術(shù)前臨床及原發(fā)腫瘤超聲影像學(xué)特征對(duì)散發(fā)性甲狀腺髓樣癌側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)分析

李樹(shù)嶺 候秀坤 董居來(lái) 李大鵬 趙敬柱 鄭向前 高明

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是起源于甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞的惡性腫瘤，盡管MTC發(fā)病率較低，僅占甲狀腺腫瘤的1%～4%，因發(fā)病年齡輕、易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)、預(yù)后較差的特點(diǎn)，其導(dǎo)致死亡占甲狀腺腫瘤引起死亡的8%～13%［1-4］。目前關(guān)于MTC患者的治療，多數(shù)指南推薦全甲狀腺切除加雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，然而淋巴結(jié)陰性患者是否需要行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃仍有爭(zhēng)議［5］。本研究回顧性分析94例MTC患者臨床因素及超聲影像學(xué)特征，探討其在預(yù)測(cè)MTC患者側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的作用。

1 材料與方法

1.1 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

選取2011年2月至2017年3月首次就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院122 例MTC 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）初次行甲狀腺癌手術(shù)；2）術(shù)后病理證實(shí)為MTC；3）初次手術(shù)后淋巴結(jié)分期為N1b期及N0期，其中N0 期患者在隨訪過(guò)程中無(wú)復(fù)發(fā)；4）具有完整臨床及超聲學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）家族性MTC；2）合并有其他類型甲狀腺癌。經(jīng)篩選排除22例N1a期患者、4例失訪患者及2 例超聲資料不完全患者后，共94 例納入本研究，男性47例（50.0%），女性47例（50.0%）；年齡29～73 歲，平均年齡（50.5±10.7）歲；年齡≤47 歲37 例（39.4%），>47 歲57 例（60.6%）；平均腫瘤大?。?.1±1.3）cm；平均術(shù)前降鈣素水平（839.6±760）pg/mL；病灶位于甲狀腺上極41 例（43.6%）；實(shí)性癌灶73 例（77.7%）；邊緣不規(guī)則75 例（79.8%）；邊緣不清楚66例（70.2%）。見(jiàn)表1。

1.2 儀器與方法

所有患者術(shù)前均行甲狀腺彩色超聲檢查，儀器采用飛利浦IU22數(shù)字超聲掃描儀系統(tǒng)，探頭頻率5～12 MHz。檢查甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、位置、形態(tài)、邊界、性質(zhì)、內(nèi)部回聲情況、結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊血流、是否合并鈣化。所有檢查均由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生進(jìn)行，并由一位超聲科專家進(jìn)行回顧性審查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件對(duì)各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，單因素分析采用Fisher's精確檢驗(yàn)法，多因素分析采用非條件Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

本研究通過(guò)受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）對(duì)年齡、腫瘤最大徑、術(shù)前血清降鈣素水平進(jìn)行分層分析，當(dāng)患者年齡47歲、腫瘤最大徑1.4 cm、術(shù)前血清降鈣素319 pg/mL，ROC曲線下面積最大，將年齡47歲、腫瘤最大徑1.4 cm、術(shù)前血清降鈣素319 pg/mL作為劃分與側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨界值。對(duì)各因素進(jìn)行Fisher精確檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：男性、術(shù)前降鈣素>319 pg/mL、最大徑>1.4 cm、位于上極、實(shí)性、形狀不規(guī)則、邊緣不清楚是側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05，表2）。

2.2 側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

分析MTC 患者側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，將各臨床及超聲影像學(xué)因素納入Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示男性（OR=3.825，P=0.046）、術(shù)前降鈣素>319 pg/mL（OR=19.985，P＜0.001）、位于上極（OR=8.918，P=0.004）、邊緣不規(guī)則（OR=9.434，P=0.037）、低回聲（OR=7.094，P=0.040）是影響MTC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表1 94例MTC患者臨床及超聲影像學(xué)特征

表2 側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 例（%）

表3 側(cè)頸淋巴轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.3 甲狀腺髓樣癌側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)

每例患者所具有的危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)在兩組中的分布見(jiàn)圖1A。N0 組中，90.2%患者具有≤3 個(gè)術(shù)前危險(xiǎn)因素；N1b組中，94.3%患者具有≥3個(gè)術(shù)前危險(xiǎn)因素；兩組危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)具有顯著性差異（P＜0.001）。具有1 個(gè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的MTC 患者發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的擬合概率平均值為0.018，2 個(gè)危險(xiǎn)因素對(duì)應(yīng)的擬合概率平均值為0.094，3、4、5 個(gè)危險(xiǎn)因素對(duì)應(yīng)的擬合概率平均值分別為0.490、0.860、0.980，見(jiàn)圖1B。

2.4 典型超聲圖像與術(shù)后病理

患者男，術(shù)前血降鈣素>2 000 pg/mL，超聲顯示右葉上極見(jiàn)一1.2 cm×1.0 cm低回聲區(qū)，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，具有5個(gè)危險(xiǎn)因素（圖2A）。術(shù)后病理：右葉甲狀腺髓樣癌，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7/24：左頜下0/6，右頸6區(qū)0/1，2區(qū)5/13，3區(qū)2/4。

患者女，術(shù)前血降鈣素65 pg/mL，超聲顯示左葉中部見(jiàn)一1.9 cm×1.3 cm低回聲腫物，邊界清楚，形狀規(guī)則，具有1個(gè)危險(xiǎn)因素（圖2B）。術(shù)后病理：甲狀腺髓樣癌，左6區(qū)淋巴結(jié)3枚，未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。

圖1 甲狀腺髓樣癌側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素

圖2 典型超聲圖像

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)5 個(gè)與MTC 患者側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險(xiǎn)因素：男性、術(shù)前降鈣素>319 pg/mL、位于上極、邊緣不規(guī)則、低回聲。隨著這些危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)的增多，MTC 患者側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性逐漸升高。通過(guò)ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)≥3 個(gè)時(shí)，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性顯著升高。

目前，各指南對(duì)于術(shù)前無(wú)影像學(xué)證據(jù)發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MTC患者的淋巴結(jié)清掃范圍尚無(wú)明確推薦。ATA 指南中Ⅰ級(jí)推薦依據(jù)術(shù)前降鈣素水平?jīng)Q定是否需要行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃（Ⅰ級(jí)既不推薦也不反對(duì)），已有一些研究通過(guò)評(píng)估術(shù)前臨床因素預(yù)測(cè)MTC發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［6-8］。而本研究評(píng)估了年齡、性別、術(shù)前降鈣素水平與MTC患者發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性。有研究［9-10］顯示年齡較大的患者以及男性患者的預(yù)后較差，而本研究結(jié)果顯示年齡與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不相關(guān)，男性更易發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。并且術(shù)前降鈣素>319 pg/mL 與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，這與已有研究結(jié)果術(shù)前降鈣素升高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍相關(guān)且預(yù)后較差相一致［6，11］。

有研究［12-13］表明MTC 超聲影像學(xué)特征分為惡性外觀和良性外觀，惡性外觀與預(yù)后不良相關(guān)。本研究主要關(guān)注超聲影像學(xué)特征與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)性。腫瘤直徑在很多研究中被認(rèn)為是MTC發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，且腫瘤直徑越大，患者預(yù)后越差［8，11，13-14］。本研究通過(guò)ROC曲線尋找最佳臨界點(diǎn)發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑1.4 cm作為臨界值最合適，通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)最大徑>1.4 cm為側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，但通過(guò)多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)最大徑>1.4 cm與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此最大徑未納入本預(yù)測(cè)模型中。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)位于上極、邊緣不規(guī)則、低回聲的MTC與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，N1b 組中的大多數(shù)腫瘤病灶邊緣不規(guī)則（90.6%）且為低回聲（84.9%），這表明超聲影像學(xué)特征可以反映不同MTC患者的病理學(xué)特征［15-16］。

總之，男性、術(shù)前降鈣素>319 pg/mL、位于上極、邊緣不規(guī)則、低回聲與MTC 患者側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。當(dāng)1 例MTC 患者具有≥3 個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)，其發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高；具有＜3 個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)，其發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較小，如無(wú)明確指征可不行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。