肥胖與卵巢癌的發(fā)病與預(yù)后

彭翔云，王嵐 ，李秋萍

1.廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院婦科，廣西桂林 541002；2.廣西桂林市人民醫(yī)院婦科，廣西桂林 541001

作為婦科常見且最致命的腫瘤，卵巢癌（Ovarian cancer）一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。但其早期診斷困難，預(yù)后差，尤其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，雖有眾多學(xué)說提出，但一直未被闡明，因而也是研究的難點(diǎn)。已有大量研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌與肥胖密切相關(guān)，該文首先通過闡述肥胖與各種癌的相關(guān)性，進(jìn)而將肥胖延伸至卵巢癌的發(fā)生，發(fā)病機(jī)制及預(yù)后中進(jìn)行討論，最后根據(jù)大量研究結(jié)果提出，能更為合適的反映機(jī)體肥胖狀態(tài)的指標(biāo)（腰高比）可能對揭示肥胖因素對卵巢癌患者發(fā)病與預(yù)后產(chǎn)生影響。

1 肥胖與癌癥

卵巢癌是致命的婦科癌癥，全球每年確診女性超過22.5萬，約占女性所有癌癥的4%，是女性癌癥死亡第五大原因[1]。超過70%的卵巢癌患者在晚期才被診斷,5年生存率低（<26%）[2]。肥胖與大量疾病相關(guān)，也是激素相關(guān)癌癥的患病風(fēng)險因素，包括結(jié)腸癌和前列腺癌,以及婦科腫瘤中的乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌等[3]。肥胖占癌癥相關(guān)死亡率的14%~20%[4]。腹部肥胖和體重增加會增加卵巢癌的風(fēng)險，約12%的卵巢癌患者肥胖,肥胖也可能增加各種癌癥類型的腫瘤侵襲力和腫瘤細(xì)胞遷移[5]。

2 肥胖與卵巢癌發(fā)病機(jī)制

①激素水平失衡至于肥胖在卵巢癌發(fā)病機(jī)制中的作用，有證據(jù)支持肥胖影響身體的激素平衡，導(dǎo)致高雄激素和高雌激素狀態(tài)[6]。其機(jī)體機(jī)制為脂肪組織中雄激素和雌激素的外周性產(chǎn)生增加，性激素結(jié)合球蛋白減少導(dǎo)致游離睪酮和雌酮增加。此外，脂肪組織濃縮脂溶性類固醇，有助于增加雄激素清除和極大擴(kuò)大全身類固醇儲備池。還有，腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的上調(diào)導(dǎo)致肥胖者雄激素分泌增加。在某些雄激素受體多態(tài)性存在下由肥胖介導(dǎo)的雄激素過多可能促進(jìn)侵襲性上皮卵巢癌發(fā)生[7]。

②肥胖-慢性炎癥-卵巢癌發(fā)生 肥胖是慢性炎癥的常見病因，脂肪組織不僅存儲脂肪，還是內(nèi)分泌器官，可使活化的免疫細(xì)胞浸潤和促炎細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生[8]。脂肪組織炎癥微環(huán)境的一個明顯特征是炎性巨噬細(xì)胞的數(shù)量明顯增加，其釋放促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。肥胖癥患者中觀察到趨化因子 CCL2，白細(xì)胞介素（IL）-4，IL-5，IL-6，IL-12，IL-13，C 反應(yīng)蛋白 （CRP），TNF-α 和干擾素-γ 水平升高[8]，進(jìn)而誘導(dǎo)慢性炎癥。而有證據(jù)表明慢性炎癥是卵巢癌發(fā)生的機(jī)制[9]。這是由于細(xì)胞因子分泌失調(diào)導(dǎo)致過度的細(xì)胞生長，惡性轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的存活[10]。脂肪因子和細(xì)胞因子已涉及各種激素依賴型惡性腫瘤的發(fā)生[11]。脂肪因子與血管生成和促癌作用增加有關(guān)。體重增加可提高脂肪因子水平，進(jìn)而增加腫瘤的致癌作用。此外，脂肪組織的分布也被認(rèn)為是一個重要的預(yù)后因素，內(nèi)臟脂肪組織可分泌增加致癌性的脂肪因子[12]。全身而體重增加也可能增加內(nèi)臟脂肪組織。最后，肥胖同時代表著炎癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。這些已被證明可通過生長因子和細(xì)胞因子在許多激素介導(dǎo)的惡性腫瘤中增加腫瘤生長，及造成預(yù)后較差[13]。

③肥胖-卵巢癌患者結(jié)局 Ness率先提出了1999年認(rèn)為炎癥因素可能參與卵巢癌發(fā)生[14]。炎性細(xì)胞因子又與卵巢癌的發(fā)展高度可疑相關(guān)。然而，細(xì)胞因子相關(guān)炎癥對卵巢癌患者結(jié)局的影響仍不清楚。鑒于肥胖對慢性炎癥和卵巢癌變中的作用，Camille C.Gunderson等[15]試圖確定肥胖是否與晚期漿液性上皮性卵巢癌患者的鉑類耐藥有關(guān)。結(jié)果未顯示肥胖與血清細(xì)胞因子水平或肥胖與患者存活之間的關(guān)聯(lián)。也未發(fā)現(xiàn)肥胖者生存率與鉑敏感度的相關(guān)性。當(dāng)然，這也可能是該研究樣本例數(shù)過少導(dǎo)致。這提示有必要確定肥胖是否是由于介導(dǎo)的免疫反應(yīng)不同而導(dǎo)致不同的結(jié)局。此外應(yīng)注意，卵巢癌患者死亡率增加可能與合并癥有關(guān)，而非疾病特異性。近年發(fā)表的研究表明，肥胖確實會增加卵巢癌發(fā)生的風(fēng)險，但肥胖與卵巢癌死亡的關(guān)系仍不確定[16-17]，尤其缺乏關(guān)于肥胖對亞洲人群卵巢癌患者生存影響的研究。

④研究結(jié)果爭議與肥胖衡量的指標(biāo)僅少數(shù)臨床研究確定肥胖在卵巢癌結(jié)局中的作用，但結(jié)果矛盾。有研究指出肥胖患者復(fù)發(fā)的時間較短。但這項研究受到樣本量的限制，其中僅包括31名體重指數(shù)（body mass index,BMI）≥30的患者[18]。但也有研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者復(fù)發(fā)率顯著降低（68%∶79%;P=0.04），無進(jìn)展生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （17 vs 11個月;P=0.14）[19]。Barrett等[20]進(jìn)行的蘇格蘭卵巢癌隨機(jī)試驗1（SCOTROC 1），包括 1 067例患者，其中130例肥胖患者。他們認(rèn)為，肥胖與接受化療的患者的預(yù)后較差無關(guān)。Skirnisdottir和Sorbe[21]在瑞典的研究共有635例卵巢癌患者，其中75例肥胖，研究顯示，所有BMI亞組無復(fù)發(fā)生存率無顯著差異。但該研究僅納入早期上皮性卵巢癌患者。Karina E.Hew等[22]發(fā)現(xiàn)370例原發(fā)性卵巢癌患者中，130例肥胖（BMI≥30）。在肥胖和非肥胖者（BMI＜30）之間的人口統(tǒng)計學(xué)或臨床病理學(xué)因素差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。肥胖和非肥胖患者的無病生存期或無進(jìn)展生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[22]。

3 小結(jié)

造成肥胖與卵巢癌預(yù)后生存相關(guān)性未有定論的原因之一，很可能在于選擇衡量肥胖的指標(biāo)。衡量肥胖有很多指標(biāo)，包括BMI，還有腰圍（waist circumference,WC）、腰臀比（Waist-to-Hip Ratio,WHR）、錐度指數(shù)和腰圍-身高比（waist-to height ratio,WHtR）等。總的來說，BMI和WC是流行病學(xué)研究中分別定義普通和中心性肥胖的最廣泛使用的指標(biāo)[23]。然而，BMI無法區(qū)分脂肪量和去脂體重[24]，而WC無法解釋身高對疾病風(fēng)險的影響。因此需要其他指標(biāo)對其進(jìn)行衡量，WHtR是潛在的優(yōu)良指標(biāo)。WHTR被認(rèn)為是內(nèi)臟脂肪的量度，不受身高影響。其計算方法：腰圍（cm)/身高(cm)。與其他指標(biāo)相比更有優(yōu)勢，因為其根據(jù)身高的不同可適用于整體人口，不論性別，年齡或種族[25]。

已有研究將WHtR作為人體測量的指標(biāo)探討其與相關(guān)疾病的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，其與血壓改變[26]；心血管事件和死亡率[27]；2型糖尿病[28]和代謝綜合征[29]密切相關(guān)，相比較其他肥胖指標(biāo)，WHtR是預(yù)測高血壓的最好指標(biāo)[30]。2012年的一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，超過300 000名受試者得出的結(jié)論是，WHtR是篩查兩性和多個種族和年齡組中，心臟代謝危險因素的最佳工具，優(yōu)于WC和BMI[31]。這使其成為評估相關(guān)疾病的最佳人體測量標(biāo)志。在癌癥方面，探討WHtR與癌癥相關(guān)性的研究甚少，尤其在其與癌癥的預(yù)后方面。NikmahUtamiDewi首次評估了WHtR與肺癌的發(fā)病風(fēng)險，結(jié)果顯示，在排除混雜因素后和調(diào)整了BMI后，WHtR與肺癌發(fā)病風(fēng)險成顯著正相關(guān)[32]。

綜上所述，肥胖與卵巢癌發(fā)病相關(guān)，但肥胖與卵巢癌預(yù)后關(guān)系不清（常用指標(biāo)未能更為準(zhǔn)切的衡量肥胖狀態(tài)）。眾多衡量肥胖的指標(biāo)中，WHtR能更為合適的反映機(jī)體肥胖狀態(tài)，極有可能通過該指標(biāo)，揭示出肥胖因素對卵巢癌患者發(fā)病與預(yù)后產(chǎn)生影響。這也是筆者在將來的課題研究中探討的問題。