科研闖關(guān) 為新農(nóng)藥創(chuàng)制不懈求索
——記中國農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系教授覃兆海

□ 李曉文

作為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中不可或缺的重要物資，農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中扮演著重要角色。世界各國的農(nóng)業(yè)發(fā)展實踐證明，農(nóng)藥是農(nóng)業(yè)穩(wěn)產(chǎn)增產(chǎn)、提高農(nóng)產(chǎn)品品質(zhì)和勞動生產(chǎn)率的關(guān)鍵因素，充分合理地使用農(nóng)藥也成為促進(jìn)農(nóng)業(yè)發(fā)展行之有效的途徑。中國作為一個農(nóng)業(yè)大國，現(xiàn)有近4000家農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)，共登記有3萬多個農(nóng)藥產(chǎn)品，是世界上最大的農(nóng)藥生產(chǎn)國。然而，在這些數(shù)據(jù)的背后，卻隱藏著我國農(nóng)藥行業(yè)無奈與難言的尷尬——中國農(nóng)藥在國際市場上始終是空有數(shù)量而缺乏有競爭力的品牌。

究其原因，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院教授覃兆海給出了這樣的答案：“中國農(nóng)藥企業(yè)在靠近原材料的低端產(chǎn)品方面具有一定的競爭力，而附加值高、加工深度以及技術(shù)要求高的產(chǎn)品領(lǐng)域基本上被國外農(nóng)藥巨頭占據(jù)。長期以來，出于競爭壓力和自身實力等原因，許多企業(yè)更樂于生產(chǎn)一些‘短平快’的產(chǎn)品，而沒有投入更多人力財力去研發(fā)更高端的產(chǎn)品。因此，缺乏過硬的具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的新產(chǎn)品做支撐，導(dǎo)致我國農(nóng)藥無法躋身世界領(lǐng)先地位。目前國際上具有農(nóng)藥創(chuàng)新能力的國家主要有日本、德國、美國、瑞士和韓國等，中國近年來雖然有些突破，但距離國際先進(jìn)水平依然差距明顯?！?/p>

作為一名在新農(nóng)藥創(chuàng)制領(lǐng)域埋頭耕耘數(shù)十年的科技工作者，覃兆海對中國新農(nóng)藥創(chuàng)制存在的“短板”，以及如何補齊“短板”突破重圍，進(jìn)行著不懈的思考。多年來，帶著這份思考，在新農(nóng)藥創(chuàng)制工作中，他“翻山越嶺”，為中國農(nóng)藥發(fā)展獻(xiàn)上了一份屬于自己的力量。而對于這些年的科研所獲，他表示，新農(nóng)藥創(chuàng)制要經(jīng)過活性、毒性、環(huán)境生態(tài)影響等重重關(guān)卡的考驗，的確是一個艱難的過程，并不像一般人想象的那么簡單。在攻關(guān)過程中，要有“不破樓蘭終不還”的執(zhí)著，要有不氣餒、不放棄的精神，堅信再難的關(guān)卡，終會被攻破?，F(xiàn)在的覃兆海仍要在新農(nóng)藥創(chuàng)制中頻頻“闖關(guān)”，繼續(xù)堅守在新農(nóng)藥創(chuàng)制的最前線。

2018年8月，覃兆海在湖北省公安縣進(jìn)行葡萄轉(zhuǎn)色田間試驗。

闊步向前高揚帆

作為20世紀(jì)80年代初的大學(xué)生，覃兆海最初的志向是“以文報國”，在被錄取到化學(xué)專業(yè)后不久，他提出了轉(zhuǎn)入中文系的申請，但事與愿違。“那個年代，申請轉(zhuǎn)專業(yè)不是一件容易的事，幾經(jīng)波折沒有成功后，我就安心學(xué)化學(xué)了，并最終進(jìn)入藥物合成領(lǐng)域。在這個領(lǐng)域越鉆越深后，對此的興趣也就越加濃厚，把它做好的決心也就越堅定?！瘪缀Ｐχf。人們常說，上帝為你關(guān)閉了一扇門，自然也會為你打開一扇窗。在覃兆海的文學(xué)之門被關(guān)閉之后，一扇嶄新的明窗也為他敞開。通過這扇窗，他看到了有關(guān)新農(nóng)藥創(chuàng)制的另一番靚麗風(fēng)景。

經(jīng)過幾十年的快速發(fā)展，中國農(nóng)藥行業(yè)已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化?，F(xiàn)在，國內(nèi)所生產(chǎn)的農(nóng)藥產(chǎn)品品種繁多，不僅滿足了國內(nèi)農(nóng)業(yè)發(fā)展的需要，向外出口的增長態(tài)勢也在逐年攀升。然而，這并不能說明我國農(nóng)藥行業(yè)可以比肩外國，領(lǐng)先世界。覃兆海介紹說，我國農(nóng)藥出口產(chǎn)品絕大多數(shù)是以原藥形態(tài)先行進(jìn)入跨國公司，再由對方用自有品牌轉(zhuǎn)手賣出或深加工成制劑出售，這樣我國農(nóng)藥企業(yè)實際上擔(dān)當(dāng)?shù)氖琴N牌生產(chǎn)的角色。

“出現(xiàn)這種情況，其實都囿于國內(nèi)缺乏過硬的具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的農(nóng)藥新產(chǎn)品，使農(nóng)藥在國際市場上缺乏品牌效應(yīng)。而要改變目前農(nóng)藥行業(yè)的現(xiàn)狀，加大新農(nóng)藥產(chǎn)品研創(chuàng)力度，盡快樹立起國產(chǎn)品牌大旗是重中之重?！痹隈缀？磥恚袊鴳?yīng)加大新農(nóng)藥研發(fā)投入，研發(fā)出一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型化合物，并進(jìn)行產(chǎn)品登記，才能使中國農(nóng)藥在世界市場占有主動權(quán)。覃兆海始終將自己的所說所想付諸實踐，幾十年如一日，從不止步。

中國工程院原副院長樊代明院士為科學(xué)中國人2017年度人物獲得者（右5為覃兆海）頒獎

攻堅克難創(chuàng)新藥

科學(xué)的大道上從沒有平坦的道路，只有不畏艱辛、勞苦登攀的人才有希望到達(dá)光輝的頂點。對科技工作者來說，攀登科研高峰，在攻堅克難之外，還需要沉得下心來，坐得住冷板凳。

“科學(xué)研究一般是長期項目，少則幾年，多則十幾年。要想實現(xiàn)科研突破，需在漫長的探索過程中保持耐心與勤勉，腳踏實地去完成每一項工作?！瘪缀Ｈ缡钦f。他所取得的這些成果正是經(jīng)過漫長科研攻關(guān)的所獲。

要保證糧食單產(chǎn)和質(zhì)量，農(nóng)藥的使用必不可少。但我國農(nóng)藥生產(chǎn)起步晚，總體發(fā)展是跟著國外“跑”，并且大部分農(nóng)藥產(chǎn)品也都是仿制出來的。在“十五”之前，國內(nèi)生產(chǎn)和實用的農(nóng)藥品種中，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)制品種幾乎為零。然而，隨著國內(nèi)外知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度逐步加大，仿制要必然要付出高昂的專利費，這些費用必定會加重老百姓的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；另外，農(nóng)藥主導(dǎo)權(quán)掌握在外國手中，也存在很大的不安全和不確定因素；同時，在國外新品種專利外鉆空子往往效果并不理想，也無法解決根本問題。在這樣的情勢下，我國農(nóng)藥產(chǎn)品從仿制走向創(chuàng)新實在是勢在必行。

覃兆海從對吡啶類化合物的研究著手，開始了新農(nóng)藥創(chuàng)制研究。經(jīng)過無數(shù)次實驗、探索，他帶領(lǐng)課題組創(chuàng)制出了新型殺菌劑丁吡嗎啉。在覃兆海的科研生涯里，2018年4月23日是值得慶祝的一天。這一天，丁吡嗎啉原藥及其20%懸浮劑獲得了國家農(nóng)藥正式登記證。這標(biāo)志著我國又一個具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥品種正式進(jìn)入了農(nóng)業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用領(lǐng)域。這一成果并非一朝一夕所能取得，而是經(jīng)過十多年勤耕苦研結(jié)出的碩果。

丁吡嗎啉是一種含有吡啶雜環(huán)的丙烯酰胺類殺菌劑，對各類作物疫病、霜霉病、炭疽病以及煙草黑脛病等具有優(yōu)異的保護(hù)和治療效果，覃兆海課題組創(chuàng)制的丁吡嗎啉已經(jīng)獲得我國農(nóng)藥品種正式登記。同時，該產(chǎn)品具有影響病原菌細(xì)胞壁合成物質(zhì)極性分布和影響其能量合成的雙重機理，抗性風(fēng)險較低，是首次發(fā)現(xiàn)的具有抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物III功能的CAA類殺菌劑，并且其具有不同于已知復(fù)合物III抑制劑的新的作用位點，對于新復(fù)合物III抑制劑類殺菌劑的開發(fā)具有重要意義。

“通過研究，我們發(fā)現(xiàn)它是一個雙作用機理的殺菌劑，是第一個發(fā)現(xiàn)的C A A類線粒體呼吸鏈細(xì)胞色素c還原酶抑制劑?！瘪缀Υ烁械绞中牢?。

具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新型殺蟲劑戊吡蟲胍，也是覃兆海多年科研探索所得。戊吡蟲胍對各類蚜蟲、飛虱、木虱、葉蟬等農(nóng)業(yè)害蟲具有優(yōu)異的防治效果，并已獲得我國農(nóng)藥品種臨時登記。覃兆海介紹說，該產(chǎn)品不僅可作用于煙堿乙酰膽堿受體，也可作用于鈉離子通道，抗性風(fēng)險較低。尤其難得的是，戊吡蟲胍對蜜蜂非常安全，適合在作物花期使用，是新煙堿類殺蟲劑的理想替代產(chǎn)品。

除了在殺菌劑與殺蟲劑上傾注研究心血外，覃兆海還把研究目光投向了植物生長調(diào)節(jié)劑。通過探索，他創(chuàng)制了具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新型植物生長調(diào)節(jié)劑苯并異脫落酸。他說，適量的植物生長調(diào)節(jié)劑對植物本身來說是有利的，但是，如果亂用、濫用就會適得其反。他們所研制的新型植物生長調(diào)節(jié)劑苯并異脫落酸在種子萌發(fā)、幼苗生長、抗性誘導(dǎo)、葡萄轉(zhuǎn)色等方面的性能全面超越天然脫落酸，且克服了天然脫落酸容易體內(nèi)代謝失活的結(jié)構(gòu)缺陷，使得其作用時間更持久。目前，該產(chǎn)品也正在產(chǎn)業(yè)化開發(fā)和產(chǎn)品登記進(jìn)程中。

新農(nóng)藥創(chuàng)制是一項艱難復(fù)雜的系統(tǒng)性工程，而新農(nóng)藥分子的設(shè)計是該工程的源頭，也是最重要的一環(huán)，在新農(nóng)藥的創(chuàng)制歷史中，先后發(fā)展出了隨機合成法、天然產(chǎn)物優(yōu)化法、類同合成法、生物合理設(shè)計法、活性亞結(jié)構(gòu)拼接法、組合化學(xué)法及中間體衍生法等多種分子設(shè)計理念和方法，為農(nóng)藥品種的創(chuàng)制做出了重要貢獻(xiàn)。隨著社會的發(fā)展和競爭激烈程度越來越高，如何實現(xiàn)化合物的快速合成和篩選成為廣大新農(nóng)藥創(chuàng)制工作者孜孜追求的目標(biāo)，發(fā)展新的分子設(shè)計理念成為必然趨勢。瞄準(zhǔn)這一趨勢，在創(chuàng)制新農(nóng)藥的同時，覃兆海在國內(nèi)外首次提出了“分子插件”的概念，并成功將其應(yīng)用于新藥設(shè)計研發(fā)。

分子插件是指含具有結(jié)構(gòu)多樣性衍生化功能官能團(tuán)的分子，利用這些分子可通過簡單的化學(xué)反應(yīng)而衍生出各種高活性化合物。據(jù)覃兆海介紹，分子插件的目的是將功能基團(tuán)模塊化，便于快速衍生和篩選，大大縮短農(nóng)藥的創(chuàng)制周期，從而滿足日益激烈的競爭要求。他們所提出的“分子插件”法具有速度快、效率高的特點，通過該方法他們建立了吡啶芳酮、芳氧吡啶乙酮、芳基吡啶胺等多個分子插件數(shù)據(jù)庫，產(chǎn)品深受市場歡迎?！拔覀円怖眠@些插件開發(fā)了數(shù)個具有高活性的殺菌、除草、殺蟲候選化合物，目前正在進(jìn)行進(jìn)一步評價中?！?/p>

2018年9月，在湖北省荊州市進(jìn)行丁吡嗎啉防治水稻紋枯病田間試驗。

十年磨一劍，礪得梅花香。經(jīng)過多年的探索，如今，年過50的覃兆海在新農(nóng)藥創(chuàng)制中取得了眾多成就，除創(chuàng)制新型殺菌劑丁吡嗎啉并獲得了國家農(nóng)藥正式登記證外，在2017年1月20日，覃兆海課題組開發(fā)的新型殺蟲劑戊吡蟲胍也獲得了國家原藥及其制劑的臨時登記證；同時，戊吡蟲胍和苯并異脫落酸也正在進(jìn)行示范推廣；另外，覃兆海課題組還先后開發(fā)轉(zhuǎn)讓了惡霉靈、精甲霜靈等產(chǎn)品的生產(chǎn)技術(shù)，為企業(yè)創(chuàng)造了豐厚的利潤。

在別人的墻基上砌房子，再大再漂亮也可能經(jīng)不起風(fēng)雨，甚至?xí)豢耙粨簟ｑ缀Ｕf，我國農(nóng)藥行業(yè)站在別人墻基上堆房子的時間已經(jīng)很久了，現(xiàn)在是加強對新農(nóng)藥創(chuàng)制基礎(chǔ)性工作方面的研究力度，創(chuàng)制出更多的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的農(nóng)藥新品種的時候了。而在埋頭創(chuàng)制農(nóng)藥新品種的同時，如何使創(chuàng)制的農(nóng)藥產(chǎn)品更好地進(jìn)行產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，走向市場服務(wù)百姓，又成為了他進(jìn)一步思考的問題。

2017年9月，在美國NIH癌癥研究中心參觀考察，與Prof.Di Xia合影。

走向市場尋發(fā)展

“從一開始做新農(nóng)藥研發(fā)，我就是奔著產(chǎn)品，奔著實用去的。”覃兆海如是說。把自己的研究成果推向市場，讓老百姓用得起，放心用，是他一直前進(jìn)的動力與目標(biāo)。在新農(nóng)藥創(chuàng)制方向上，他們對市場需求還不夠了解，因此，在后續(xù)工作中，他們將在成果產(chǎn)業(yè)化、市場化上做更多功課，來實現(xiàn)實驗室與市場的完美對接。

隨著市場的發(fā)展和需求的多元化，農(nóng)藥行業(yè)的發(fā)展也面臨著轉(zhuǎn)型和升級。在這樣的背景下，覃兆海認(rèn)為他們要做的是，與企業(yè)積極合作，共同應(yīng)對市場變化，滿足農(nóng)業(yè)發(fā)展所需。“我們做產(chǎn)品研發(fā)，而產(chǎn)品從實驗室走向市場應(yīng)用，產(chǎn)品售后服務(wù)則由企業(yè)來負(fù)責(zé)。因為企業(yè)比我們更了解市場需求和市場動向。這樣的分工將使新農(nóng)藥創(chuàng)制進(jìn)行得更順利。”覃兆海說。

新農(nóng)藥創(chuàng)制從來不是一件容易的事，而是一個高風(fēng)險、高投入和長周期的事業(yè)。據(jù)國外統(tǒng)計，每開發(fā)一種新農(nóng)藥，一般需要合成2萬～5萬個化合物，經(jīng)過溫室、田間試驗等藥效評價、急性至慢性衛(wèi)生毒理學(xué)測試、蜂鳥魚蠶等環(huán)境評價試驗、市場預(yù)測和風(fēng)險評估等過程，至少需要8～10年的時間，投資近10億美元，難度可想而知。就像在采訪中覃兆海教授所說：甚至說你在最后拿出來的產(chǎn)品還不一定特別亮眼，但要真正把農(nóng)藥正式登記證拿到手，非常費勁，沒有經(jīng)過“九九八十一難”是不可能的。他還告訴記者，當(dāng)今農(nóng)業(yè)發(fā)展與環(huán)境保護(hù)對新農(nóng)藥研制提出了新的需求和挑戰(zhàn)，在這種挑戰(zhàn)下，在新農(nóng)藥的創(chuàng)制過程中，找到一個新的高活性化合物并不是最難的，最難的是隨著人們對環(huán)保、安全的要求不斷提高，很多新化合物由于毒性等問題都不得不被淘汰，真正能夠被保留下來的是鳳毛麟角。

盡管新農(nóng)藥創(chuàng)制如此難，但覃兆海沒有半途而廢。一直以來，他始終追求自己的研究能夠“上得書架，上得貨架”。所謂“上得書架，上得貨架”也就是人們常說的頂天立地做科研?！吧蠒堋笔菍茖W(xué)有用的成果，“上貨架”則是有實際應(yīng)用價值的成果。然而，既要做到“上得書架”，又要做到“上得貨架”絕非易事，要避開科研領(lǐng)域的浮躁現(xiàn)狀，在一個方向上深挖下去、打持久戰(zhàn)，只有這樣才能在自己所做的科研方向上有所建樹，也才能讓自己的研究成果更好地服務(wù)社會所需。在覃兆海看來，很多時候做研究有種“千里走單騎”的感覺，最初基本上是一個人扛著這一旗幟往前走，慢慢地跟進(jìn)的人才會變多。這個過程可以說很難熬，但只要把自己的“陣地”堅守住，終會撥開云霧見月明，收獲成功。

“現(xiàn)在有些‘游擊科研工作者’，總是跟著領(lǐng)域里流行的方向跑，甚至流行什么就轉(zhuǎn)過去做什么，這樣可以很快發(fā)表一些論文，但往往幾年過去后發(fā)現(xiàn)自己像狗熊掰棒子一樣做了多少扔了多少，發(fā)表的論文自己都懶得看，最后沒有留下多少值得自己驕傲的東西，更沒有形成自己的特色。而那些踏踏實實在一個領(lǐng)域里耕耘的人，反倒是有了一些積累和特色。所以，只要在最初能堅持下來，就算開始啟動比較慢，但慢慢就會加速度前進(jìn)，論文的數(shù)量、質(zhì)量會得以提升，也可得到實用的成果進(jìn)行轉(zhuǎn)化。國際上新的東西我們當(dāng)然需要跟進(jìn)，但一定要有超車意識，而不能一味跟車?！?/p>

在經(jīng)過前十幾年的積淀后，如今，覃兆海團(tuán)隊逐漸迎來了成果爆發(fā)期。面對這一項項科研成果，覃兆海說：科研工作就要敢于啃硬骨頭，敢于涉險灘、闖難關(guān)。最困難的時候堅持過去了，離盛果期也就不遠(yuǎn)了。后面的科研工作中，他在把丁吡嗎啉大力推向市場的同時，還要研制更多的新農(nóng)藥品種，并積極把成果進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化，做一位腳步不停的科研攀登者。