷意義重大[26]，SPT在18F-FDG PET/CT的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值為2.6～42.8[27]。Dong等[28]研究認(rèn)為，脫氧葡萄糖的攝取率與腫瘤的實性成分比例呈正相關(guān)，因其研究結(jié)果中所有SPT固體部分的脫氧葡萄糖攝取率均高于出血壞死區(qū)、囊性成分區(qū)及周圍胰腺實質(zhì)，同時具有神經(jīng)或脈管侵犯腫瘤的脫氧葡萄糖攝取率高于無神經(jīng)及脈管侵犯的腫瘤，且Ki67增殖指數(shù)越高的腫瘤脫氧葡萄糖攝取率越高。

1.2.4EUS-FNA 雖然超聲內(nèi)鏡對深部局部組織的分辨能力較強(qiáng)，但單憑超聲內(nèi)鏡并不能準(zhǔn)確判斷胰腺囊性病變類型及其惡性程度，其較CT、MRI等輔助檢查的最大優(yōu)勢為可通過獲得腫瘤組織行相關(guān)組織病理學(xué)檢查，以提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率。術(shù)前通過EUS-FNA獲得腫瘤組織或囊液，行組織病理學(xué)檢查、囊液生化分析及腫瘤標(biāo)志物檢測、基因檢測等，能大大提高SPT的術(shù)前確診率[29]。在Law等[30]的研究中，EUS-FNA對SPT的確診率為69.5%。但由于EUS-FNA為一項侵入性操作，合并出血、胰腺炎、胰瘺、十二指腸穿孔等風(fēng)險，故一般不作為術(shù)前常規(guī)檢查[31]。此外，由于SPT為囊實性混合的低度惡性腫瘤，腫瘤包膜張力較大，細(xì)針穿刺可導(dǎo)致腫瘤囊液外漏，造成醫(yī)源性的腫瘤種植轉(zhuǎn)移，故Wu等[32]建議應(yīng)合理把握SPT的活檢適應(yīng)證，并仔細(xì)設(shè)計穿刺路徑以降低穿刺風(fēng)險。

1.2.5組織病理學(xué)檢查 組織病理學(xué)檢查是診斷SPT的金標(biāo)準(zhǔn)，SPT為囊實性混合腫瘤，腫瘤實性部分位于周邊，中央囊性成分內(nèi)散在出血及鈣化灶[33]。其在顯微鏡下主要表現(xiàn)為：由實性區(qū)、假乳頭區(qū)及囊性區(qū)構(gòu)成的占位，其中實性區(qū)呈巢片狀，細(xì)胞較密集，大小一致，核呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，核分裂象罕見；假乳頭區(qū)瘤細(xì)胞圍繞纖維血管排列；囊性區(qū)內(nèi)見散在的出血壞死灶、泡沫細(xì)胞聚集和膽固醇沉積等[34]。免疫組織化學(xué)染色是鑒別SPT的主要手段，通常呈陽性表達(dá)的蛋白有波形蛋白、孕激素受體、CD56等[35]，還可表達(dá)突觸核蛋白、癌胚抗原、糖類抗原19-9及細(xì)胞角蛋白等；其中波形蛋白、β聯(lián)蛋白、CD10在所有SPT患者幾乎均呈陽性表達(dá)、嗜鉻粒蛋白A為陰性表達(dá)，孕激素受體在所有女性患者中呈陽性表達(dá)[36]。

由于部分SPT與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺導(dǎo)管內(nèi)腺癌等其他胰腺腫瘤具有相似的形態(tài)學(xué)和免疫組化特征，所以通過病理檢查明確診斷具有一定難度。Kim等[37]通過綜合分析信使RNA、微RNA和蛋白質(zhì)組表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)了多種與SPT發(fā)病有關(guān)的調(diào)節(jié)基因，特別是與激活Wnt/β聯(lián)蛋白、Hedgehog、雄激素受體信號通路有關(guān)的調(diào)節(jié)基因，并得出聯(lián)合β聯(lián)蛋白、淋巴增強(qiáng)因子1、轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子3檢測，確診SPT的靈敏度為100.0%，特異度為91.9%。而Harrison等[9]的研究表明，聯(lián)合β聯(lián)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子SOX11、轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子3檢測診斷SPT的靈敏度和特異度均可提高至97%。

2 治 療

2.1手術(shù)治療 目前，手術(shù)切除是SPT的主要治療手段。SPT患者手術(shù)切除后預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)95%～100%，即使伴有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，手術(shù)后仍可獲得較長的生存期[38]。根據(jù)腫瘤位于胰腺的位置及是否合并其他器官轉(zhuǎn)移，手術(shù)方式可選擇腫瘤局部切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)或胰十二指腸切除術(shù)等[39]。但Divarcl等[40]認(rèn)為，SPT惡性程度低，在保證完整切除腫瘤的情況下，可選擇局部切除的手術(shù)方式，盡量保留正常胰腺組織，避免術(shù)后患者出現(xiàn)胰腺內(nèi)外分泌功能障礙。如腫瘤侵犯十二指腸、膽管或脾臟等鄰近器官，需完整切除胰腺原發(fā)病灶并聯(lián)合切除相應(yīng)組織器官；而對合并肝轉(zhuǎn)移患者，聯(lián)合肝葉切除或肝移植，術(shù)后患者仍可長期生存[41]。溫麗君等[42]提出，由于SPT的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率<2%，故不建議做常規(guī)淋巴結(jié)清掃以避免出血、術(shù)后胃排空延遲等并發(fā)癥。

近年來，隨著腹腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展和提高，許多肝膽胰外科中心已具備熟練操作腹腔鏡的臨床醫(yī)師。與開放性手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)不僅具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點，且不會增加SPT患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險[43-44]。

2.2介入治療 由于胰腺手術(shù)圍術(shù)期風(fēng)險較高，故隨著人口老齡化現(xiàn)象日益加重，微創(chuàng)介入將可能成為老年患者的主要替代治療方法。超聲內(nèi)鏡對識別小的胰腺病變具有較高的敏感性，因此借助超聲內(nèi)鏡治療胰腺腫瘤具有獨特優(yōu)勢。目前，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無水乙醇瘤內(nèi)注入常用于良性胰腺腫瘤的微創(chuàng)治療，雖尚無SPT復(fù)發(fā)病例出現(xiàn)，但其隨訪時間相對較短，故對該術(shù)式能否達(dá)到根治SPT的效果需進(jìn)一步研究。Choi等[45]報道，對于直徑≤2.0 cm的胰腺實性腫瘤，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下射頻消融能取得較好的治療效果。而對于進(jìn)展期腫瘤，射頻消融能刺激和調(diào)節(jié)機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng)，提高輔助放化療的療效，延長晚期腫瘤患者生存期[46]。其在控制腫瘤復(fù)發(fā)方面效果肯定，D′Onofrio等[47]利用射頻消融治療8例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，術(shù)后隨訪34個月未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。另有學(xué)者對19例胰腺導(dǎo)管內(nèi)腺癌患者進(jìn)行射頻消融治療，術(shù)后中位隨訪期為185 d，結(jié)果顯示未出現(xiàn)患者死亡現(xiàn)象[48]。在安全性方面，射頻消融雖有并發(fā)急性胰腺炎、出血、穿孔、胰瘺等可能，但其發(fā)病率相對較低，大多數(shù)患者主要表現(xiàn)為血淀粉酶、脂肪酶升高等，通常無明顯臨床表現(xiàn)或僅有輕度腹痛[49]。

2.3放療 惡性腫瘤的放療療效與放療劑量密切相關(guān)，由于胰腺為高纖維化組織，對放射線的敏感性為中低度，所以需要大劑量放療射線才能達(dá)到一定的治療效果，導(dǎo)致大部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)而無法耐受。放射性粒子植入是將放射源直接植入腫瘤內(nèi)部，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時最大限度地減少對正常組織的損傷，碘-125粒子為γ射線持續(xù)輻射，其半衰期為60 d，輻射半徑為1.72 cm，是目前較常用的體內(nèi)植入放射源粒子[50]。研究顯示，在腫瘤內(nèi)部植入碘-125粒子進(jìn)行持續(xù)近距離放療，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA甲基化，從而抑制腫瘤生長；同時，局部治療可減輕惡心、嘔吐、肝功能異常等不良反應(yīng)[51-52]。吳海清等[53]通過碘-125粒子植入治療晚期無法切除的SPT，術(shù)后隨訪9個月患者病情未出現(xiàn)明顯惡化。羅東等[54]提出，碘-125粒子植入治療胰腺癌，不僅能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，還能抑制腫瘤的神經(jīng)浸潤，減輕疼痛，提高患者晚期生存質(zhì)量。

2.4藥物治療 對于晚期不可切除的SPT，Igbinosa[55]提出，可通過順鉑、5-氟尿嘧啶和吉西他濱等藥物進(jìn)行化療，部分患者化療后腫瘤體積明顯縮小。經(jīng)動脈內(nèi)灌注化療是指將化療藥物經(jīng)腫瘤供血動脈直接注入腫瘤組織內(nèi)部，與全身用藥相比，其能顯著提高腫瘤內(nèi)部的化療藥物水平，減小化療藥物對正常組織的影響，減少化療不良反應(yīng)，延長生存期[56]。Kurokawa等[57]通過對比絕經(jīng)前和絕經(jīng)后SPT女性患者的腫瘤直徑大小得出，絕經(jīng)后女性患者的腫瘤直徑明顯小于絕經(jīng)前女性患者，同時SPT男性患者的腫瘤直徑小于女性患者，故認(rèn)為雌激素可影響SPT大小，抗雌激素治療可用于SPT的輔助治療。Tognarini等[58]通過對SPT腫瘤細(xì)胞進(jìn)行體外實驗認(rèn)為，雌激素可影響SPT的增殖，故選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑有望成為SPT的新治療手段。

2.5分子靶向治療 Zhang等[59]提出，CD10+的胰腺星狀細(xì)胞能促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的侵襲并分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)3，而MMP-3在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，同時CD10在SPT中存在廣泛表達(dá)，故CD10有望成為治療SPT的重要靶點。MMP-2和MMP-9的激活與胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)有關(guān)，因此抑制MMP-2和MMP-9的激活可以阻斷轉(zhuǎn)移過程，而氯毒素與IgG-Fc結(jié)合形成融合體，可有效抑制MMP-2的激活，故可作為抑制SPT復(fù)發(fā)的有效靶點[60]。SPT被認(rèn)為是激素依賴性腫瘤，促性腺素釋放激素因參與前激素原的基因編碼，目前被作為激素依賴性腫瘤治療的分子靶點[61]。但其是否能應(yīng)用于SPT的治療仍有待進(jìn)一步研究。

3 預(yù) 后

在生物學(xué)行為方面，SPT被定義為低度惡性腫瘤，如果出現(xiàn)胰周組織侵犯、周圍神經(jīng)或淋巴侵犯、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移表明其惡性程度較高[17, 62]。大部分SPT患者預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)95%～100%。然而，作為一種惡性腫瘤，SPT具有局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛力，其中肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移器官[30]。有文獻(xiàn)報道，SPT具有一定的術(shù)后復(fù)發(fā)率(2%～10%)[30-31, 43]。但有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的因素，各中心對此意見并不統(tǒng)一。

Yang等[63]的研究顯示，性別、發(fā)病年齡、腫瘤大小、位置、分化程度等與SPT術(shù)后復(fù)發(fā)無明確關(guān)系，血管侵犯、胰周神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Ki67≥4%與SPT復(fù)發(fā)有關(guān)；其中，Ki67被認(rèn)為是評估SPT惡性程度及預(yù)后的重要指標(biāo)。他們提出，Ki67≥4%的患者術(shù)后兩年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)或死亡的可能性明顯大于其他患者，所以其對評估患者術(shù)后無瘤生存期及疾病相關(guān)存活率具有重要價值，在SPT的免疫組織化學(xué)檢測過程中應(yīng)常規(guī)進(jìn)行Ki67檢測。Tajima等[64]報道，術(shù)前行腹腔鏡活檢或EUS-FNA可能是導(dǎo)致SPT術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因。而Irtan等[65]認(rèn)為，與SPT復(fù)發(fā)有關(guān)的危險因素僅有兩個：年齡<13.5歲和手術(shù)切緣陽性。張晶等[66]研究認(rèn)為，腫瘤包膜不完整是SPT術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，且手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與包膜完整性差異有統(tǒng)計學(xué)意義。CT對術(shù)前評估惡性程度具有一定價值，如腫瘤直徑≥5.0 cm、包膜不完整、囊性部分比例大于實性部分比例，提示腫瘤惡性程度較高[67]。Lee等[68]報道，胰管擴(kuò)張?zhí)崾灸[瘤惡性程度較高，在其研究的病例中，8例惡性程度較高的SPT患者中有4例出現(xiàn)不同程度的胰管擴(kuò)張，另外18例惡性程度低的患者均不伴有胰管擴(kuò)張。

4 隨 訪

SPT存在一定的術(shù)后轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)可能，但由于缺乏長期、多中心的數(shù)據(jù)分析，所以尚無明確的隨訪方案。SPT的平均復(fù)發(fā)時間為3年，因此建議SPT患者術(shù)后至少隨訪5年[30]；但對于未行根治性手術(shù)、腫瘤直徑較大、術(shù)中腫瘤破裂、周圍神經(jīng)或血管浸潤、周圍胰腺實質(zhì)浸潤、Ki67增殖指數(shù)≥4%及年輕男性患者，因術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，建議每年進(jìn)行一次CT/MRI影像學(xué)檢查，并終生隨訪[69]。

5 小 結(jié)

SPT是一類罕見的胰腺惡性腫瘤，雖然目前通過術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的SPT病例數(shù)越來越多，但由于SPT發(fā)病率低，臨床缺乏診斷SPT的特異蛋白、DNA或RNA標(biāo)志物，且個別病例不具備典型影像學(xué)表現(xiàn)，所以如何提高SPT的術(shù)前診斷率成為目前亟待解決的問題。通過手術(shù)治療，SPT患者大多能獲得較好的預(yù)后；雖然SPT的手術(shù)切除率高，但對于術(shù)后病檢提示腫瘤惡性程度高、具有復(fù)發(fā)危險因素的患者，建議長期隨訪。目前，有關(guān)SPT的報道多為回顧性分析，且涉及病例數(shù)較少。未來，需通過長期、多中心的前瞻性研究，以為臨床醫(yī)師制訂治療方案提供依據(jù)。