2018年度中國生命科學(xué)十大進展公布

2018年12月29日，中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會聯(lián)合體正式公布了2018年度“中國生命科學(xué)十大進展”評選結(jié)果（排名不分先后）。這是一項旨在推動生命科學(xué)研究和技術(shù)創(chuàng)新，充分展示我國生命科學(xué)領(lǐng)域重大科技成果的評選活動。由中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會聯(lián)合體組織22家全國學(xué)會推薦，經(jīng)生命科學(xué)、生物技術(shù)以及臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域同行專家評選與審核，最終評選而出。

天然免疫應(yīng)答與炎性反應(yīng)的新型調(diào)控機制

機體的天然免疫應(yīng)答是“陰陽平衡”的動態(tài)過程。有哪些分子激活天然免疫應(yīng)答和及時終止免疫炎癥反應(yīng)，是免疫學(xué)領(lǐng)域前沿研究熱點。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、海軍軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室及南開大學(xué)曹雪濤院士研究團隊發(fā)現(xiàn)了數(shù)個調(diào)控免疫啟動和炎癥消退的新型分子并揭示了其相關(guān)作用機制。他們發(fā)現(xiàn)新型長鏈非編碼RNA lnc-Lsm3b通過負反饋平衡的方式及時終止了病毒誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生的信號通路，避免了炎癥損害；干擾素產(chǎn)生之后作用于相應(yīng)受體，干擾素受體IFNγR2通過膜易位而在細胞膜上形成功能性干擾素受體，進而有效介導(dǎo)干擾素效應(yīng)，而細胞核內(nèi)分子RNF2通過STAT1泛素化修飾則適度預(yù)防了抗病毒免疫過度應(yīng)答。另外，DNA甲基化氧化酶TET2通過調(diào)控Socs3 mRNA的去甲基化修飾而激活造血因子信號通路，促進體內(nèi)髓系免疫細胞增殖和病原體清除。這些研究為病毒感染與炎癥疾病防治提供了新思路和新靶標(biāo)。上述成果分別發(fā)表于《細胞》（C e l l，2018，173：634-648，173：906-919，175：1336-1351）、《自然》（N a t u r e，2018，554：123-127）和《自然—免疫學(xué)》（Nature Immunology，2018，19：41-52）等雜志。

參與天然免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)的新型分子及其調(diào)控機制示意圖

國際首例人造單染色體真核細胞

真核生物細胞一般含有多條染色體，例如，人有46條，小鼠有40條，果蠅有8條，水稻有24條等。

中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/植物生理生態(tài)研究所覃重軍研究團隊以天然含有16條染色體的真核生物釀酒酵母為研究材料，采用合成生物學(xué)“工程化”方法和高效使能技術(shù)，在國際上首次人工創(chuàng)建了自然界不存在的簡約化的生命——僅含單條染色體的真核細胞。該研究表明天然復(fù)雜生命體系可以通過人工干預(yù)變簡約，甚至可以人工創(chuàng)造全新的自然界不存在的生命。這是繼20世紀(jì)人工合成牛胰島素和t R N A之后，中國學(xué)者再一次利用合成科學(xué)策略，回答生命科學(xué)的重大基礎(chǔ)問題，為人類對生命本質(zhì)的研究開辟了新方向。該成果發(fā)表于《自然》雜志（Nature，2018，560：331-335）。

人造單染色體酵母具有與天然酵母細胞相似的正常的功能

構(gòu)建世界首例體細胞克隆猴

非人靈長類動物是與人類親緣關(guān)系最近的實驗動物。由于可短期內(nèi)批量生產(chǎn)遺傳背景一致且無嵌合現(xiàn)象的動物模型，體細胞克隆技術(shù)被認(rèn)為是構(gòu)建非人靈長類基因修飾動物模型的最佳方法。

自1997年克隆羊多利被報道以來，雖然有多家實驗室嘗試體細胞克隆猴研究，卻都未成功。中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所/腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫強和劉真研究團隊經(jīng)過5年攻關(guān)最終成功獲得兩只健康存活的體細胞克隆猴，從而實現(xiàn)了該領(lǐng)域從無到有的重大突破。該技術(shù)將為非人靈長類基因編輯操作提供更為便利和精準(zhǔn)的技術(shù)手段，使得非人靈長類可能成為可以廣泛應(yīng)用的動物模型，進而推動靈長類生殖發(fā)育、生物醫(yī)學(xué)，以及腦認(rèn)知科學(xué)和腦疾病機理等研究的快速發(fā)展。該成果發(fā)表于《細胞》雜志（Cell，2018，172：881-887）。

克隆猴“中中”和“華華”

母源因子Huluwa誘導(dǎo)脊椎動物胚胎體軸形成

人和動物的軀體主要按頭尾和背腹軸線發(fā)育出各種組織器官，這些軸線的形成依賴于胚胎期組織中心的作用，組織中心如何形成是發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域廣為關(guān)注的重大科學(xué)問題。

清華大學(xué)孟安明院士研究組和陶慶華研究組合作，發(fā)現(xiàn)并命名了一個新的母源因子Huluwa，其缺失導(dǎo)致胚胎不能形成組織中心和體軸，不能形成頭部組織，其異位表達可誘導(dǎo)形成額外的體軸；揭示了Huluwa蛋白招募Axin蛋白和Tankyrase端錨聚合酶而促使Axin蛋白降解、保護β-catenin蛋白的嶄新機制；發(fā)現(xiàn)受精后母源Wnt配體和受體介導(dǎo)的信號不影響胚胎組織中心和體軸形成。因此，Huluwa是發(fā)育生物學(xué)家?guī)资陙硪恢痹趯ふ业慕M織中心關(guān)鍵決定因子。該成果以在線研究長文的形式發(fā)表于《科學(xué)》雜志（Science，2018，362：eaat1045）。

斑馬魚huluwa基因突變導(dǎo)致組織中心（箭頭）缺失及無體軸

中國被子植物區(qū)系進化歷史研究

中國是全球植物多樣性最豐富的國家之一，擁有近3萬種有花植物，現(xiàn)存物種和區(qū)系的起源、演化與分布規(guī)律一直是備受關(guān)注的科學(xué)問題。

中國科學(xué)院植物研究所陳之端研究團隊與合作者，經(jīng)過多年的研究積累，重建了中國被子植物生命之樹，發(fā)現(xiàn)約66%的屬在中新世早期（2300萬年前）之后出現(xiàn)，中新世是中國被子植物多樣性形成的關(guān)鍵時期。結(jié)合140余萬條物種分布數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)中國東部和西部區(qū)系進化歷史截然不同，海拔低、森林繁茂的東部為古老屬提供了避難所；海拔高、地形復(fù)雜的西部成為年輕屬的快速分化中心。該研究明確了中國被子植物屬級和種級水平應(yīng)該重點保護的關(guān)鍵地區(qū)，填補了中國目前生物多樣性保護戰(zhàn)略中缺失的一塊，即生物多樣性不僅要保護物種豐富度，而且要保護系統(tǒng)發(fā)育多樣性，自然保護區(qū)建設(shè)要充分考慮區(qū)系的演化歷史，這為中國生物多樣性保護和保護區(qū)建設(shè)提供了堅實的科學(xué)基礎(chǔ)。該成果發(fā)表于《自然》雜志（Nature，2018，554：234-238）。

腦內(nèi)新型谷氨酸合成通路參與學(xué)習(xí)記憶

谷氨酸在大腦內(nèi)具有參與細胞內(nèi)蛋白合成、能量代謝以及興奮性神經(jīng)信號傳遞等多種重要的生理功能，因此其生物合成途徑的發(fā)現(xiàn)對于了解大腦工作機理以及探索相關(guān)疾病發(fā)生機制都將起到非常重要的作用。

中國被子植物時空分化格局

日光照射改善學(xué)習(xí)記憶的分子及神經(jīng)環(huán)路機制

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)熊偉研究組和黃光明研究組合作，依托自主開發(fā)的單細胞質(zhì)譜技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了一條腦內(nèi)谷氨酸生物合成的新途徑，并成功解析了該谷氨酸合成途徑在日光照射改善學(xué)習(xí)記憶中的作用機制。該研究是自20世紀(jì)70至80年代之后，再度在大腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)新的谷氨酸生物合成通路，對該通路的深入研究則進一步拓展了人們對于腦內(nèi)谷氨酸生理功能的認(rèn)知。該成果發(fā)表于《細胞》雜志（Cell，2018，173：1716-1727）。

新型可遺傳編碼神經(jīng)遞質(zhì)熒光探針的開發(fā)

如何在擁有數(shù)十億個神經(jīng)細胞、數(shù)萬億個突觸連接的大腦中精確檢測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放是長久以來困擾科學(xué)家的一個難題。

北京大學(xué)李毓龍團隊將熒光蛋白與特異性的人源神經(jīng)遞質(zhì)受體巧妙地進行分子水平的融合和改造，開發(fā)出新型可遺傳編碼的乙酰膽堿和多巴胺熒光探針，具有高靈敏度、分子特異性、精確的空間分辨率和亞秒級響應(yīng)速度，可在活體果蠅、斑馬魚、小鼠的大腦中實時檢測多種行為模式中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的變化。此外，該團隊正在積極開發(fā)更多新的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)的熒光探針，目前已在去甲腎上腺素、五羥色胺、腺苷、三磷酸腺苷和神經(jīng)肽的探針開發(fā)工作中取得了重要進展，這將為研究大腦的功能提供重要的工具。相關(guān)成果發(fā)表于《細胞》（C e l l，2018，174：481-496）、《自然—生物技術(shù)》（Nature Biotechnology，2018，36：726-737）等雜志。

靈長類動物發(fā)育和壽命調(diào)控關(guān)鍵通路獲揭示

衰老是機體生理功能隨時間逐漸退化的過程，是人類慢性疾病的最大風(fēng)險因素。雖然基于低等模式生物的研究發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)節(jié)衰老和壽命的基因，但這些基因在靈長類動物中的作用卻鮮為人知。

新型可遺傳編碼神經(jīng)遞質(zhì)熒光探針的開發(fā)及應(yīng)用

SIRT6基因缺失的食蟹猴表現(xiàn)為出生前發(fā)育遲緩

中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧研究組與中國科學(xué)院動物研究所胡寶洋研究組及李偉研究組合作，實現(xiàn)“長壽基因”S I R T6在非人靈長類動物中的全身敲除，獲得了世界上首例長壽基因敲除的食蟹猴模型，進而揭示S I R T6基因在調(diào)節(jié)靈長類胚胎發(fā)育方面的全新作用。該研究首次闡釋了靈長類和嚙齒類動物在衰老和壽命調(diào)節(jié)通路方面的差異，為開展人類發(fā)育和衰老的機制研究以及相關(guān)疾病的治療奠定了重要基礎(chǔ)。該成果發(fā)表于《自然》雜志（Nature，2018，560：661-665）。

皰疹病毒核衣殼顆粒整體結(jié)構(gòu)信息

皰疹病毒的組裝和致病機理

皰疹病毒感染能夠引發(fā)人類多種疾病，包括口腔和生殖器皰疹、水痘、帶狀皰疹，嚴(yán)重的甚至包括多種免疫系統(tǒng)疾病、腦炎以及癌癥等。

由中國科學(xué)院生物物理研究所饒子和院士研究團隊的首席研究員王祥喜等聯(lián)合攻關(guān)，首次報道了皰疹病毒2型核衣殼原子分辨率結(jié)構(gòu)，闡明了核衣殼蛋白復(fù)雜的相互作用方式和精細的結(jié)構(gòu)信息，提出了皰疹病毒核衣殼的組裝機制和致病機理，為有效防治皰疹病毒的感染和開發(fā)新一代高效溶瘤病毒技術(shù)提供新策略。此外，該工作在技術(shù)方法學(xué)方面還有重大突破，針對“大尺度顆?！钡闹貥?gòu)方法的應(yīng)用，使得冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析的應(yīng)用范圍進一步推廣，從而推動結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進步與發(fā)展。該成果發(fā)表于《科學(xué)》雜志（Science，2018，360：eaao7283）。

多維基因組學(xué)大數(shù)據(jù)指導(dǎo)下的繼發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤精準(zhǔn)治療

腦膠質(zhì)瘤是最常見的成人顱內(nèi)惡性腫瘤，致殘致死率高。繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤(sGBM)惡性進展的分子機制尚不明確，目前尚無針對性的臨床治療方案。

首都醫(yī)科大學(xué)北京市神經(jīng)外科研究所、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院江濤團隊一直致力于腦膠質(zhì)瘤惡性進展方面的基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究，并于2018年聯(lián)合香港科技大學(xué)王吉光團隊和北京師范大學(xué)樊小龍團隊，首次證實M E T基因系列變異是驅(qū)動腦膠質(zhì)瘤惡性進展的關(guān)鍵機制；首次在基因變異全景圖的廣度提出繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤克隆進化模型；并研發(fā)高效通過血腦屏障、高特異性MET單靶點抑制劑PLB-1001，完成I期臨床試驗，開辟了從融合基因角度研究腦膠質(zhì)瘤惡性進展機制的新領(lǐng)域，充分體現(xiàn)了“從臨床中來，到臨床中去”的研究思路和理念。該成果發(fā)表于《細胞》雜志（C e l l，2018，175：1665-1678）。

MET基因系列變異驅(qū)動腦膠質(zhì)瘤惡性進展的關(guān)鍵機制及I期臨床試驗