坦索羅辛聯(lián)合利尿劑對(duì)促進(jìn)輸尿管結(jié)石排出的臨床應(yīng)用

蔣 韜

尿石癥影響著全球各行各業(yè)的人群，在北美和歐洲人群中的患病率約為5%-10%[1]，而在我國(guó)尿石癥的患病率約為120/10萬～6020/10萬[2]。研究表明，輸尿管結(jié)石多繼發(fā)于腎結(jié)石，原發(fā)性的輸尿管結(jié)石很少見。由于輸尿管相對(duì)冗長(zhǎng)，腎結(jié)石自發(fā)排石過程易受阻于輸尿管各個(gè)狹窄段，且存在著大部分的無癥狀腎結(jié)石，因此輸尿管結(jié)石比腎結(jié)石的診出率更高。輸尿管結(jié)石好發(fā)于青壯年男性，表現(xiàn)為腎絞痛、血尿、尿路感染等癥狀，還易造成尿路梗阻和腎積水等并發(fā)癥，亟需治療。目前，輸尿管結(jié)石的治療方法主要有外科手術(shù)干預(yù)和藥物排石治療；手術(shù)干預(yù)主要包括體外沖擊波碎石術(shù)、輸尿管鏡碎石術(shù)、經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)、腹腔鏡輸尿管切口取石或開放手術(shù)等。相對(duì)于外科手術(shù)干預(yù)，藥物排石的起效時(shí)間較慢，結(jié)石排出時(shí)間較長(zhǎng)，結(jié)石清除率較低，但并發(fā)癥發(fā)生率較低；因此應(yīng)用藥物排石療法時(shí)，應(yīng)選取療效好，起效快，副作用小的藥物。

1 α受體阻滯劑在輸尿管結(jié)石治療中的原理及應(yīng)用

有研究指出，結(jié)石受排泄及重力作用在輸尿管腔內(nèi)移動(dòng)的過程中，輸尿管內(nèi)壁被結(jié)石刺激，壁段腎上腺素能受體興奮，導(dǎo)致輸尿管平滑肌痙攣，結(jié)石的排出更為困難，且腎絞痛癥狀隨之產(chǎn)生[3]。因此解除輸尿管痙攣是促進(jìn)結(jié)石排出的最關(guān)鍵因素，而腎上腺素能受體阻滯劑就可以成為臨床藥物排石的突破口。在人類輸尿管平滑肌中，存在有α1、β、膽堿能受體，但其分布密度不均，α1受體在密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于β及膽堿能受體[4]。α1受體還存在α1A、α1B、α1D三種亞型[5]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在α1受體的三種亞型中，其在輸尿管平滑肌上的分布密度也不盡相同；α1D受體>α1A受體>α1B受體，且三種亞型受體在輸尿管下段的表達(dá)密度高于輸尿管中上段[6]。針對(duì)此機(jī)制，目前眾多國(guó)內(nèi)外指南及文獻(xiàn)均傾向于以高選擇性α受體阻滯劑作為輸尿管藥物排石方案的主要藥物之一。2014版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南推薦如下：對(duì)于小于10mm(特別是6mm)的輸尿管結(jié)石而言，可選取以α受體阻滯劑為基礎(chǔ)的藥物排石作為首選治療方法[7]。2018年EAU尿石癥指南也明確指示，強(qiáng)烈推薦使用以α受體阻滯劑的藥物排石治療作為輸尿管末端結(jié)石的治療方案之一。

鹽酸坦索羅辛是一種新型的高選擇性的α1 受體阻斷劑，對(duì)交感神經(jīng)α1受體具有很強(qiáng)的阻斷效應(yīng)；并且有相關(guān)研究表明，鹽酸坦索羅辛對(duì)α1 受體阻斷作用比鹽酸哌唑嗪強(qiáng)0.5～22倍,比甲磺酸酚妥拉明強(qiáng)45～140倍[8]。就α受體阻滯劑的副作用而言，主要包括逆行射精、頭暈頭痛、乏力、胃腸道反應(yīng)等。由于鹽酸坦索羅辛高選擇性地阻斷了腎上腺素能α1受體，因此不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)會(huì)較哌唑嗪、阿夫唑嗪、酚妥拉明均低；且大數(shù)據(jù)樣本表示，在尿石癥的藥物排石治療過程中，應(yīng)用鹽酸坦索羅辛組與安慰劑組的患者發(fā)生相關(guān)副作用的概率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2002年Cervenakov等人首次報(bào)道了坦索羅辛在藥物排石中的重要作用，它不僅減少了結(jié)石所致下尿路癥狀的概率和腎絞痛的復(fù)發(fā)次數(shù)，而且加速了輸尿管末端結(jié)石的排出[9]。此后，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和高質(zhì)量薈萃分析也已報(bào)道坦索羅辛在輸尿管藥物排石治療中的相似作用[10-11]。我國(guó)著名的泌尿外科專家葉章群和曾國(guó)華教授等發(fā)表的一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，坦索羅辛對(duì)促進(jìn)輸尿管結(jié)石的排出及對(duì)腎絞痛的減輕有良好的作用，尤其是0.5-1cm的輸尿管末端結(jié)石[12]。不過，也有極少量高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)疑a受體阻滯劑的排石療效；Furyk和Pickard認(rèn)為，對(duì)于小于0.5cm的輸尿管結(jié)石而言，在其促進(jìn)結(jié)石排出率、減少結(jié)石排出時(shí)間、減少結(jié)石所致腎絞痛的發(fā)生以及減少止痛藥的需求等方面，坦索羅辛與安慰劑的臨床效果比較沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13-14]。

2 利尿劑在在輸尿管結(jié)石治療中的原理及應(yīng)用

另一方面，結(jié)石在輸尿管管腔排出過程中,因尿液的傳輸能力減弱和尿流脈沖變小也可能造成結(jié)石滯留。因此,如何增加尿液的傳輸能力也是促進(jìn)排石的方法之一。各種類型利尿劑的應(yīng)用可促進(jìn)腎臟短期產(chǎn)生大量尿液，不同程度上增加了結(jié)石上方的尿路壓力，從而對(duì)結(jié)石起到推動(dòng)作用，同時(shí)大量尿液也擴(kuò)張了輸尿管，減少結(jié)石與輸尿管壁接觸，更有利于結(jié)石的排出。此外，尿液的沖刷作用還可減少細(xì)菌、細(xì)菌毒素反流和吸收，降低尿源性膿毒血癥的發(fā)生率。

呋塞米屬于袢利尿劑,它具有強(qiáng)大的利尿功能，且存在明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系。本類藥物主要通過抑制腎小管髓袢厚壁段對(duì)氯化鈉的主動(dòng)重吸收，結(jié)果管腔液中鈉離子和氯離子的濃度升高，而髓質(zhì)間液的離子濃度降低，使?jié)B透壓梯度差相對(duì)降低，腎小管濃縮功能下降，最終導(dǎo)致水鈉排泄增多。此外，呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性,使前列腺素E2含量升高,從而具有擴(kuò)張血管作用。擴(kuò)張腎血管的同時(shí),降低了腎血管的阻力,使腎血流量尤其是腎皮質(zhì)深部血流量增加,也產(chǎn)生強(qiáng)大利尿作用。根據(jù)此藥理機(jī)制，可推測(cè)呋塞米的利尿作用理論上的確能夠提高細(xì)小結(jié)石及腔內(nèi)術(shù)后結(jié)石碎片物質(zhì)的運(yùn)動(dòng)速度，減少與結(jié)石輸尿管黏膜接觸時(shí)間，促進(jìn)排石治療。譚光忠等應(yīng)用輸尿管鏡碎石術(shù)前單用呋塞米，實(shí)驗(yàn)組542例中輸尿管結(jié)石移動(dòng)108例，空白對(duì)照組287例患者中結(jié)石移動(dòng)3例，術(shù)前使用了利尿劑,使輸尿管中上段結(jié)石減少,提高了治療效果[15]；同時(shí)尿液的沖刷作用還可減少細(xì)菌、細(xì)菌毒素反流和吸收，降低尿源性膿毒血癥的發(fā)生率。薛蔚等在上尿路結(jié)石腔內(nèi)碎石術(shù)后立即靜推20mg呋塞米，結(jié)果顯示利尿劑應(yīng)用組尿源性膿毒血癥發(fā)生率低于空白對(duì)照組[16]。

氫氯噻嗪屬于中效利尿,它主要是通過刺激髓襻升支皮質(zhì)部遠(yuǎn)端小管前段對(duì)氯化鈉的重吸收,進(jìn)而增加遠(yuǎn)端小管和集合管的鈉鉀交換，使得管腔內(nèi)與管腔外形成一定的濃度差，最終導(dǎo)致水內(nèi)流從而增加尿量。尿量的增加使尿流脈沖變大，尿液的輸送能力加強(qiáng)。在大量尿液的推動(dòng)下,既使結(jié)石上方的輸尿管壓力增大,產(chǎn)生膨脹作用，同時(shí)也稀釋了尿中形成結(jié)石物質(zhì)的濃度,減少晶體沉積,最終促使結(jié)石的排出。

在中醫(yī)方面，有文獻(xiàn)報(bào)道車前子、澤瀉、 萹蓄、滑石、牛膝、金錢草、海金沙等中藥也能夠利尿、增加輸尿管蠕動(dòng)及增加腎盂內(nèi)壓力[17]，從而促進(jìn)輸尿管結(jié)石的排出。常用的成藥有排石顆粒、尿石通等；常用的方劑有八正散、三金排石湯、四逆散等。但在輸尿管梗阻未解除前，應(yīng)慎用利尿通淋類中藥，因?yàn)榇祟愃幬锘蚩杉又鼗紓?cè)腎臟積水，增加腎盂內(nèi)壓力，加重腎臟損傷。

長(zhǎng)期利尿劑的使用，也會(huì)導(dǎo)致不同程度的副作用。常見的不良反應(yīng)有電解質(zhì)紊亂、低血壓、血尿酸升高等。高尿酸血癥的發(fā)生，又可以促進(jìn)尿酸型結(jié)石的產(chǎn)生。然而，產(chǎn)生大量尿液、促進(jìn)結(jié)石的尿流推力并不只是利尿劑可以做到，腎功能良好的患者，通過大量飲水、靜脈補(bǔ)液也可產(chǎn)生近似效果。而且，應(yīng)用利尿劑對(duì)合適患者的選擇也至關(guān)重要，并不是所有患者均可應(yīng)用利尿劑。輸尿管狹窄、結(jié)石嵌頓、結(jié)石被息肉包裹、結(jié)石所致輸尿管完全梗阻的患者應(yīng)用利尿劑反而會(huì)加重梗阻上方積水，從而進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能受損，甚至急性腎功能衰竭。因此，利尿劑在結(jié)石術(shù)中和術(shù)后通暢引流的情況下使用可能比術(shù)前使用帶來的排石效果更佳?？偠灾?，副作用的產(chǎn)生、利尿替代方案以及患者的篩選等眾多因素的存在限制了利尿劑在尿石癥藥物排石的廣泛使用。

3 α受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑在輸尿管結(jié)石治療中的應(yīng)用

近年來，短期應(yīng)用α受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑作為輸尿管藥物排石療法也逐漸被研究學(xué)者及臨床醫(yī)生所重視。李力回顧性分析比較了口服坦索羅辛單藥治療與坦索羅辛聯(lián)合氫氯噻嗪治療輸尿管結(jié)石(6.3± 1.5mm)，結(jié)果表明觀察組比對(duì)照組具有較高的結(jié)石排出總有效率高、較低的結(jié)石排出時(shí)間、較低的止痛藥需要率和較低的腎絞痛復(fù)發(fā)率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而總不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[18]。李勝、張忠、杜森等進(jìn)行的回顧性研究也報(bào)道出類似結(jié)果，但其對(duì)照組均是空白對(duì)照或安慰劑對(duì)照，并未明確指出坦索羅辛聯(lián)合氫氯噻嗪聯(lián)合用藥比任何一種單藥治療更具有臨床優(yōu)勢(shì)[19-21]。張?jiān)坪屯鯚樇t等回顧性分析比較了空白對(duì)照組、坦索羅辛單藥治療組與坦索羅辛聯(lián)合呋塞米觀察組治療輸尿管下段結(jié)石(4-10mm)，結(jié)果表明聯(lián)合治療組、坦索羅辛單藥治療組的結(jié)石完全排出率均顯著高于空白對(duì)照組,結(jié)石排出時(shí)間、腎絞痛的發(fā)生率和止痛藥的使用率也均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且聯(lián)合治療組的結(jié)石部分排除率高于坦索羅辛單藥組,結(jié)石排出時(shí)間、腎絞痛發(fā)生率和鎮(zhèn)痛藥使用率也均低于后者。三組患者均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)[22]。麥佐鐮等分析了坦索羅辛和利尿方劑(以金錢草為主)聯(lián)合用藥對(duì)促進(jìn)輸尿管結(jié)石排出的療效。其結(jié)果表明，使用聯(lián)合治療的實(shí)驗(yàn)組，治療總有效率、結(jié)石清除率、腎絞痛再發(fā)生率、平均排石時(shí)間、治療后疼痛評(píng)分，均明顯優(yōu)于單用坦索羅辛的對(duì)照A組，與單用補(bǔ)腎排石中藥方的對(duì)照B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而在不良反應(yīng)方面比較，三組差異不大(P>0.05)[23]。

4 總 結(jié)

綜上所述，無論是坦索羅辛或利尿劑單藥治療，理論上都能增加輸尿管結(jié)石的排石率，縮短排石時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量，是輸尿管藥物排石的一種可供選擇的方法和臨床研究的熱點(diǎn)。但相比α受體阻滯劑單藥治療而言，目前關(guān)于α受體阻滯劑和利尿劑兩者聯(lián)合使用的治療效果還是鮮有報(bào)道，更不用說是標(biāo)準(zhǔn)化的聯(lián)合用藥指證、聯(lián)合用藥配比和隨訪期限等等。這些方面可為廣大臨床研究人員提供契機(jī)，尋找最適合的病例納入標(biāo)準(zhǔn)、給藥方案、用藥時(shí)間等，為患者提供最有價(jià)值的治療方案。