非甾體抗炎藥在肝切除病人多模式鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用現(xiàn)狀

近年來，加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)作為提供多模式、多學(xué)科協(xié)作的圍術(shù)期護理工具，被證明在減少術(shù)后并發(fā)癥、總住院時間和再入院率等方面有著重要作用，受到了越來越多學(xué)者的青睞[1]。ERAS自在結(jié)直腸領(lǐng)域開展并取得良好效果以來，肝切除術(shù)圍術(shù)期ERAS模式也被許多學(xué)者探索和應(yīng)用。肝切除術(shù)因手術(shù)創(chuàng)傷大等原因，導(dǎo)致病人術(shù)后常會出現(xiàn)中重度疼痛。疼痛管理、營養(yǎng)管理和早期活動被認(rèn)為是ERAS管理的三大基石[2]。其中非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)因其有確切的預(yù)防性鎮(zhèn)痛、減少應(yīng)激、減少阿片類藥物使用等作用在多模式鎮(zhèn)痛中應(yīng)用廣泛[3]，但是NSAIDs存在肝臟損傷作用，在肝切除病人的疼痛管理中存在許多爭議。本研究主要對目前ERAS理念下肝切除術(shù)病人術(shù)后疼痛管理中NSAIDs的應(yīng)用現(xiàn)狀予以綜述，以便為臨床應(yīng)用提供參考。

1 肝切除術(shù)后疼痛發(fā)生情況與ERAS

疼痛是肝切除術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，給病人帶來了極不愉快的感覺和情緒體驗。肝切除術(shù)后疼痛主要包括由外科手術(shù)切口造成的物理損傷，肋間神經(jīng)損傷，術(shù)中手術(shù)器械的牽拉和切割等引起的應(yīng)激反應(yīng)，術(shù)中肝臟的缺血再灌注損傷，術(shù)后炎癥反應(yīng)及引流管刺激等所帶來的疼痛。有調(diào)查顯示肝切除術(shù)后病人中重度疼痛的發(fā)生率為45.95%，以切口疼痛最常見[4]。手術(shù)疼痛會引起呼吸和循環(huán)等系統(tǒng)的一系列改變，從而增加了呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和心腦血管意外的風(fēng)險，也會導(dǎo)致睡眠障礙、焦慮及煩躁等不良情緒，使得病人不愿意配合治療，甚至造成管道滑脫、跌倒、墜床等不良后果[5-6]，嚴(yán)重影響病人的手術(shù)效果和術(shù)后康復(fù)。因此，加快肝切除病人術(shù)后康復(fù)的首要前提是為病人提供有效的疼痛管理方案。疼痛管理是ERAS的重要內(nèi)容之一，多模式鎮(zhèn)痛作為其重要形式，得到了國內(nèi)外多個指南與專家共識的認(rèn)可。其中NSAIDs在術(shù)后鎮(zhèn)痛中應(yīng)用廣泛。

2 NSAIDs與肝損傷

NSAIDs是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用的非類固醇藥物，其鎮(zhèn)痛作用主要是通過抑制環(huán)氧化酶(COX)，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素來實現(xiàn)[7]。根據(jù)不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可將NSAIDs大致分為三大類，分別為非典型NSAIDs(如阿司匹林、對乙酰氨基酸)、非選擇性COX抑制劑(如布洛芬、雙氯酚酸等)和選擇性COX抑制劑(如塞來昔布、尼美舒利等)。NSAIDs適用于各種輕中度的疼痛，是大多數(shù)疼痛(如術(shù)后疼痛、癌痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、腰痛、偏頭痛等)治療的一線用藥。美國麻醉醫(yī)師學(xué)會的《術(shù)后急性疼痛臨床指南》[8]也將NSAIDs作為重點推薦的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物。NSAIDs廣泛使用的同時也給病人帶來了一些不良反應(yīng)，主要為胃腸道反應(yīng)、心血管反應(yīng)、腎毒性和肝損傷等。有研究報道，NSAIDs能導(dǎo)致10%的病人出現(xiàn)肝臟輕度受損的生化異常[9]。另外有調(diào)查顯示，服用NSAIDs病人罹患肝病危險度為未服用NSAIDs者的2.3倍[10]。NSAIDs造成的肝臟損傷主要為肝臟實質(zhì)細胞毒性、肝細胞變性壞死以及小膽管受損。臨床上分為肝細胞型、膽汁淤積型和混合型。引起肝細胞型肝損傷的藥物有布洛芬、雙氯酚酸、吲哚美辛、塞來昔布等；膽汁淤積型肝損傷的藥物有布洛芬、塞來昔布、尼美舒利等[11]。NSAIDs的肝臟損傷機制主要有2種：內(nèi)在肝臟毒性和特異體質(zhì)反應(yīng)[12]。內(nèi)在肝臟毒性是指藥物的直接肝毒性，即進入機體的藥物與其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接損害，呈劑量依賴性，最常見的藥物為阿司匹林。特異體質(zhì)反應(yīng)是指機體對藥物的敏感性使藥物及其代謝產(chǎn)物與機體的易感因素共同作用，給肝臟帶來損傷，常見藥物有尼美舒利和雙氯酚酸等。NSAIDs雖有良好的鎮(zhèn)痛效果，但其肝臟損傷作用對于原有肝臟基礎(chǔ)疾病病人無疑是雪上加霜，增加了其發(fā)生肝衰竭和死亡的風(fēng)險。如何在利用NSAIDs鎮(zhèn)痛優(yōu)勢的同時，減少肝臟損害的發(fā)生是臨床亟待解決的問題。

3 NSAIDs在肝切除術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

NSAIDs在ERAS圍術(shù)期的疼痛管理中具有重要作用，是術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛方案的基礎(chǔ)藥物，在排除禁忌證后，可用于術(shù)后各種類型的疼痛治療。NSAIDs鎮(zhèn)痛效果顯著的同時還存在一定的肝臟損傷作用，肝切除病人術(shù)后均存在不同程度的肝功能異常，因此如何權(quán)衡NSAIDs在肝切除病人疼痛管理中的利與弊是國內(nèi)外學(xué)者需要攻克的重難點項目。多項研究證實了NSAIDs在肝切除病人疼痛管理中應(yīng)用的安全性和有效性，其中最常見的藥物有特異COX-2抑制劑，如帕瑞昔布鈉和非選擇性COX抑制劑，如氟比洛芬酯等。在ERAS多模式鎮(zhèn)痛理念的指導(dǎo)下，這幾種藥物多與其他藥物或鎮(zhèn)痛方式的聯(lián)合使用，以期達到更好的鎮(zhèn)痛效果。

3.1 帕瑞昔布鈉

帕瑞昔布鈉是一種特異性COX-2抑制劑，是NSAIDs的一種，主要通過抑制前列腺素的合成來達到鎮(zhèn)痛作用，它可抑制中樞COX-2的表達、減少中樞痛覺超敏的發(fā)生[13]。其本身無藥物活性，在體內(nèi)經(jīng)肝臟內(nèi)的肝酶作用可轉(zhuǎn)化為伐地昔布活性代謝產(chǎn)物，以起到鎮(zhèn)痛作用。帕瑞昔布鈉于靜脈注射后7～13 min起效，于2 h內(nèi)達到最佳鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛效果可持續(xù)6～12 h[14]。同時帕瑞昔布鈉作為一種高選擇性COX-2抑制劑，可減少傳統(tǒng)NSAIDs因在抑制COX-2的同時抑制了COX-1而出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如消化道反應(yīng)、腎損害和影響血小板功能等[15]。簡而言之，帕瑞昔布鈉具有起效快、作用時間長、鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)少等多項優(yōu)勢，且與阿片類藥物聯(lián)合用藥，可以增加阿片類藥物的敏感性，從而減少阿片類藥物的用量及副作用。帕瑞昔布鈉主要適用于術(shù)后疼痛的短期治療，多項研究也證實了帕瑞昔布鈉在圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛中的重要作用。

3.2 帕瑞昔布鈉聯(lián)合靜脈鎮(zhèn)痛泵

帕瑞昔布鈉可用于術(shù)后中重度疼痛的治療，多與靜脈鎮(zhèn)痛泵聯(lián)合應(yīng)用于肝切除術(shù)圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛管理中。應(yīng)用時機多為麻醉前和術(shù)后，陳美婷等[16]的研究在麻醉前給干預(yù)組病人帕瑞昔布鈉40 mg，術(shù)后靜脈輸注帕內(nèi)瑞昔布鈉40 mg，每次12 h，共72 h；朱劍宇[17]的研究在麻醉誘導(dǎo)前30 min給干預(yù)組病人靜脈輸注帕瑞昔布鈉40 mg(生理鹽水稀釋至4 mL)，首劑后12 h、24 h、36 h靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg。2項研究的所有病人均在術(shù)后連接舒芬太尼鎮(zhèn)痛泵。結(jié)果表明，帕瑞昔布鈉聯(lián)合芬太尼鎮(zhèn)痛泵可有效改善肝切除術(shù)病人的疼痛狀況，減少阿片類藥物的劑量，減少術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生，還可有效減輕肝癌病人術(shù)后免疫抑制，利于機體免疫功能的恢復(fù)，這對降低肝癌病人肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率及改善其預(yù)后具有重要意義。林輝等[18-19]研究僅在術(shù)后將帕瑞昔布鈉與舒芬太尼鎮(zhèn)痛泵聯(lián)合應(yīng)用于肝切除術(shù)病人，其中林輝等研究的用藥方式為在術(shù)后6 h、18 h、30 h分別緩慢靜脈推注帕瑞昔布鈉40 mg，牛存釗[19]則是在術(shù)后72 h內(nèi)每隔12 h肌內(nèi)注射帕瑞昔布鈉40 mg。2項研究均證實了帕瑞昔布鈉在肝切除病人術(shù)后應(yīng)用中的鎮(zhèn)痛效果，使得肝切除病人術(shù)后在充分鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上可早期進食、早期活動，加速了病人的康復(fù)進程。但是目前暫無麻醉前用藥和術(shù)后用藥以及靜脈推注和肌內(nèi)注射鎮(zhèn)痛效果的對比研究，暫不能得出帕瑞昔布鈉以哪種方式使用鎮(zhèn)痛效果最佳。帕瑞昔布鈉是否損傷肝臟功能目前尚無統(tǒng)一意見。有研究認(rèn)為帕瑞昔布鈉對正常肝功能沒有影響[20]。陶炳東等[21]研究顯示，帕瑞昔布未加重肝切除手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的肝功能損害。Lim等[22]回顧了既往肝病對肝切除術(shù)后自控鎮(zhèn)痛聯(lián)合帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛效果的影響,對健康肝病人即肝移植供體(Child標(biāo)準(zhǔn)A級)和肝癌肝大部分切除的病人進行回顧性鑒定。兩組病人均在術(shù)后使用靜脈自控鎮(zhèn)痛泵(含芬太尼)及靜脈注射40 mg帕瑞昔布鈉。結(jié)果表明，肝癌病人術(shù)后疼痛補救例數(shù)明顯少于肝移植供體，且術(shù)后第1天和第2天的疼痛評分明顯低于肝移植供體。大部分肝切除術(shù)后，肝功能會受到影響，這取決于剩余的肝臟體積和解剖結(jié)構(gòu)的完整性。大面積切除后的肝臟將在幾周內(nèi)迅速再生，有文獻報道，平均80%以上的肝臟體積在肝臟捐獻后被重建。然而，在術(shù)后即刻，高度依賴肝臟代謝的藥物的藥理學(xué)可能會受到影響[23]。Chen等[24]比較了肝供體、肝細胞癌肝大部分切除病人和肝移植受者術(shù)后對阿片類藥物的需求，發(fā)現(xiàn)只有肝移植受者需要較少的阿片類藥物，且3組病人在術(shù)后均使用靜脈自控鎮(zhèn)痛泵(含嗎啡)術(shù)后疼痛評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，沒有額外再使用NSAIDs和非阿片類鎮(zhèn)痛藥。也有研究表明，芬太尼的需求量隨著肝臟疾病嚴(yán)重程度的增加而降低，這些都與Lim等[22]的研究結(jié)果有所出入，可能原因是，首先，肝切除術(shù)后肝清除率降低，而芬太尼和伐地考昔布都高度依賴肝臟來消除藥物。其次，兩組間芬太尼的長期消耗量沒有差異，這可能是由于消除了靜脈注射伐地考昔布所致，由于存在預(yù)先存在的肝病，其影響比芬太尼在肝癌病人組更為顯著。此外，將這2種藥物結(jié)合提高鎮(zhèn)痛效果的協(xié)同作用可能來自藥效學(xué)方面，而不是藥代動力學(xué)方面。因此，雖然靜脈自控鎮(zhèn)痛聯(lián)合帕瑞昔布是肝切除術(shù)后急性疼痛管理中一種簡單、有效的鎮(zhèn)痛方案，但是鑒于其在健康肝和病理肝上不同的鎮(zhèn)痛效果，提示在肝癌肝切除術(shù)后應(yīng)謹(jǐn)慎使用該方案。

3.3 帕瑞昔布鈉聯(lián)合腹橫肌平面阻滯

腹橫肌平面阻滯(transversus abdominis plane block，TAPB)是一種通過覆蓋軀體疼痛為腹部手術(shù)提供鎮(zhèn)痛的新輔助技術(shù)。腹部手術(shù)會影響腰神經(jīng)和胸神經(jīng)(T6～L1)，而這些感覺神經(jīng)的解剖結(jié)構(gòu)是在離開椎間孔后，通過橫突，穿過腹壁外側(cè)肌進入腹斜肌與腹橫肌之間的筋膜[25]。TAPB在超聲引導(dǎo)下將局部麻醉劑注射到筋膜平面中，有效阻斷腹部T6～L1感覺神經(jīng)分布，從而達到局部鎮(zhèn)痛作用。Qiao等[26]將帕瑞昔布鈉聯(lián)合TAPB應(yīng)用于肝癌肝切除術(shù)病人中，結(jié)果表明該鎮(zhèn)痛方式安全、有效，且可改善病人術(shù)后活動和胃腸功能，縮短住院時間。

3.4 氟比洛芬酯

氟比洛芬酯是一種非選擇性COX抑制劑，是唯一一種靶向鎮(zhèn)痛制劑。靜脈推注氟比洛芬酯后，5～10 min即可起效，主要是通過氟比洛芬酯微球靶向聚集于手術(shù)切口及炎癥部位起到靶向鎮(zhèn)痛作用，不會產(chǎn)生嗎啡等藥物的呼吸抑制等中樞作用[27]。張宏等[28]將氟比洛芬酯聯(lián)合嗎啡自控靜脈鎮(zhèn)痛泵應(yīng)用于肝癌肝切除術(shù)后疼痛治療中，結(jié)果表明，聯(lián)合用藥可有效減少阿片類藥物劑量，從而減輕阿片類藥物中樞抑制的反應(yīng)。

3.5 其他

隨著ERAS理念的不斷推進和深入實踐，多模式鎮(zhèn)痛在圍術(shù)期中的應(yīng)用也日益廣泛。NSAIDs作為術(shù)后鎮(zhèn)痛的重要藥物，其作用不容忽視。有別于傳統(tǒng)的降階梯式用藥方案，ERAS指南和專家共識[29-31]指出對于開放手術(shù)推薦硬膜外自控鎮(zhèn)痛聯(lián)合NSAIDs或TAPB聯(lián)合NSAIDs；對于腹腔鏡手術(shù)，推薦局麻藥傷口浸潤鎮(zhèn)痛聯(lián)合低劑量阿片類藥物自控鎮(zhèn)痛泵+NSAIDs方案。肝切除術(shù)專家共識中特別肯定了術(shù)前使用選擇性COX-2抑制劑預(yù)防性鎮(zhèn)痛效果，且提出術(shù)后48 h，可根據(jù)病人的疼痛程度使用NSAIDs。Lin等[32-33]研究也證實了該觀點。將NSAIDs、硬膜外阻滯和切口浸潤麻醉聯(lián)合應(yīng)用的多模式鎮(zhèn)痛應(yīng)用于肝切除術(shù)后病人中，具體為術(shù)中至術(shù)后48 h硬膜外鎮(zhèn)痛+術(shù)后羅哌卡因傷口局部浸潤麻醉+術(shù)后NSAIDs丙帕他莫靜滴，每天1次，3 d后根據(jù)病人的疼痛情況酌情改為口服NSAIDs雙氯芬酸鈉腸溶片50 mg，每天2次。結(jié)果顯示，NSAIDs介入的多模式鎮(zhèn)痛可更有效地改善肝切除術(shù)后疼痛，但是兩組病人的消化道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與NSAIDs可能的副作用有關(guān)。

4 小結(jié)

肝切除病人術(shù)后疼痛程度嚴(yán)重，疼痛控制不佳往往會導(dǎo)致術(shù)后肺部并發(fā)癥增加，下床活動及胃腸道功能等恢復(fù)延遲。因此優(yōu)化肝切除病人圍術(shù)期疼痛管理是踐行ERAS理念的核心內(nèi)容之一。NSAIDs是多模式鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)用藥，可有效減少阿片類藥物嗜睡、呼吸抑制、成癮性等不良反應(yīng)。同時NSAIDs有誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡和抗免疫抑制的作用，可減少肝癌復(fù)發(fā)的可能。但是NSAIDs的使用也會給肝切除病人帶來一系列并發(fā)癥，如胃腸道潰瘍、肝臟損傷、凝血功能紊亂等。肝臟手術(shù)病人應(yīng)用NSAIDs應(yīng)密切關(guān)注病人的胃腸道不良反應(yīng)以及肝功能變化，對于老年病人以及中度肝功能損傷的病人應(yīng)注意藥物劑量的選擇，對有胃腸道疾病史或伴有嚴(yán)重肝功能損害的病人在使用前應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利益風(fēng)險。因此，在使用NSAIDs前應(yīng)首先評估病人的風(fēng)險因素，再根據(jù)病人的疼痛情況為其制定安全、有效的鎮(zhèn)痛方案，充分利用NSAIDs優(yōu)勢，盡量規(guī)避其可能的風(fēng)險。