難治性原發(fā)性膽汁性膽管炎治療新策略

奉白蕾，沈薇

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化科，重慶 400010

原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種以肝內(nèi)小膽管破壞為特征的慢性自身免疫膽汁淤積性疾病，它的發(fā)病機制尚不清楚，主要組織學特征是肝內(nèi)小膽管慢性破壞，伴有嚴重的膽汁淤積，導(dǎo)致門靜脈周圍炎癥、纖維化和潛在的肝硬化[1]。熊去氧膽酸是美國食品和藥物管理局唯一認證的可以用來治療PBC的藥物，目前，推薦 13～15 mg/（kg·d）UDCA 作為 PBC 初治患者的首選[1](2017年)，它可以有效改善肝生化及延緩組織學及門脈高壓的進展[2]，然而約有高達40%的PBC患者對UDCA應(yīng)答不完全[3]。對于應(yīng)答不完全者，選擇其他藥物治療是必須的。

1 難治性PBC定義

在過去十年中，UDCA治療過程中的標準肝臟血清學檢查已經(jīng)成為一個簡單而有效的PBC患者預(yù)后工具[1]。采用UDCA標準治療的PBC患者肝臟生化指標 ALP、AST、GGT、TBIL 未 恢 復(fù) 到 正 常 水 平 即 為UDCA應(yīng)答不完全，在該文中將UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者稱為難治性PBC。對UDCA的生化應(yīng)答，既可以適用基于離散二分類定性定義，也可以使用連續(xù)參數(shù)的定量評分系統(tǒng)來評估[1]，目前已獲得認可的UDCA應(yīng)答評估標準有巴黎I、巴黎II標準、多倫多標準、巴塞羅那標準、鹿特丹標準、UK-PBC風險評分、GLOBE評分等。其中巴黎II標準適用于早期PBC患者（病理學分期為I～II期），多倫多標準適用于預(yù)測PBC患者組織學進展，而巴黎I標準適用于PBC患者風險分層[1]。

2 難治性PBC的治療新策略

2.1 奧貝膽酸

法尼醇X受體是配體激活的核受體，在膽汁酸腸肝循環(huán)中大量表達，該信號途徑直接調(diào)控參與膽汁酸的合成、分泌、運輸、降解，在動物實驗中，已證實法尼醇X受體激活體也具有抗炎和抗纖維化作用，OCA是一種半合成的疏水性膽汁酸類似物，對法尼醇X受體具有高度親活性，OCA通過激活法尼醇X受體，調(diào)節(jié)膽汁酸合成、吸收、運輸、分泌和新陳代謝，減少膽汁對肝臟的損害[1,4]。

盡管被認為UDCA初始治療12個月后患者血清ALP水平仍高于1.67×ULN時，可以加用OCA治療，臨床研究顯示6個月后即可加用OCA治療[4]。在第一項關(guān)于OCA的III期隨機、雙盲安慰劑對照試驗（POISE）[5]中，PBC 患者被隨機分配到安慰劑組，OCA10mg組，OCA5～10 mg組，以隨機雙盲形式給藥12月。試驗的主要終點是ALP≤1.67×ULN且較基線水平降低≥15%，同時血清膽紅素水平恢復(fù)正常。12個月后，5~10 mgOCA組有46%達到試驗主要終點，10 mg OCA組有47%達到終點，而安慰劑組僅有10%達到終點。與安慰劑組相比，兩個試驗組ALP、GGT、AST、ALT、TBIL均明顯下降。無創(chuàng)肝纖維化指標在三組之間無明顯差異，在兩個試驗組瘙癢和嚴重不良事件的發(fā)生率更高。在另一項隨機、雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗中，59位PBC患者參與了此項研究[6]，患者隨機接受安慰劑或OCA10 mg組、50 mg治療，治療周期為3個月，與安慰劑組相比，OCA10 mg組、50 mg組患者ALP水平顯著下降，同時在OCA組，GGT、ALT、TBIL、IgM 水平也顯著下降。

瘙癢是OCA最常見的不良反應(yīng)，且瘙癢嚴重程度與OCA呈劑量依賴性[6]。最近有文獻報道了1例患者停用UDCA，改用5 mgOCA治療后出現(xiàn)了膽紅素水平明顯升高伴嚴重黃疸[7]。盡管具體機制尚不明確，但OCA的療效及安全性尚需更多長期隨機、雙盲、多中心對照試驗加以驗證。

2.2 貝特類藥物

目前常用于治療PBC的貝特類藥物為苯扎貝特及非洛貝特，貝特類藥物治療PBC的機制可能是通過過氧化物酶激活受體產(chǎn)生抗炎作用；誘導(dǎo)MDR3基因的表達和上調(diào)P-糖蛋白的表達，從而促進膽汁磷脂的產(chǎn)生[3]。

近10年來已有20多項研究報道了貝特類聯(lián)合UDCA治療對UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者的療效，證實了聯(lián)合治療可以改善PBC患者肝生化及瘙癢癥狀，但既往研究多為小樣本，且隨訪時間較短。在最近一項回顧性研究中[8]，UDCA聯(lián)合非洛貝特治療兩年可以顯著降低PBC患者血清ALP、GGT水平，但UK-PBC風險評分及GLOBE評分并無明顯改善，同時兩年后兩組血清肌酐水平、腎小球濾過率均顯著惡化。最近首個貝特類治療PBC的大型隨機、雙盲安慰劑對照III期臨床試驗BEZURSO[9]已發(fā)表實驗結(jié)果，該研究納入100例對UDCA應(yīng)答不佳PBC患者，分為UDCA單藥組及聯(lián)合苯扎貝特（400 mg/d）組治療兩年，與UDCA單藥組相比，聯(lián)合治療組極大地改善了肝生化水平、瘙癢、疲勞癥狀及肝硬度、肝纖維化評分，但缺乏更多的組織學依據(jù)來證實是否減緩肝纖維化進展，同時苯扎貝特組血清肌酐水平較對照組明顯升高，使用苯扎貝特期間需嚴密監(jiān)測腎功能，尤其是伴發(fā)糖尿病、高血壓及原發(fā)性腎病患者。目前關(guān)于貝特類的研究多為小樣本非隨機試驗，尚需更多的大型隨機對照試驗來證實該藥對PBC患者療效及安全性。

2.3 免疫調(diào)節(jié)及免疫抑制劑

PBC是一種自身免疫性疾病，在過去幾十年里，有臨床研究曾分別使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等聯(lián)合UDCA治療PBC，不幸的是，這些研究并未改善患者的生化指標、組織學進展及總體生存率，或者報道了難以接受的不良事件風險[10]。

布地奈德是一種合成的皮質(zhì)類固醇激素，90%通過肝臟首過代謝，從而降低了激素所致的全身不良反應(yīng)。布地奈德可在一定程度上改善ALP和TBIL水平，是潛在的PBC二線治療藥物之一。一項歷時3年的多中心隨機開放試驗納入了77例PBC患者，其中41 位患者接受 UDCA15 mg/（kg·d）及布地奈德 6 mg/d聯(lián)合治療，3年后，兩組PBC患者血清ALT、γ-GT、ALP 水平均降低，與單用 UDCA15 mg/（kg·d）治療的36位患者相比，在肝組織學分期I-III期PBC患者中，布地奈德聯(lián)合UDCA治療可以顯著改善肝臟組織學指標，阻止肝纖維化進展，同時聯(lián)合治療組患者出現(xiàn)輕微糖皮質(zhì)激素相關(guān)副作用，如痤瘡、多毛、惡心、體重增加，但并不需要其他治療或改變糖皮質(zhì)激素劑量[11]。對于早期PBC或合并自身免疫性肝炎的PBC患者，布地奈德聯(lián)合UDCA短期治療有較好的效果[12]。對于單用UDCA治療的早期無癥狀PBC患者，長期使用糖皮質(zhì)激素會增加罹患糖尿病及骨質(zhì)疏松風險，同時不推薦組織學分期IV期PBC患者使用布地奈德聯(lián)合治療，因為布地奈德主要通過肝臟首過代謝，晚期PBC患者血漿藥物濃度水平更高，會導(dǎo)致更嚴重的不良反應(yīng)[13-14]。目前關(guān)于布地奈德的一項III期隨機雙盲安慰劑對照試驗正在進行中（EudraCT編號2007-004040-70），布地奈德治療PBC的療效及安全性需要進一步謹慎評估。

2.4 生物制劑及其他治療

新型的生物制劑，如抗白介素-12，抗CD-20（利妥昔單抗）用來治療PBC正在研究中。①抗白介素-12/優(yōu)特克單抗：白介素-12相關(guān)基因與PBC關(guān)系密切，可作為PBC治療的潛在靶點。然而一項納入20名對UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的多中心開放性試驗顯示在治療結(jié)束（6個月）時ALP適度下降，并且沒有一個患者ALP下降達到40%[15]。②利妥昔單抗：利妥昔單抗是針對B淋巴細胞表面CD20抗原的鼠-人嵌合單抗，已證實利妥昔單抗對PBC有益。目前一項利妥昔單抗vs安慰劑的II期臨床試驗正在進行中，來評估利妥昔單抗對改善78名抱怨疲勞PBC患者的生活質(zhì)量的潛在效力[16]。

間充質(zhì)干細胞（mesenchymalstemcells，MSC）移植：由于MSC的免疫調(diào)節(jié)特性，MSC被認為是治療PBC的新型藥物。一項研究證實同種異體骨髓MSC移植可以改善難治性PBC患者的肝功及組織纖維化程度[17]。但MSC移植治療PBC的療效及安全性仍需要大量隨機對照試驗來證實。

3 小結(jié)

總之，目前UDCA仍是治療PBC的唯一一線藥物。隨著OCA的獲批[1]（2017年），越來越多的藥物開始嘗試用于治療PBC患者，如OCA、貝特類、布地奈德、免疫抑制劑等，這些藥物為PBC患者治療帶來新希望，但長期療效及安全性還需更多臨床研究來證實。