分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

吳 軍 楊小平

廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸心血管外科，廣西南寧市 530023

近年來，原發(fā)性支氣管肺癌已成為世界上最多見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生頻率及致死率呈持續(xù)增長的態(tài)勢。從組織學(xué)診斷和臨床診治來看，它主要包括兩類：非小細(xì)胞肺癌(Non small lung cancer, NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(Small lung cancer, SCLC)。肺癌最常見的組織學(xué)類型是NSCLC，占肺癌總數(shù)的80%～85%[1]。目前，基于外科手術(shù)的綜合性治療是肺癌的主要治療方式，但不幸的是，晚期肺癌患者在明確診斷的肺癌患者中占大約80%，并且喪失了手術(shù)的機(jī)會(huì)。對(duì)于晚期NSCLC患者，傳統(tǒng)的治療方法是以鉑類為基礎(chǔ)的化療?；熓够颊?年生存率由20%提高到29%，而總有效率僅為30%～40%[2]。患者普遍中斷治療，因?yàn)樗麄儾荒苣褪芑煹母弊饔谩＝鼛啄陙?，分子靶向治療藥物以其靶向性、安全性等?yōu)點(diǎn)不斷得到人們的重視，此領(lǐng)域的研究不斷涌現(xiàn)，成為治療晚期NSCLC 患者一種新的治療手段。

1 以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點(diǎn)的藥物

EGFR為原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，是表皮生長因子受體(HER)家族中的一員。 EGFR由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)激酶區(qū)三部分構(gòu)成，它在哺乳類動(dòng)物的膠質(zhì)細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、上皮細(xì)胞等細(xì)胞表面普遍存在[3]。當(dāng)配體如表皮生長因子連接到細(xì)胞外配體區(qū)域時(shí)，所產(chǎn)生的信號(hào)通過跨膜區(qū)域被傳遞到細(xì)胞內(nèi)激酶區(qū)域，酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活，從而激活RAS/RAF/MAPK和PI3K-Akt等下游信號(hào)通道，對(duì)細(xì)胞增殖、生長、抗凋亡及遷移發(fā)揮調(diào)控作用，腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移、預(yù)后差與其過表達(dá)有關(guān)。在外顯子18-21 (E18-21)中發(fā)生EGFR 突變，它包含E18-21單核苷酸替換突變、E20插入突變和E19框內(nèi)缺失。EGFR的突變率在年輕的非吸煙的東亞女性中很高。小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)和抗EGFR單克隆抗體是兩種主要的針對(duì)表皮生長因子受體的抑制藥物。

1.1 小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs) 當(dāng)前，已經(jīng)開發(fā)并且在臨床上運(yùn)用的針對(duì)EGFR 通路的抑制劑包含吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，它們的抗腫瘤作用是憑借打斷EGFR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實(shí)現(xiàn)的[4-5]。NEJ002實(shí)驗(yàn)顯示，患有L858R突變和19外顯子缺失的NSCLC患者接受吉非替尼單藥治療和卡鉑/紫杉醇治療，接受gefitinib單藥治療的患者表現(xiàn)出更高的生活質(zhì)量及更好的耐受性[6]。臨床建議將厄洛替尼作為治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC且有已知活動(dòng)性增敏EGFR突變的患者的一線治療[7]。隨著吉非替尼和厄洛替尼這一類最先開發(fā)的藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，其耐藥現(xiàn)象也逐步增多起來，從而促使進(jìn)一步開發(fā)新的靶向藥物。在具有EGFRDe119或L858R突變的晚期NSCLC患者中使用第二代EGFR 抑制劑阿法替尼(afatinib)、達(dá)克替尼(dacomitinib)，其結(jié)果顯示患者的無進(jìn)展生存率明顯提高[8]。第三代EGFR 抑制劑AZD9291 和洛塞替尼(Rociletinib)主要針對(duì)耐藥基因T790M突變。其中AZD9291是一個(gè)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)有效且是不可逆、高效的EGFR-TKI。在一項(xiàng)選取了經(jīng)EGFR-TKIs治療進(jìn)展后EGFR-T790陽性患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，AZD9291相較于培美曲塞聯(lián)合順鉑(或卡鉑)治療具有更好的療效[9]。目前AZD9291已被FDA授權(quán)為突破性藥物，仍處于臨床研究中。

1.2 抗EGFR單克隆抗體 抗EGFR 單克隆抗體可以和內(nèi)源性配體競爭以阻滯EGF、TGFα和其他配體，并且還可以與毒素或抗癌藥物相偶聯(lián)，進(jìn)而產(chǎn)生特定的抗腫瘤作用。這些藥物可以直接將有EGFR突變基因的腫瘤細(xì)胞殺傷。并且，它們還可以增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞的免疫功能，并在應(yīng)用過程中間接殺死腫瘤細(xì)胞。目前已經(jīng)上市的3 種抗EGFR 單克隆抗體是西妥昔單克隆性抗體(Cetuximab)、泰欣生( Nimotuzomab)和Panitumumab[10]。其中西妥昔單克隆性抗體是一種特定IgGl針對(duì)表皮生長因子受體的單克隆抗體，它通過明顯抑制絡(luò)氨酸激酶，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。臨床應(yīng)用表明，聯(lián)合應(yīng)用EGFR抗體和小分子EGFR-TKI可以更有效地抑制EGFR。肖悅等[11]報(bào)道了1篇Meta分析，研究了西妥昔單抗聯(lián)合化療在中晚期NSCLC患者治療中的臨床效果和安全性。結(jié)果顯示該藥對(duì)于中晚期NSCLC患者具有良好的臨床療效，但在臨床使用中應(yīng)注意防止不良反應(yīng)的發(fā)生。

2 以棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物

人們首先是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)的一個(gè)亞型中發(fā)現(xiàn)了ALK，所以被稱為間變性淋巴瘤激酶(ALK)。ALK基因與EML4基因結(jié)合在一起組成EML4-ALK基因，導(dǎo)致結(jié)合后的ALK酪氨酸激酶異常活化，從而刺激細(xì)胞生長、增殖導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。年輕、不吸煙或少量吸煙且EGFR、KRAS 為野生型是EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC患者的臨床特征。據(jù)報(bào)道在NSCLC中有3%～5%的患者發(fā)生ALK基因重排，并且使用EGFR-TKIs治療不敏感，故針對(duì)EML4-ALK融合基因的靶向治療顯得尤為重要。目前針對(duì)NSCLCALK陽性靶點(diǎn)的抑制劑已成功上市，包括：克唑替尼(crizotinib)、艾樂替尼(alectinib)和色瑞替尼(ceritinib)，它們用于部分NSCLC的患者取得較好療效?？诉蛱婺崾堑谝淮鶤LK抑制劑，在2011年9月，克唑替尼得到了FDA的認(rèn)可，它被用于ALK陽性的局部晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床治療?，F(xiàn)在，NCCN指南已推薦crizotinib作為ALK 基因重排的NSCLC患者的一線治療[12-13]藥物。但在臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)，針對(duì)crizotinib出現(xiàn)的耐藥問題也逐漸增多。艾樂替尼和色瑞替尼作為第二代ALK抑制劑，已于2014年獲準(zhǔn)在美國及日本上市。它們?cè)谂R床應(yīng)用過程中顯示了良好的安全性和有效性，為經(jīng)crizotinib治療后耐藥的ALK 陽性晚期NSCLC 患者帶來了新的希望。這兩代ALK抑制劑的不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道反應(yīng)，以及輕度的視覺障礙、粒細(xì)胞減少、氨基轉(zhuǎn)移酶上升等。

3 以血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)為靶點(diǎn)的藥物

在惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤血管持久不受控制的生長起著重要作用。VEGF 是血小板源性生長因子(PDGF)中的一種類型。在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移過程中，VEGF通過促進(jìn)腫瘤新生血管形成、腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移及病理血管形成等途徑發(fā)揮作用。VEGF在肺癌中的過度表達(dá)與肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及惡性程度密切相關(guān)。以VEGF為靶點(diǎn)的藥物包括貝伐珠單抗(Bevacizumab)、索拉菲尼(Sorafenib)等。其中貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，它通過與VEGF選擇性地結(jié)合，使VEGF的生物活性消失，從而使腫瘤血管的生成減少，腫瘤的生長得到抑制。著名的ECOG 4599研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物組與單純化療藥物組相比，無疾病進(jìn)展生存期(6.2個(gè)月VS 4.5個(gè)月)和中位生存期(12.3個(gè)月VS 10.3個(gè)月)得到了明顯提高，因此，美國FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于晚期非鱗型NSCLC 的一線治療[14]。Liu等[15]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，索拉非尼的臨床耐受性良好，對(duì)復(fù)發(fā)性NSCLC具有抗腫瘤活性。

4 針對(duì)多靶點(diǎn)的藥物

因?yàn)镹SCLC有很高的變異性，所以NSCLC腫瘤的激化不僅依賴于一條信號(hào)通道，還依賴于多種信號(hào)通道的交互和補(bǔ)償。單靶點(diǎn)抗腫瘤藥物只能將特定的腫瘤細(xì)胞滅活，未滅活的腫瘤細(xì)胞通過其他途徑重新激活和生長，逐漸成為腫瘤的主體，最后產(chǎn)生耐藥性。多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制是通過對(duì)多信號(hào)通路和單信號(hào)通路的上游和下游的多分子進(jìn)行抑制，從而實(shí)現(xiàn)克服耐藥性以及協(xié)同治療的作用。這類藥物包括舒尼替尼(Sunitinib)、阿西替尼(axitinib)、莫特塞尼(motesanib)。舒尼替尼主要針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體-1(VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體α(PDGFR-α)、PDGFR-β以及干細(xì)胞因子受體(C-Kit)。SOCINSKI等針對(duì)63例傳統(tǒng)化療失敗的晚期NSCLC患者進(jìn)行一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，每天口服50mg Sunitinib(6 周為1個(gè)療程)。結(jié)果顯示：腫瘤縮小>30%的患者有15例，客觀反應(yīng)率為11．1%，無疾病進(jìn)展生存期(PFS)為12 周，總生存期(OS)為23.4 周，1年存活率為20.2%[16]。阿西替尼主要以VEGFR、PDGFR-β和C-KIT為靶點(diǎn)。Schiller等[17]針對(duì)晚期NSCLC進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，其中阿西替尼顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性。莫特塞尼主要以 VEGFR、PDGFR、KIT和RET為靶點(diǎn)。在Blumenschein等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，針對(duì)晚期NSCLC患者，莫特塞尼聯(lián)合紫杉醇/卡鉑和/或帕尼單抗在治療中表現(xiàn)出良好的臨床療效和安全性。

5 針對(duì)新靶點(diǎn)的藥物

近年，隨著肺癌靶向藥物研究的開展，新靶點(diǎn)及其抑制劑也不斷涌現(xiàn)，例如司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)均為KRAS信號(hào)傳導(dǎo)通路下游MEKl/2抑制劑，主要針對(duì)KRAS突變；GTX-186是一種新型的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，針對(duì)ROS1融和基因陽性的NSCLC患者；PARP1抑制劑Iniparib是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP1)抑制劑，針對(duì)多種腫瘤，具有放化療敏感性和抗腫瘤活性；Tivantinib是高選擇性非ATP的細(xì)胞間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(c-Met)競爭性抑制劑，主要針對(duì)c-MET基因擴(kuò)增。

雖然傳統(tǒng)的放化療治療NSCLC患者已趨成熟，但也存在著副作用多、患者耐受性差、生存期普遍較短等諸多局限性。而分子靶向抗腫瘤藥物由于其獨(dú)特的靶向性、有效性和安全性，在抗NSCLC治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。隨著新靶點(diǎn)的研究及靶向藥物的不斷研發(fā)，分子靶向抗腫瘤藥物的應(yīng)用前景會(huì)更廣闊，將引領(lǐng)NSCLC治療進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)期。