炎癥性腸病的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

樸希洋 田 山 董衛(wèi)國(guó)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD) 是臨床上常見(jiàn)的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包含克羅恩病(Crohn′s disease，CD)和 潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)。該疾病的腸外表現(xiàn)具有多樣性，包括結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、強(qiáng)直性脊柱炎和復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍等，其中一些腸外表現(xiàn)可先于腸道原發(fā)病出現(xiàn)，而一旦出現(xiàn)某一種腸外表現(xiàn)，患者發(fā)生其他腸外表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)亦隨之升高[1]。 美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)最近關(guān)于預(yù)防保健的指南強(qiáng)調(diào)了管理腸外風(fēng)險(xiǎn)的重要性[2]。慢性炎癥與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)確立，多項(xiàng)研究表明，炎癥性疾病患者的炎癥標(biāo)志物升高可加快心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展[3，4]。目前關(guān)于炎癥性腸病的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)的報(bào)道較少。本文就炎癥性腸病與心律失常、缺血性心臟病、心力衰竭、靜脈血栓栓塞癥、心包炎以及心肌炎的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以提高廣大臨床醫(yī)生對(duì)炎癥性腸病的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)。

一、心律失常(arrhythmia)

越來(lái)越多的證據(jù)表明房性和室性心律失常與IBD有關(guān)。室性心律失常與QT間期延長(zhǎng)和QT離散度(QTd)增大有關(guān)[5，6]。 Bharati等[7]研究發(fā)現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)與心室肌的慢性炎癥有關(guān)。已知患有IBD的患者具有慢性炎癥和炎癥標(biāo)志物的升高，例如IL-6和CRP。 這種炎癥可能是導(dǎo)致心室異常復(fù)極/去極化的致病因素。一項(xiàng)單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)各年齡段IBD人群QTc間期延長(zhǎng)(<30歲，28.6%；30～60歲，44.6%；>60歲，51.9%)明顯高于此前研究中納入的一般人群(>40歲，6.3%；> 55歲，11.1%)[5]。QT離散度(QTd)反應(yīng)不同部位心肌細(xì)胞復(fù)極過(guò)程的不一致性和區(qū)域復(fù)極差別，QTd增大可導(dǎo)致嚴(yán)重的室性心律失常。一項(xiàng)觀察性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，12.2%UC和14.5%CD患者QTcd延長(zhǎng)(P<0.05)[6]。

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF,簡(jiǎn)稱(chēng)房顫)是日常臨床實(shí)踐中最長(zhǎng)遇到的心律失常，它增加了腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加了發(fā)生率和病死率。炎癥已被證明在房顫的發(fā)展中發(fā)揮作用，炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)具有調(diào)節(jié)心臟電生理學(xué)和結(jié)構(gòu)的特性,心肌細(xì)胞中的鈣穩(wěn)態(tài)受腫瘤壞死因子，血小板衍生生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素-2的調(diào)節(jié)，這與動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的增加和縮短有關(guān)。通過(guò)TNF的炎癥使心房肌Cx40和Cx43表達(dá)下調(diào)。髓過(guò)氧化物酶、血小板衍生生長(zhǎng)因子和腫瘤壞死因子激活成纖維細(xì)胞，其表達(dá)基質(zhì)金屬肽酶和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，導(dǎo)致膠原合成和心房纖維化增加。 TNF還增加心肌細(xì)胞凋亡和肌溶解。這些變化導(dǎo)致異質(zhì)性心房傳導(dǎo)并增加了對(duì)心房顫動(dòng)的易感性[8]。Pattanshetty等[9]研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者的AF患病率較普通人群顯著升高(11.3%vs 0.9%，P=0.000)。Kristensen等[10]比較了24499例IBD患者和> 235000例對(duì)照者，并在1996年～2011年間對(duì)IBD患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)IBD與心房顫動(dòng)和腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且IBD發(fā)作間期(IRR=2.63)和持續(xù)性活動(dòng)期(IRR=2.06)的AF發(fā)生率增加，而緩解期卻沒(méi)有(IRR=0.97; 95%CI：0.88～1.08)。P波離散度被認(rèn)為是AF發(fā)展的危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IBD患者的P波離散度顯著高于對(duì)照組(P=0.027)[11]。Chao等[12]證明了心房電機(jī)械間期與心房重構(gòu)有關(guān)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者心房電機(jī)械延遲(atrial electromechanical delay，AEMD)的持續(xù)時(shí)間顯著增加。EfeTH等[11]研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論是活動(dòng)期還是緩解期IBD患者，與對(duì)照組比較AEMD明顯延長(zhǎng)。

建議在IBD患者中常規(guī)采用心電圖進(jìn)行多次評(píng)估，以明確IBD患者是否存在心律失常，并對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪，因?yàn)榧皶r(shí)的干預(yù)可以降低因心律失常而引起的心血管事件的發(fā)生率和病死率。

二、缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)

慢性系統(tǒng)性炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，升高的C反應(yīng)蛋白(CRP)水平和循環(huán)促炎細(xì)胞因子(包括TNF-α)可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和血小板功能障礙，這是動(dòng)脈粥樣硬化的已知前體。IBD患者上述炎性介質(zhì)水平升高可能是IHD[包括心肌梗死(MI)和心絞痛]的高風(fēng)險(xiǎn)因素[13]。IBD與IHD之間的關(guān)系已在多個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，并在Meta分析中進(jìn)行了評(píng)估。研究結(jié)果與Meta分析是矛盾的，一些研究和Meta分析發(fā)現(xiàn)IBD患者罹患缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加，而其他研究并未發(fā)現(xiàn)IBD會(huì)增加缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.研究顯示IBD和IHD之間有關(guān)聯(lián):一項(xiàng)大型丹麥隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)在IBD診斷后的第1年內(nèi)，IHD風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(IRR=2.13，95%CI:1.91～2.38)。 在IBD診斷后1～13年的隨訪期間，IHD的風(fēng)險(xiǎn)為1.22(95%CI:1.14～1.30)，有皮質(zhì)類(lèi)固醇使用史的患者發(fā)生IHD的風(fēng)險(xiǎn)高于從未使用皮質(zhì)類(lèi)固醇的患者(IRR=1.37， IRR=1.23)，同樣，使用5-氨基水楊酸的IHD風(fēng)險(xiǎn)(IRR=1.16， 95%CI:1.06～1.26)低于非使用者(IRR=1.36， 95%CI:1.22～1.51)，筆者還觀察到使用硫唑嘌呤或TNF-α拮抗劑治療的患者的IHD風(fēng)險(xiǎn)降低。在同一研究中，IBD患者女性的IHD風(fēng)險(xiǎn)(IRR=1.33， 95%CI：1.21～1.46)高于男性(IRR=1.14， 95%CI：1.04～1.26)，P=0.03。在一項(xiàng)關(guān)于IBD患者心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析中同樣得出相似結(jié)論[14,15]。

2.研究顯示IBD和IHD之間沒(méi)有關(guān)聯(lián):兩項(xiàng)采用英國(guó)醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)(General Practice Research Database，GPRD)進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于早期心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，UC或CD患者的風(fēng)險(xiǎn)與普通患者比較沒(méi)有增加，UC患者的HR為0.78(95%CI：0.55～1.09，P=0.15)和CD患者HR為0.90(95%CI:0.57～1.42，P=0.64)。在疾病持續(xù)時(shí)間和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)方面，疾病持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的UC患者的MI風(fēng)險(xiǎn)并不高于疾病持續(xù)時(shí)間≤5年的患者(盡管HRs隨時(shí)間顯著增加)，在CD患者中， MI反而隨著疾病持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，并且對(duì)于患有>20年的CD患者，MI顯著降低[16，17]。 一項(xiàng)觀察性研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)IBD患者與對(duì)照組比較IHD的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加(RR=1.23，95%CI:0.94～1.62,I2=98%，P<0.001)[18]。一項(xiàng)對(duì)1965～2006年間發(fā)表的IBD患者的心血管(cardiovascular，CV)病死率進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，研究發(fā)現(xiàn)CD與UC的心血管標(biāo)化死亡比(standardized mortality ratio，SMR)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相反，這兩項(xiàng)研究表明UC的心血管SMR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UC的Meta-SMR為0.9(95%CI:0.8～1.0)，CD的Meta-SMR為1.0(95%CI:0.8～1.1)。

這種不一致的研究結(jié)論使得在指導(dǎo)臨床實(shí)踐中變得困難，但研究不能忽視在患有IBD的患者中IHD風(fēng)險(xiǎn)增加的情況。筆者發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性關(guān)聯(lián)的研究中年輕患者、女性和疾病活動(dòng)期的患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此筆者建議在初步診斷具有上述情況的IBD患者中提供適當(dāng)?shù)闹委熞詫?shí)現(xiàn)疾病的持續(xù)緩解并積極進(jìn)行相關(guān)心血管疾病危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙狀況、BMI等)的篩查與診治。

三、心力衰竭(heart failure ，HF)

心力衰竭(HF)是各種心血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段，是全球呈增長(zhǎng)趨勢(shì)的心臟疾病之一[19]。研究表明腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平升高不僅與HF嚴(yán)重程度有關(guān)，而且可引起與HF相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟改變[20]。 TNF-α已被證實(shí)是參與炎癥性腸病(IBD)發(fā)病機(jī)制的重要細(xì)胞因子，炎癥性腸病中的腸道炎癥，特別是在活動(dòng)期間，細(xì)菌脂多糖(一種TNF-α誘導(dǎo)劑)可通過(guò)受損的腸道屏障易位到循環(huán)中從而引起循環(huán)系統(tǒng)促炎介質(zhì)水平的升高與心肌損傷[21]。

一項(xiàng)大型的丹麥全國(guó)性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，IBD患者的心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)增加37%(IRR=1.37)。IBD活動(dòng)特異性分析顯示，在發(fā)作期間與持續(xù)活動(dòng)時(shí)心力衰竭發(fā)生住院治療的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(IRR=2.54， IRR=2.73)，IBD緩解期間卻沒(méi)有(IRR=1.04)[21]。目前，TNF-α拮抗劑是治療中重度炎癥性腸病的主要手段，多項(xiàng)研究也評(píng)估了它是否可用于治療心力衰竭。最初的小型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明，采用依那西普治療3個(gè)月對(duì)于晚期心力衰竭患者是安全且耐受良好的，并且可使左心室(LV)射血分?jǐn)?shù)和LV重塑以及患者功能狀態(tài)得到改善。然而，兩項(xiàng)較大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)表明，不同劑量的依那西普對(duì)RENAISSANCE(P=0.17)或RECOVER(P=0.34)所研究的慢性心力衰竭患者(NYHA Ⅱ～Ⅳ級(jí))的臨床狀態(tài)沒(méi)有影響，較高劑量的依那西普對(duì)上述兩項(xiàng)研究中慢性心力衰竭導(dǎo)致死亡或住院的綜合結(jié)果(RENEWAL)沒(méi)有影響。ATTACH試驗(yàn)是一項(xiàng)使用英夫利昔單抗的較小隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同樣沒(méi)有表現(xiàn)出臨床狀態(tài)的顯著變化,但接受非FDA批準(zhǔn)的高劑量英夫利昔單抗(10mg/kg)治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=2.84， 95%CI：1.01～7.97)。Curtis等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與非暴露組比較，所有暴露于TNF-α拮抗劑的CD患者新發(fā)心力衰竭的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著增加(RR=1.2)。

總之，關(guān)于抗TNF拮抗劑治療是否可引起的心功能不全目前尚無(wú)定論。一些IBD治療指南已經(jīng)指出抗TNF-α藥物應(yīng)謹(jǐn)慎在心功能不全患者中使用并且在NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí)的HF患者中禁用[23]。筆者建議有心功能不全病史的IBD患者在行TNF-α拮抗劑治療之前應(yīng)由心臟病專(zhuān)家進(jìn)行評(píng)估，并密切監(jiān)測(cè)心臟功能，如果患者在治療期間出現(xiàn)新的或惡化的心力衰竭應(yīng)立即停止治療。

四、靜脈血栓栓塞癥(venous thrombosis embolism，VTE)

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致認(rèn)為IBD與血栓栓塞性疾病密切相關(guān)。IBD可通過(guò)誘導(dǎo)血小板增多，凝血因子Ⅴ、Ⅶ和纖維蛋白原水平升高，抗凝血酶Ⅲ缺乏，自身抗體破壞凝血級(jí)聯(lián)，組織因子微粒的參與等途徑促進(jìn)血栓形成，IBD患者中TNF-α和IL-6水平升高導(dǎo)致組織因子表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入促凝血狀態(tài)[24]。在1137例IBD患者和71672例匹配對(duì)照組中，IBD患者血栓栓塞的總體風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=3.4，95%CI：2.7～4.3，P=0.000)，在IBD活動(dòng)期間進(jìn)一步惡化(HR=8.4，95%CI:5.5～12.8，P=0.000)。在618例患者的回顧性研究中，Miehsler等[25]研究發(fā)現(xiàn)IBD患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生率(6.2%)與匹配對(duì)照組(1.6%)或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者(2.1%)比較顯著升高，當(dāng)IBD患者處于臨床緩解期時(shí)，發(fā)生77%的血栓事件?？紤]到IBD患者VTE風(fēng)險(xiǎn)較高，加拿大胃腸病協(xié)會(huì)發(fā)布的VTE管理指南中建議對(duì)無(wú)活動(dòng)性出血的中重度活動(dòng)期IBD患者進(jìn)行抗凝治療以預(yù)防血栓形成。

五、心包炎與心肌炎(pericarditis and myocarditis)

研究估計(jì)，25%～36%的IBD患者至少會(huì)出現(xiàn)一種腸外表現(xiàn)，在其心臟并發(fā)癥中，急性心包炎似乎是最常見(jiàn)的，占報(bào)告病例的70%，心肌炎占10%。心包炎與心肌炎的發(fā)生可能與疾病的活動(dòng)無(wú)關(guān)，其可在IBD診斷之前、同時(shí)或之后出現(xiàn)。臨床醫(yī)生可能難以確定此類(lèi)并發(fā)癥是由于疾病本身引起還是藥物的不良反應(yīng)。

大多數(shù)合并IBD的心肌炎的報(bào)告涉及伴隨氨基水楊酸鹽的治療，目前已經(jīng)提出了幾種用于美沙拉嗪誘導(dǎo)的心肌炎的機(jī)制：①I(mǎi)gE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng); ②直接心臟毒性;③細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng); ④體液免疫反應(yīng)。涉及針對(duì)美沙拉嗪和心肌組織產(chǎn)生的抗體之間的交叉反應(yīng)性的理論被認(rèn)為是最可靠的。 也有相關(guān)病例報(bào)告描述了IBD患者在開(kāi)始使用英夫利昔單抗和硫唑嘌呤治療后不久發(fā)生心肌炎或心包炎的情況[26]。藥物引起的心肌炎臨床表現(xiàn)通常在2～4周內(nèi)發(fā)生，但在停藥和使用類(lèi)固醇治療后癥狀可消退。同樣，IBD相關(guān)藥物引起的心包炎也在口服阿司匹林并停藥后癥狀消失。

雖然IBD相關(guān)藥物引起的心包炎與心肌炎發(fā)生率低且主要描述為孤立病例，但臨床醫(yī)生也不能忽視IBD患者在服用相關(guān)藥物期間出現(xiàn)的發(fā)熱、胸悶、胸痛等癥狀，必要時(shí)可行超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振、心內(nèi)膜心肌活檢等相關(guān)檢查明確診斷，因?yàn)榧皶r(shí)的診斷和治療可以預(yù)防或減少心包炎與心肌炎引起的心血管不良事件的發(fā)生。

綜上所述，IBD患者的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，主要包括心律失常、缺血性心肌病、心力衰竭、靜脈血栓栓塞癥、心包炎以及心肌炎等，且往往缺乏特異性。筆者建議對(duì)具有心臟表現(xiàn)的IBD患者進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)與隨訪，以更深入的研究其發(fā)病機(jī)制，并采取多學(xué)科聯(lián)合診治的方式尋找有效的治療或來(lái)預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。