早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的研究新進(jìn)展

延新新 梁玉美

右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西百色市 533000

早產(chǎn)兒是一組易引起不同程度神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的高危人群，近年來，早產(chǎn)兒發(fā)生率有逐年上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計，我國2014年早產(chǎn)兒發(fā)生率為10.2%[1]。早產(chǎn)兒的存活率隨著產(chǎn)科和新生兒科重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的快速發(fā)展而不斷提高 ,進(jìn)而早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率也逐年增加。早產(chǎn)兒腦損傷包括出血性和非出血性損傷兩類,出血性損傷常見為生發(fā)基質(zhì)—腦室內(nèi)出血，腦室周圍出血—梗死，蛛網(wǎng)膜下腔出血，小腦出血及其他部位出血；非出血性損傷主要為缺血性病變：腦白質(zhì)損傷(White matter damage,WMD)[2]。早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷是指由于炎癥反應(yīng)或血管損傷等多種因素導(dǎo)致胎齡在24～35周的早產(chǎn)兒大腦白質(zhì)損傷，是早產(chǎn)兒的主要并發(fā)癥之一。在所有早產(chǎn)兒腦損傷的預(yù)后中，腦白質(zhì)損傷最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期的認(rèn)知、運動發(fā)育落后，甚至造成腦癱[3]。目前我國對早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷及其后遺癥越來越重視。由于其臨床表現(xiàn)不典型，只能依靠臨床經(jīng)驗及影像學(xué)結(jié)果，現(xiàn)主要對早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷，包括腦電圖、影像學(xué)、實驗室檢查的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 腦血管因素對缺氧缺血的易感性

1.1.1 早產(chǎn)兒腦血管發(fā)育不成熟：與血管解剖生理因素有關(guān)，早產(chǎn)兒腦白質(zhì)的血供來源于長、短穿支，而一般胎兒于24～28周時，主要供應(yīng)腦白質(zhì)深層血流的大腦中動脈長支開始發(fā)育，而供應(yīng)腦白質(zhì)淺層的大腦中動脈短支則是32周開始發(fā)育，即早產(chǎn)兒大腦前、中、后動脈的長支通支和短支通支未發(fā)育完全，當(dāng)腦血流下降時，這些血管所終止區(qū)域可遭到嚴(yán)重的缺血。這也就為大多數(shù)研究提供了理論依據(jù)，胎齡越小，出生體重越低，早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷發(fā)生率越高，損傷程度越重。

1.1.2 腦血流調(diào)節(jié)功能不完善：腦血流自主調(diào)節(jié)功能受損，被動壓力腦循環(huán)也是導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的另一主要因素,相對于供給其他區(qū)域的血供相比，供給白質(zhì)血供的血管對二氧化碳分壓(PaCO2增高)的血管擴(kuò)張反應(yīng)能力有限，因此缺血再灌注階段其他腦區(qū)血供均已恢復(fù)而白質(zhì)的血供仍然持續(xù)降低。綜上所述，早產(chǎn)兒腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制受損，使低血壓期間腦白質(zhì)邊緣帶區(qū)域發(fā)生缺血的危險。導(dǎo)致缺血缺氧發(fā)生的各種因素如：母親妊娠多種合并癥、早產(chǎn)兒自身疾病等，均為早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的病因及易感因素。

1.2 缺氧缺血/炎癥機(jī)制 除了缺氧缺血外，宮內(nèi)感染/炎性反應(yīng)在早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病中起著重要作用，根據(jù)炎癥理論，腦損傷和早產(chǎn)可能是由胎膜的微生物感染和母親/胎兒的繼發(fā)性炎癥反應(yīng)引起。母親患絨毛膜羊膜炎后，早產(chǎn)發(fā)生率增加，間接表明感染與早產(chǎn)之間有很大的相關(guān)性。絨毛膜羊膜炎癥程度越重、進(jìn)展越快，發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的概率越高[4]。當(dāng)發(fā)生胎兒炎癥反應(yīng)綜合征時，對未成熟大腦、肺組織、腸道上皮、視網(wǎng)膜及甲狀腺等主要通過胎兒血循環(huán)中的炎癥細(xì)胞因子對以上器官造成損傷，這也為這部分早產(chǎn)兒易發(fā)生缺血缺氧及感染奠定了基礎(chǔ)[5]。

2 診斷方法

由于早產(chǎn)兒腦損傷缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，其診斷主要依靠影像學(xué)、腦電圖及實驗室檢查，目前國內(nèi)外專家主要推崇的影像學(xué)檢查方法為頭顱超聲、頭顱MRI及頭顱CT，但這三者各有其優(yōu)缺點。振幅整合腦電圖(aEEG)在早產(chǎn)兒腦損傷診斷中的應(yīng)用日益增多，而實驗室檢查如：血清NSE、IL-6、S100B蛋白的檢測也越來越受到重視。

2.1 影像學(xué)檢查

2.1.1 頭顱超聲：通過灰階成像及回聲強(qiáng)度的變化對腦損傷作診斷，具有易于床旁觀察、重復(fù)操作、安全無輻射的優(yōu)點，可對懷疑有腦損傷的早產(chǎn)兒進(jìn)行連續(xù)動態(tài)監(jiān)測，及時了解腦損傷的發(fā)生及發(fā)展，缺點是受限于操作者的主觀意見及監(jiān)測水平。在超聲影像上，出血團(tuán)塊及鈣化部位顯示強(qiáng)回聲聲像,而液化灶則呈低回聲或無回聲，頭顱 B超對腦室內(nèi)出血診斷能力最強(qiáng), 有較高敏感性[6],對于早期病情未穩(wěn)定的早產(chǎn)兒來說，頭顱超聲仍是最佳選擇。在早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損害診斷方面，顱腦超聲存在自身局限性，典型的cPVL(軟化灶>2mm)常易被超聲診斷，而微小的囊性(病灶<1mm)和非囊性，以及彌漫性腦白質(zhì)損傷，特別是微小的囊性損傷，很難被頭顱B超發(fā)現(xiàn)[7], 故其診斷率低于頭顱MRI。

2.1.2 頭顱CT：呈現(xiàn)的早期早產(chǎn)兒腦損傷的影像學(xué)特點與其發(fā)育特點一致，即：因其本身白質(zhì)大部分未髓鞘化而呈現(xiàn)低密度表現(xiàn)，故頭顱CT無法分辨是早產(chǎn)兒腦損傷早期表現(xiàn)還是早產(chǎn)兒腦本身表現(xiàn)，因此頭顱CT在晚期早產(chǎn)兒腦白質(zhì)減少及增大時有診斷意義。頭顱CT具有輻射性，且對于不宜移動且懷疑有腦損傷的早期早產(chǎn)兒來說，不宜作為常規(guī)檢查。

2.1.3 頭顱MRI：早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷，常見的類型有囊性腦室周圍白質(zhì)軟化(cPVL)和腦室周圍出血性梗死(PVHI)，近年來，微小的囊性和非囊性腦白質(zhì)損傷呈現(xiàn)明顯的上升趨勢。MRI對微小型腦白質(zhì)損傷的診斷敏感性優(yōu)于頭部超聲學(xué)方法，頭顱MRI對腦結(jié)構(gòu)發(fā)育的描述如髓鞘化、皮質(zhì)發(fā)育能夠進(jìn)行定量的評價，MRI 信號改變與病理表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，與文獻(xiàn)報道一致[8]。但是頭顱MRI也有一定的局限性，腦白質(zhì)本身為軟組織，其不同的理化性質(zhì)決定了常規(guī)MRI信號的差異變化，1周內(nèi)的腦白質(zhì)損傷(早期)，T2加權(quán)信號與T1加權(quán)信號完全相反，前者呈現(xiàn)高信號，后者呈現(xiàn)底信號，磁共振成像較難識別早期早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷及彌漫性腦損傷。而彌散加權(quán)成像(Diffusionweighted imaging，DWI)彌補了這一缺點，對早期腦損傷的病變部位呈現(xiàn)特異高信號，同時對局灶性和彌漫性白質(zhì)損傷診斷均較明確，為早期早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷(White matter damage，WMD)的診斷及預(yù)后評估開創(chuàng)了新局面[9]。為降低常規(guī)磁共振在早期早產(chǎn)兒腦損傷診斷漏診,故對于有早產(chǎn)兒腦損傷高危因素的早產(chǎn)兒，需進(jìn)行DWI和常規(guī)MRI檢查，以早期發(fā)現(xiàn)病變。

2.2 腦電圖 腦電圖通常分為常規(guī)腦電圖及振幅整合腦電圖(aEEG)。由于常規(guī)腦電圖安置極其復(fù)雜以及對檢測的要求較高，對于不宜移動的早期早產(chǎn)兒來講，一般不考慮使用。aEEG是由常規(guī)腦電圖演變產(chǎn)生的判讀容易、操作簡單的腦功能監(jiān)護(hù)方法，它將常規(guī)腦電信號以壓縮時間的波幅形式來反映大腦背景活動的整體水平[10]。由上述的早產(chǎn)兒腦損傷機(jī)制可知：當(dāng)腦組織缺血缺氧時，神經(jīng)細(xì)胞的鈉泵活性隨著活動能量的減少而降低，同時因突觸前神經(jīng)細(xì)胞興奮而產(chǎn)生的氨基酸的平衡被打破，即：產(chǎn)生量明顯高于吸收量[11]。上述因素均會導(dǎo)致突觸間隙中谷氨酸濃度升高進(jìn)而導(dǎo)致鈉鉀離子在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外分布異常，而神經(jīng)細(xì)胞的電信號主要與離子的分布有關(guān)，長時間的離子分布異常最終導(dǎo)致電信號異常[12]。腦組織結(jié)構(gòu)改變晚于神經(jīng)細(xì)胞電信號的異常[13]，故對于早期早產(chǎn)兒腦損傷而言，在其大腦組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變之前，使用升級電生理技術(shù)(如EEG、誘發(fā)電位等)較神經(jīng)影像更具有早期診斷價值[14]，特別是振幅整合腦電監(jiān)測，其優(yōu)點在于易于掌握且操作方便，圖形直觀，可以對腦功能進(jìn)行更方便、直觀的連續(xù)檢測[15]。現(xiàn)在已逐步成為新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中常規(guī)監(jiān)護(hù)的一部分。

2.3 實驗室細(xì)胞因子 早產(chǎn)兒腦損傷診斷主要依靠以上的影像學(xué)檢查及腦電圖，但缺乏客觀的反映病情的生化診斷指標(biāo)，故實驗室細(xì)胞因子檢查對早產(chǎn)兒腦損傷的早期診斷有重要意義，目前主要包括：血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、S100B蛋白。

NSE是烯醇化酶的一種同工酶，它由2個γ亞單位組成，是被人們所公認(rèn)的僅存在于神經(jīng)元內(nèi)及神經(jīng)元分泌細(xì)胞胞質(zhì)中的一種酸性可溶性蛋白，可作為神經(jīng)元受損的敏感標(biāo)記物。國內(nèi)外學(xué)者對NSE的研究從2001年起呈上升趨勢，Aslihan Abbasoglu等[16]國外學(xué)者通過觀察早產(chǎn)和足月新生兒以及1～3個月齡嬰兒血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平發(fā)現(xiàn)：早產(chǎn)新生兒高于足月新生兒。我國相關(guān)專家通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，在早產(chǎn)兒中，腦損傷組NSE組明顯高于正常組[17-18]。神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞膜的完整性因缺血、缺氧、中毒或損傷事件而破壞時，細(xì)胞內(nèi)的NSE 便會釋放出來。同時，NSE是所有神經(jīng)元損害標(biāo)志酶中最先進(jìn)入腦脊液的一個標(biāo)志物，最后通過發(fā)育不完善的血腦脊液屏障進(jìn)入血液循環(huán)。因此檢測血清中 NSE 的變化可反映腦組織損傷情況,與我國學(xué)者[19]研究結(jié)果一致：早產(chǎn)兒腦損傷組NSE水平均高于非早產(chǎn)兒腦損傷組，這也進(jìn)一步證實，NSE科作為判斷早產(chǎn)兒腦損傷的重要依據(jù)。

IL-6不僅由免疫細(xì)胞產(chǎn)生而且也由神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生，腦組織中膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元均能產(chǎn)生IL-6，這對于神經(jīng)系統(tǒng)是把雙刃劍，一定水平的IL-6可維持神經(jīng)系統(tǒng)的功能和穩(wěn)定，而大量的IL-6則會毒害神經(jīng)系統(tǒng)[20],有研究表明[21-22]，腦損傷組IL-6水平均高于非腦損傷組，表明發(fā)生腦損傷后刺激腦細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-6，進(jìn)而發(fā)生局部炎性反應(yīng)，加重了患兒腦損傷病情。這也進(jìn)一步表明IL-6可作為檢測早產(chǎn)兒腦損傷的指標(biāo)。

S100beta是星形細(xì)胞中高濃度的鈣結(jié)合蛋白[22]，S100B蛋白具有兩面性，Goncalves 等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：低濃度的S100B蛋白具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，而高濃度的S100B蛋白則具有神經(jīng)毒性作用,可使膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子來激活膠質(zhì)細(xì)胞，間接通過一氧化氮(NO) 依賴機(jī)制殺死神經(jīng)元。多個學(xué)者通過病例對比發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒腦損傷組血清S100B蛋白明顯高于非早產(chǎn)兒腦損傷組，這也進(jìn)一步說明S100B蛋白在腦損傷后釋放到體循環(huán)中，呈高水平表達(dá)，故臍血中S100B蛋白水平可以作為早期診斷早產(chǎn)兒腦損傷的特異指標(biāo)[23-25]。

綜上所述，隨著神經(jīng)影像學(xué)和發(fā)育生物學(xué)的進(jìn)展，人們對早產(chǎn)兒腦損傷的病因、病理及發(fā)病機(jī)制有了更深入的認(rèn)識。早產(chǎn)兒腦結(jié)構(gòu)及功能發(fā)育不成熟，在遭受缺氧缺血或或感染炎癥時導(dǎo)致結(jié)構(gòu)受損繼而導(dǎo)致發(fā)育停滯或偏差，最后發(fā)生認(rèn)知和運動障礙。早產(chǎn)兒腦損傷常缺乏急性期臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查是早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷早期診斷的主要依據(jù)，振幅整合腦電圖對早期診斷有幫助，血生化檢查可以提供輔助檢查。這兩者和早產(chǎn)兒規(guī)范化隨訪對于腦損傷的早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù)具有重要意義。