人類(lèi)免疫缺陷病毒感染者抗病毒治療服藥依從性監(jiān)測(cè)與管理

馬彩華，呂 瑋

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科， 北京 100730

世界衛(wèi)生組織對(duì)依從性的定義為：一個(gè)人的行為(包括服藥)與醫(yī)療服務(wù)提供者的建議相對(duì)應(yīng)的程度。艾滋病仍是一個(gè)全球重大的公共問(wèn)題，目前普遍認(rèn)為服藥依從性>95%時(shí)，能實(shí)現(xiàn)滿(mǎn)意的病毒學(xué)抑制[1]，人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者也可像糖尿病等慢性病患者一樣實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。對(duì)于HIV感染者來(lái)說(shuō)，良好的服藥依從性可以維持滿(mǎn)意的血藥濃度、降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)[2- 3]、保持較高的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、減少機(jī)會(huì)性感染、降低死亡率[4]等，另外，具有良好依從性的HIV感染者可降低傳染HIV病毒給未感染同伴的風(fēng)險(xiǎn)[5]；相反，則被認(rèn)為是預(yù)測(cè)不良臨床后果的強(qiáng)有力因素，如導(dǎo)致HIV攜帶者的發(fā)病率、死亡率升高[5- 6]。因此，對(duì)抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(antiretroviral therapy，ART)服藥依從性的研究已成為治療和預(yù)防HIV感染的重要組成部分，包括服藥依從性的監(jiān)測(cè)方式、影響因素以及提高依從性的方法等。

1 服藥依從性監(jiān)測(cè)

雖然目前并無(wú)“金標(biāo)準(zhǔn)”來(lái)準(zhǔn)確測(cè)量服藥依從性[7]，但可通過(guò)間接方法(自我報(bào)告、藥片計(jì)數(shù)、電子藥物監(jiān)測(cè)等)和直接方法(藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)、可吸收傳感器等)來(lái)監(jiān)測(cè)。

1.1 自我報(bào)告

自我報(bào)告是評(píng)估依從性最常用的方法[3]，包括電話詢(xún)問(wèn)、面對(duì)面訪談和量表/問(wèn)卷等常見(jiàn)形式，內(nèi)容可以是開(kāi)放性問(wèn)題或一套量表/問(wèn)卷，具有低成本、低負(fù)擔(dān)、使用便捷、易于管理、低技術(shù)要求[8]等優(yōu)點(diǎn)，故該方法在臨床研究中被廣泛采用，特別是在醫(yī)療資源貧乏的國(guó)家[9]。此外，其還具有較高可信度，即患者承認(rèn)未堅(jiān)持服藥通常是真實(shí)可信的[10]。

關(guān)于自我報(bào)告的常用量表或問(wèn)卷，Simoni等[9]查找了對(duì)ART服藥依從性的自我報(bào)告文獻(xiàn)，確定了77篇符合標(biāo)準(zhǔn)的已發(fā)表文章，這些文獻(xiàn)大多發(fā)表于2000至2001年間。最主要的自我報(bào)告內(nèi)容是調(diào)查參與者在指定時(shí)間內(nèi)漏服藥物的數(shù)量。除了在15項(xiàng)研究中使用的成人臨床試驗(yàn)組依從性測(cè)量表、6項(xiàng)研究中使用的視覺(jué)模擬量表、2項(xiàng)研究中使用的簡(jiǎn)化藥物依從性問(wèn)卷之外，尚無(wú)其他量表或問(wèn)卷在至少兩項(xiàng)研究中使用。另外有多種個(gè)性化問(wèn)卷，如Muoz-Moreno等[11]根據(jù)Simoni等[9]文獻(xiàn)總結(jié)構(gòu)建的自我報(bào)告依從性問(wèn)卷，研究結(jié)果表明該問(wèn)卷是一種可行和有用的方式。

自我報(bào)告的形式和內(nèi)容具有很大異質(zhì)性，可能存在不精確或不一致的問(wèn)題，患者遺忘、社會(huì)期望因素等均會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性[3,12]，其中，社會(huì)期望因素可能會(huì)高估服藥依從性[13- 14]。事實(shí)上，自我報(bào)告確實(shí)易于得出依從性比電子藥物監(jiān)測(cè)(electronic drug monitoring， EDM)高10%～20%的結(jié)論[15]。由于這些局限性，一些研究人員認(rèn)為其他較客觀的方法可能比采用自我報(bào)告評(píng)估依從性更可取[16]。

1.2 藥片計(jì)數(shù)

San Lio 等[17]對(duì)2005年4月1日至2006年3月31日在莫桑比克接受ART治療的531例患者進(jìn)行了一項(xiàng)名為DREAM的研究，使用藥片計(jì)數(shù)來(lái)計(jì)算參與者依從性。其根據(jù)每例患者每次補(bǔ)藥時(shí)的剩余藥丸數(shù)量計(jì)算服藥依從性：(已配藥數(shù)量-剩余數(shù)量)/(自上次補(bǔ)藥后天數(shù)×每天的處方藥丸)×100%，并以研究結(jié)束時(shí)測(cè)量的病毒載量作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。在12個(gè)月的觀察中，共評(píng)估394例患者(137例患者退出了該項(xiàng)目或停止了一線治療)，在其中284例(72.1%)服藥依從性>95%的HIV感染者中，274例(96.5%)治療后病毒載量<1000 拷貝/ml。因此藥片計(jì)數(shù)方法可成為資源有限國(guó)家或地區(qū)經(jīng)濟(jì)、可靠的依從性監(jiān)測(cè)方式。

藥片計(jì)數(shù)執(zhí)行快速，并可為研究依從性提供客觀證據(jù)[18]。在資源有限的情況下，計(jì)數(shù)服用剩余藥片是研究者和患者隨訪接觸的重要組成部分，可有效提高患者的服藥依從性[19]。

然而此種監(jiān)測(cè)方式存在一定風(fēng)險(xiǎn)，如患者由于社會(huì)期望的影響，為獲得較好的依從性結(jié)果，丟棄藥片來(lái)代替服用，導(dǎo)致出現(xiàn)依從性>100%的結(jié)果，Okatch[20]稱(chēng)之為“過(guò)度依從性”，因此對(duì)那些經(jīng)常有>100%依從性的患者要警惕其中的不可靠因素。

1.3 電子藥物監(jiān)測(cè)

藥物事件監(jiān)控系統(tǒng)(medication event monitoring system，MEMS)是一種常見(jiàn)EDM技術(shù)[21]，即所有藥物均儲(chǔ)存在一個(gè)容器中，容器蓋內(nèi)裝有內(nèi)置芯片，每次打開(kāi)時(shí)只取下應(yīng)服數(shù)量的藥片，每次服藥后關(guān)閉容器，該技術(shù)將每次打開(kāi)藥瓶的日期和時(shí)間記錄為一次假定服藥行為，EDM設(shè)備存儲(chǔ)這些數(shù)據(jù)，隨后傳輸至計(jì)算機(jī)以測(cè)量依從性。EDM的主要優(yōu)勢(shì)是提供客觀的數(shù)據(jù)，且能夠估計(jì)劑量-時(shí)間依從性并描述隨時(shí)間變化的依從性趨勢(shì)，故許多研究將其作為依從性評(píng)估的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”[22]。研究表明，EDM監(jiān)測(cè)依從性比自我報(bào)告更敏感，更具有真實(shí)性[7]。

然而EDM存在以下幾種缺點(diǎn)：不適用于液體藥物、不能確保藥物真的被服用、不能提供具體服用藥物劑量的信息等[23]。EDM雖然廣泛應(yīng)用于藥物研究，但其在臨床上的使用也會(huì)有所限制，包括患者不適應(yīng)新型設(shè)備而拒絕參與相關(guān)臨床試驗(yàn)、電池或設(shè)備本身故障問(wèn)題、容器遺失等。

1.4 藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)

藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)通常是指測(cè)量患者血漿、頭發(fā)、外周血單核細(xì)胞(peripheral blood monouclear cells，PBMCs)或組織中的抗病毒藥物濃度，為藥物攝入提供客觀證據(jù)。

將血漿采集于乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)管中，可采用液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜分析，直接進(jìn)行藥物濃度測(cè)定，反映短時(shí)間(2～5 d)內(nèi)的藥物水平。處理、分離和計(jì)數(shù)PBMCs的過(guò)程花費(fèi)高昂，且在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，但PBMCs相較于血漿可提供更長(zhǎng)時(shí)間(7～14 d)的藥物濃度水平[24]。頭發(fā)中的藥物濃度水平反映了近幾周到幾個(gè)月的時(shí)間里全身循環(huán)中藥物吸收的情況，且相對(duì)來(lái)說(shuō)，頭發(fā)的收集是非侵入性操作，更方便、快捷。Gandhi 等[25]從婦聯(lián)艾滋病研究中心選擇2003至2008年感染HIV并接受阿扎那韋治療的424例女性，收集頭發(fā)樣本，評(píng)估頭發(fā)中的藥物濃度水平與病毒學(xué)抑制(病毒載量<80拷貝/ml)的相關(guān)性，結(jié)論提示頭發(fā)中藥物濃度是預(yù)測(cè)病毒學(xué)抑制強(qiáng)有力的獨(dú)立因素。

為使根據(jù)藥物濃度對(duì)依從性進(jìn)行評(píng)估成為可能，則需建立劑量-濃度比例關(guān)系。傳統(tǒng)的劑量評(píng)估是根據(jù)峰值濃度和濃度-時(shí)間曲線下面積獲得，而這些參數(shù)在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中很難捕捉。另外，藥物半衰期、食物和藥物的相互作用、基因變異和給藥方案等均可對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響[26]。但這一方法對(duì)技術(shù)水平要求高，僅僅適于科研而不適于更大規(guī)模的推廣。

1.5 可吸收傳感器監(jiān)測(cè)

隨著傳感技術(shù)的快速進(jìn)展，在制藥過(guò)程中，微傳感器可以集成到每一個(gè)“數(shù)字”藥片/膠囊中。當(dāng)這種新型的藥片/膠囊被攝入并接觸到胃液時(shí)，每個(gè)傳感器都發(fā)送一個(gè)特殊數(shù)字代碼來(lái)識(shí)別藥物的種類(lèi)和劑量，在設(shè)備之間進(jìn)行安全、保密通信，服務(wù)器處理數(shù)據(jù)后直接測(cè)量依從性[27]。這是一種直接、準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)的服藥依從性監(jiān)測(cè)方式。由于其允許患者、家屬和醫(yī)生測(cè)量實(shí)時(shí)藥物服用情況，可以定制個(gè)性化的實(shí)時(shí)干預(yù)措施，為提高服藥依從性提供了一種新的手段[28]。該傳感器可以與營(yíng)養(yǎng)添加劑、食品等結(jié)合，用于飲食管理，還可與重要的生理指標(biāo)(血壓、心率等)聯(lián)系起來(lái)，以針對(duì)性地采取措施。但作為一種新興技術(shù)，其目前暫未廣泛應(yīng)用于臨床，且價(jià)格昂貴[27]。

2 提高服藥依從性的方法

影響服藥依從性的因素有很多，常見(jiàn)因素包括：(1)個(gè)體認(rèn)知水平：對(duì)ART認(rèn)知的匱乏[5]、遺忘、日常生活的改變、抑郁癥、酒精依賴(lài)和藥物濫用、低收入和低教育[29]等；(2)藥物治療方案：治療方案的復(fù)雜性、藥物負(fù)擔(dān)、給藥頻率和藥物副作用[30]等; (3)人際關(guān)系問(wèn)題：患者與醫(yī)師的關(guān)系和社交網(wǎng)絡(luò)支持；(4)結(jié)構(gòu)性問(wèn)題：普遍存在的羞恥感[29]和社會(huì)偏見(jiàn)、衛(wèi)生服務(wù)限制(距離診所距離和庫(kù)存)等[5,30]。為此，研究者進(jìn)行了提高服藥依從性的諸多研究。

2.1 短消息提醒

隨著移動(dòng)通信網(wǎng)絡(luò)的普及，短消息提醒可能是在資源或醫(yī)療條件有限地區(qū)提高服藥依從性的最佳方式。

Pop-Eleches 等[31]在就診于肯尼亞一家衛(wèi)生中心的患者中，開(kāi)展共48周的關(guān)于短消息提醒干預(yù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共選取3個(gè)月內(nèi)開(kāi)始ART的431例成人患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和干預(yù)組。干預(yù)組每周或每天收到或長(zhǎng)或短的短信提醒以避免忘記吃藥，使用藥物事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)測(cè)量依從性，觀察依從性是否大于90%。結(jié)果顯示48周研究結(jié)束時(shí)53%的干預(yù)組患者依從性大于90%，而對(duì)照組僅有40%(P=0.03)。表明移動(dòng)電話的短信提醒可有效促進(jìn)對(duì)ART的服藥依從性。Duggal等[32]在印度的卡納塔克邦對(duì)27例HIV陽(yáng)性婦女和19例信息提供者進(jìn)行了公開(kāi)、深入采訪，大部分女性認(rèn)為電話溝通是一種可行的方式，且可咨詢(xún)一些難以面對(duì)面討論的敏感問(wèn)題。但其仍然具有一定局限性，對(duì)那些不使用手機(jī)、手機(jī)欠費(fèi)、手機(jī)共享、識(shí)字限制者并不適用，且存在定期發(fā)信息的成本以及隱私泄露[32]等問(wèn)題。

Quintana等[33]從5個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取已發(fā)表的關(guān)于移動(dòng)電話干預(yù)以提高依從性的文獻(xiàn)，在835篇文章中確定了26個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、回顧性和前瞻性隊(duì)列試驗(yàn)等，使用了自我報(bào)告、藥物計(jì)數(shù)和MEMS進(jìn)行評(píng)估；其中17項(xiàng)報(bào)告依從性顯著改善，3項(xiàng)報(bào)告在不提供P值的情況下有改善，6項(xiàng)依從性無(wú)顯著變化/減少。結(jié)果的不統(tǒng)一性說(shuō)明需要更全面的方法和更大規(guī)模的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

2.2 指導(dǎo)治療及制定計(jì)劃

醫(yī)師就治療方面詳細(xì)指導(dǎo)，并為每一例患者制定個(gè)性化的治療方案，可提高患者服藥依從性。

Lyon等[34]共招募了30對(duì)年齡15～22歲之間感染HIV的青少年以及家庭成員或“治療伙伴”，給予參與者12周的教育課程，課程內(nèi)容包括艾滋病認(rèn)知、ART目的、抗病毒藥物的選擇等。每隔幾周，Lyon及其同事會(huì)以心理治療小組的形式討論影響堅(jiān)持服藥問(wèn)題。課程結(jié)束時(shí)共有23對(duì)參與者進(jìn)行了完整評(píng)估，除CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)升高外，91%的參與者均表示由于參加了小組教育，對(duì)ART的服藥依從性明顯提高。

在資源匱乏的環(huán)境中，食品安全和營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)ART治療的依從性造成了影響[35]，一些抗病毒藥物必須與食物一起服用[36]，那些不能按照食物和營(yíng)養(yǎng)建議進(jìn)行治療者可能會(huì)產(chǎn)生更多的藥物副作用，從而導(dǎo)致治療中斷。Martinez等[37]首次在拉丁美洲HIV感染者中測(cè)試營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)ART治療依從性的影響，該前瞻性臨床試驗(yàn)中，所有參與者接受了定制的營(yíng)養(yǎng)教育，依從性均較前升高；且與對(duì)照組相比，接受食物籃(食物援助)的患者對(duì)治療的依從性更高。

個(gè)性化的治療方案具有量身定制的優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)需要消耗大量人力和時(shí)間，受到人力、物力等缺乏的限制。

2.3 實(shí)時(shí)電子藥物監(jiān)測(cè)

自我報(bào)告、藥片計(jì)數(shù)等均是間歇性評(píng)估方式，通常在發(fā)生服藥遺漏數(shù)周至數(shù)月后才檢測(cè)到，因此往往無(wú)法在病毒復(fù)制反彈之前指導(dǎo)相關(guān)干預(yù)措施，這可能導(dǎo)致治療失敗和耐藥的發(fā)生。

實(shí)時(shí)電子藥物監(jiān)測(cè)相對(duì)于傳統(tǒng)EDM而言，最大的特點(diǎn)即數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)傳輸和處理，可以讓觀察者在病毒復(fù)制反彈出現(xiàn)之前監(jiān)測(cè)到較差的依從性，并采取干預(yù)措施。Haberer等[38]在烏干達(dá)對(duì)10例艾滋病患者進(jìn)行為期6個(gè)月的ART服藥依從性監(jiān)測(cè)，應(yīng)用一種實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)設(shè)備Wisepill，每次打開(kāi)設(shè)備，信號(hào)就會(huì)通過(guò)無(wú)線電服務(wù)被發(fā)送并實(shí)時(shí)記錄在中央服務(wù)器上。由于這些設(shè)備通常依賴(lài)可靠的網(wǎng)絡(luò)，技術(shù)故障的風(fēng)險(xiǎn)仍然切實(shí)存在，特別是在間歇性網(wǎng)絡(luò)覆蓋的地區(qū)[39]，實(shí)時(shí)電子藥物監(jiān)測(cè)設(shè)備能夠存儲(chǔ)劑量事件，以便網(wǎng)絡(luò)連接時(shí)進(jìn)行下載，從而提高了這種方法的可靠性[40]。

隨著信息時(shí)代的到來(lái)以及網(wǎng)絡(luò)通信技術(shù)的發(fā)展，敏感性高、成本低、操作簡(jiǎn)便、易于攜帶以及高速信息數(shù)據(jù)處理的實(shí)時(shí)EDM會(huì)成為提高依從性的主流。

2.4 應(yīng)用長(zhǎng)效抗病毒藥物制劑

目前抗HIV藥物主要為“雞尾酒療法”，近年來(lái)三合一或四合一新型復(fù)合制劑的出現(xiàn)，已大大減少患者服用藥片的數(shù)量和次數(shù)，從而提高了服藥依從性。但目前堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥仍是HIV感染者長(zhǎng)期存活的唯一手段，臨床需研制出更加長(zhǎng)效、方便的制劑，如每月應(yīng)用一次，大大縮減患者用藥頻率[41]。

利匹韋林(rilpivirine，RPV)是一種非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其長(zhǎng)效制劑(RPV- long-acting,RPV-LA)是一種通過(guò)肌肉注射的納米粒子懸浮液。Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，接受單次注射600～1200 mg后，血漿、陰道分泌物和直腸組織間隔中可維持至少4周的滿(mǎn)意藥物濃度[42]。一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)表明，RPV-LA聯(lián)合另一長(zhǎng)效整合酶抑制劑(cabotegravir)進(jìn)行肌肉注射，每4～8周給藥一次，病毒抑制率非劣效于標(biāo)準(zhǔn)ART聯(lián)合治療[43]，長(zhǎng)效可注射ART有可能改善治療方案的便利性，從而提高依從性。

3 小結(jié)

HIV感染者服藥依從性至關(guān)重要。但現(xiàn)階段針對(duì)依從性監(jiān)測(cè)和提高的研究規(guī)模較小、隨訪期較短，有待采用不同策略開(kāi)展大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間研究和隨訪。由于依從性所受影響因素較多，對(duì)HIV感染者進(jìn)行服藥依從性的研究，需同時(shí)關(guān)注其心理狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)條件、文化背景以及社會(huì)支持等多個(gè)方面。不同地區(qū)和國(guó)家需結(jié)合實(shí)際開(kāi)展更有效的提高服藥依從性的方法，為降低HIV感染病死率提供幫助。