經(jīng)尿道膀胱腫物切除術(shù)聯(lián)合卡介苗膀胱灌注治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌療效分析

洪懷山 葉烈夫 劉志華 江其琦 洪 運(yùn) 林友成 周志鵬

福建省立金山醫(yī)院,福建省福州市 350028

膀胱癌是泌尿外科最常見(jiàn)的腫瘤之一。世界上每年新發(fā)現(xiàn)膀胱移行尿路細(xì)胞癌患者已經(jīng)超過(guò)336 000 例，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(Non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)占75%[1]。近年來(lái)，我國(guó)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌發(fā)病率逐年升高[2]。目前臨床實(shí)際工作中對(duì)這種膀胱惡性腫瘤尚未有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，不同治療方案術(shù)后總體膀胱癌復(fù)發(fā)率各不相同。為了評(píng)估經(jīng)尿道膀胱腫物切除術(shù)(Transurethral resection of bladder tumor，TURBT)聯(lián)合膀胱內(nèi)卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin,BCG)灌注治療效果，特選取我院收治的42例非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者作為觀(guān)察對(duì)象，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年3月—2017年3月收治的42例非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者為觀(guān)察對(duì)象。其中男36例，女6例；年齡43～74歲，平均年齡56.2歲。術(shù)前常規(guī)行泌尿系彩超、泌尿系造影(CTU)、尿常規(guī)、尿細(xì)菌培養(yǎng)及尿找瘤細(xì)胞等檢查。

1.2 治療方法 (1)TURBT治療：患者全身麻醉成功后，取膀胱截石位，常規(guī)消毒鋪巾，以等滲生理鹽水為膀胱沖洗液，直視下置入STORZ等離子電切鏡，按順序檢查患者的三角區(qū)，雙側(cè)輸尿管口，膀胱各壁及膀胱頸部情況，明確膀胱腫瘤位置、大小、形狀、數(shù)目及基底等情況。手術(shù)切除方法根據(jù)患者膀胱腫瘤直徑大小而定。如果患者腫瘤直徑在2～3cm之間，于患者基底部外側(cè)1～2cm處，按照自外向內(nèi)的順序切割膀胱腫瘤，直至切割至腫瘤基底后，創(chuàng)面行電凝止血處理。如影像學(xué)資料顯示，患者腫瘤直徑<2cm，電切鏡直接自腫瘤基底部開(kāi)始切除病灶處膀胱腫瘤，切除深達(dá)膀胱肌層，范圍到腫瘤周邊1～2cm。(2)膀胱內(nèi)BCG灌注治療：TURBT術(shù)后2周接受進(jìn)一步膀胱灌注治療。灌注藥物由40ml生理鹽水(NS)+120mg BCG混合而成，膀胱內(nèi)BCG灌注治療周期為：1次/周，持續(xù)灌注6次，1次/2周，持續(xù)灌注3次，后改為1次/4周，持續(xù)1年。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 觀(guān)察患者的膀胱灌注不良反應(yīng)，膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率。

2 結(jié)果

術(shù)后隨訪(fǎng)1年，本組42例患者均未失訪(fǎng)，4例出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛，2例出現(xiàn)肉眼血尿，2例出現(xiàn)全身流感樣表現(xiàn)，給予對(duì)癥處理后癥狀緩解或者治愈，均未退出膀胱灌注治療，2例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率4.76%。

3 討論

膀胱癌是臨床常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤，已經(jīng)成為危及人們身體健康的主要惡性腫瘤之一[3]。有研究表明，我國(guó)膀胱惡性腫瘤患者中，主要是以淺表性膀胱腫瘤最常見(jiàn)，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者占總比重70%～75%[4]。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌作為膀胱癌中的一種常見(jiàn)類(lèi)型，其發(fā)病率逐年升高[5]。隨著對(duì)膀胱腫瘤疾病不斷深入研究，膀胱癌治療方法也產(chǎn)生了較為明顯的變化[6]。以前非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的臨床治療多以單一手術(shù)切除治療為主。之后經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)聯(lián)合膀胱灌注治療逐漸成為治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的首選[4]。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療常采取經(jīng)尿道膀胱腫物切除手術(shù)，但術(shù)后容易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，常輔助膀胱灌注治療，預(yù)防延緩腫瘤的復(fù)發(fā)，并取得了顯著的臨床治療效果[7]。有研究表明，手術(shù)聯(lián)合膀胱灌注治療用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，其術(shù)后5年整體生存率高達(dá)65%～80%[8-9]。膀胱灌注化療作為臨床治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的重要輔助手段，其安全性受到了極大的關(guān)注[10]。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的術(shù)后整體生存率雖然相對(duì)較高，但部分患者聯(lián)合膀胱灌注治療容易產(chǎn)生化療毒副不良反應(yīng)，加劇膀胱癌患者的痛苦。為了提高膀胱灌注化療的安全性，膀胱內(nèi)灌注治療的毒副作用已經(jīng)被臨床廣泛重視。不同灌注化療藥物的藥效差異性給非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療中藥物的選擇帶來(lái)了難題。因此，TBRBT術(shù)后膀胱灌注化療藥物的選擇對(duì)于控制膀胱癌的復(fù)發(fā)十分重要。

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)以淺表復(fù)發(fā)為主[11]。為了降低患者的淺表膀胱癌復(fù)發(fā)率，同時(shí)提高膀胱灌注治療的安全性和有效性，臨床上開(kāi)始在膀胱癌電切術(shù)后聯(lián)合膀胱內(nèi)卡介苗灌注治療。卡介苗治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌已經(jīng)歷30多年[12]。BCG屬于一種減毒牛型結(jié)核分枝桿菌，可有效激活患者的免疫功能，形成抗腫瘤功效。這種藥物的抗腫瘤機(jī)制主要包含以下3點(diǎn)：(1)患者行膀胱內(nèi)BCG灌注治療后，膀胱黏膜形成明顯的炎癥反應(yīng)，黏膜層數(shù)量顯著減少，可起到一定的增強(qiáng)膀胱癌患者免疫功能的作用。(2)BCG含有適量高親和力纖維連接蛋白受體，與正常膀胱黏膜上皮細(xì)胞相比，炎癥膀胱黏膜上皮細(xì)胞中的FN含量高出前者200倍以上。因此，給予非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者膀胱內(nèi)BCG灌注治療后，BCG可與患者體內(nèi)的大量腫瘤細(xì)胞發(fā)生黏附反應(yīng)，進(jìn)而形成良好的抗腫瘤機(jī)制。(3)灌注于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者膀胱內(nèi)的BCG與其腫瘤細(xì)胞發(fā)生黏附反應(yīng)后，BCG抗原可對(duì)膀胱癌患者的NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生激活作用，促使膀胱細(xì)胞的Fas抗原表達(dá)機(jī)制增強(qiáng)，同時(shí)促進(jìn)上述兩種細(xì)胞快速表達(dá)FasL，隨著Fas抗原的不斷激活，膀胱癌患者機(jī)體中的腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制將顯著增強(qiáng)(與激活狀態(tài)下Fas抗原的凋亡信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制有關(guān))。這種治療方法不僅可以改善非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的淺表膀胱癌復(fù)發(fā)率，還對(duì)腫瘤進(jìn)展控制及原位癌預(yù)防具備良好的價(jià)值。以上作用機(jī)制為BCG廣泛推廣及實(shí)踐應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

通過(guò)對(duì)TURBT聯(lián)合膀胱內(nèi)BCG灌注治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌研究的分析可知，不同臨床研究中的研究結(jié)論各不相同。譚宏波[2]在研究中指出：這種治療方案用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，短期療效尚可，但患者的遠(yuǎn)期療效(術(shù)后5年生存率、復(fù)發(fā)率等指標(biāo))尚存疑，有待進(jìn)一步研究考證。而李海峰等[3]研究認(rèn)為，TURBT聯(lián)合膀胱內(nèi)BCG灌注治療用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，可獲得良好的短期療效及遠(yuǎn)期療效。通過(guò)對(duì)上述兩種研究的對(duì)比可知，遠(yuǎn)期療效欠佳的研究中基本不涉及非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的前期病例選擇。為了提高非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的術(shù)后總體生存率，降低其復(fù)發(fā)率，本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，2014年《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》及膀胱癌臨床治療經(jīng)驗(yàn)，中高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和膀胱原位癌患者推薦術(shù)后膀胱內(nèi)BCG灌注治療。

在臨床治療過(guò)程中部分患者出現(xiàn)不能耐受卡介苗灌注治療或者卡介苗治療后進(jìn)展或早期腫瘤復(fù)發(fā)，通常稱(chēng)卡介苗治療失敗。2005 年國(guó)際共識(shí)小組對(duì)卡介苗灌注治療T1期膀胱癌失敗提供參考標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者無(wú)法耐受卡介苗治療，膀胱灌注后出現(xiàn)不良反應(yīng)：局部癥狀如膀胱刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛)、關(guān)節(jié)痛等；全身癥狀如發(fā)熱、疲乏無(wú)力等不適，甚至部分患者出現(xiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)。(2)卡介苗治療膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，在半年后開(kāi)始出現(xiàn)新膀胱腫瘤(1年內(nèi)出現(xiàn)為早期復(fù)發(fā)，1～2年出現(xiàn)為中期復(fù)發(fā)，2年后出現(xiàn)為晚期復(fù)發(fā))。(3)卡介苗治療后抵抗，患者在卡介苗灌注治療期間膀胱腫瘤持續(xù)存在或在治療3個(gè)月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)。(4)卡介苗治療無(wú)效，患者在卡介苗治療期間膀胱腫瘤復(fù)發(fā)、分級(jí)、分期升高[13]。2013年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)在NMIBC治療指南提出3條診斷卡介苗膀胱灌注治療失敗的標(biāo)準(zhǔn)：(1)在隨訪(fǎng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)膀胱癌進(jìn)展，發(fā)生膀胱癌肌層浸潤(rùn)；(2)患者在3個(gè)月及第6個(gè)月的隨訪(fǎng)過(guò)程中出現(xiàn)了高級(jí)別的非浸潤(rùn)性膀胱癌；(3)盡管患者開(kāi)始未出現(xiàn)嚴(yán)重灌注不良反應(yīng)，之后出現(xiàn)多數(shù)量、高級(jí)別及原位癌[14]。2014年《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》提出BCG膀胱癌灌注治療常見(jiàn)副作用包括：膀胱刺激癥狀如出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等，肉眼血尿和類(lèi)似全身流感癥狀，比較少見(jiàn)副作用如生殖道感染(睪丸附睪炎、前列腺炎)，結(jié)核性敗血癥和肝炎等。為了評(píng)價(jià)TURBT聯(lián)合膀胱內(nèi)BCG灌注治療的臨床療效，本組42例患者，隨訪(fǎng)1年，4例出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛，2例出現(xiàn)肉眼血尿，2例出現(xiàn)全身流感樣表現(xiàn)，給予對(duì)癥處理后癥狀緩解或者治愈，患者均未退出膀胱灌注治療。2例出現(xiàn)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率4.76%。充分證明了TURBT聯(lián)合BCG膀胱灌注治療有效降低非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后淺表膀胱癌復(fù)發(fā)率。其原因可能為，TURBT治療與膀胱內(nèi)BCG灌注聯(lián)合治療，可全面清除病灶，并通過(guò)膀胱內(nèi)藥物的持續(xù)灌注治療建立安全的癌灶復(fù)發(fā)阻斷機(jī)制，膀胱黏膜組織可得到良好保護(hù)。此外，癌灶復(fù)發(fā)阻斷機(jī)制也可對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)產(chǎn)生一定的抑制作用。

綜上所述， TURBT聯(lián)合膀胱內(nèi)BCG灌注治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的療效確切，遠(yuǎn)期臨床療效有待進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪(fǎng)和大量臨床資料證實(shí)。