1年不間斷阿侖膦酸鈉治療對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者生活質(zhì)量的影響

李琳瑛 王曉玲 張建英

甘肅省武威市人民醫(yī)院，甘肅 武威 733000

隨著人口迅速老齡化，中國(guó)的骨質(zhì)疏松癥患者數(shù)量逐年增加[1]。亞洲的一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究中根據(jù)腰椎和股骨頸骨密度(BMD)確定的骨質(zhì)疏松癥(年齡≥40歲者)的患病率[2-3]；研究表明有1 280萬(wàn)骨質(zhì)疏松癥患者(300萬(wàn)男性和980萬(wàn)女性)，使骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療成為一個(gè)重要問(wèn)題。有學(xué)者等人已經(jīng)提出骨質(zhì)疏松癥治療的指導(dǎo)方針指出，骨質(zhì)疏松癥的治療應(yīng)旨在“通過(guò)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)來(lái)維持和提高生活質(zhì)量(QOL)”[4]。日本骨質(zhì)疏松癥QOL問(wèn)卷(JOQOL)的建立是為了正確評(píng)估亞洲骨質(zhì)疏松癥患者的生活質(zhì)量，同時(shí)考慮到亞洲人的生活方式[5]。歐洲生活質(zhì)量5維度(EQ-5D)是一項(xiàng)非疾病特異性生活質(zhì)量問(wèn)卷，也用于計(jì)算健康經(jīng)濟(jì)分析中的效用評(píng)分。只有少數(shù)臨床研究使用這些QOL評(píng)估工具來(lái)評(píng)估亞洲骨質(zhì)疏松癥患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)。特別是，沒(méi)有進(jìn)行大規(guī)模的觀察性研究來(lái)評(píng)估骨質(zhì)疏松癥患者在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中接受治療的長(zhǎng)期生活質(zhì)量。本研究旨在調(diào)查我院診斷為骨質(zhì)疏松癥并接受每周1次阿侖膦酸鈉治療為期1年的中老年婦女的生活質(zhì)量變化。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源

2015年5月至2016年12月我院就診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者并接受阿侖膦酸鈉每周70 mg治療的患者。

1.1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥55歲的漢族女性，(2)診斷為患有骨質(zhì)疏松癥的患者，(3)首次進(jìn)行阿侖膦酸鈉治療(每周70 mg)的患者，在研究對(duì)象中必須滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)以包括在研究中：以及(4)最后30天能夠充分完成患者問(wèn)卷調(diào)查的患者。以下患者被排除：(1)在每周雙膦酸鹽開(kāi)始前的最后6個(gè)月內(nèi)接受任何雙膦酸鹽治療的患者，(2)接受雙膦酸鹽伴隨特立帕肽的患者，以及(3)已進(jìn)行其他骨質(zhì)疏松癥相關(guān)研究的患者。

1.1.2評(píng)估項(xiàng)目：在從入選開(kāi)始的1年觀察期內(nèi)，在基線和入選后的第3，6，12個(gè)月進(jìn)行評(píng)估。數(shù)據(jù)來(lái)自患者的病歷和患者填寫(xiě)的問(wèn)卷。記錄基線特征，如年齡，身高/體重，診斷日期，合并癥，使用的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，骨折病史和行走能力。入組前一年內(nèi)的骨折包括所有骨折，如髖，脊柱和橈骨遠(yuǎn)端骨折。對(duì)于治療后的評(píng)估，記錄檢查新的骨折，使用抗骨質(zhì)疏松癥，伴隨治療和治療依從性。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)定義偶發(fā)性臨床脊椎骨折，并評(píng)估其他偶發(fā)性臨床骨折。在合并癥中，變形性脊椎癥的診斷基于放射學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)諸如骨贅形成，椎間盤(pán)狹窄或椎間盤(pán)突出等。骨關(guān)節(jié)炎涉及所有關(guān)節(jié)；然而，膝關(guān)節(jié)受影響最大，并且根據(jù)患者的病史來(lái)確定診斷。根據(jù)體檢和患者訪談評(píng)估行走能力。JOQOL和EQ-5D在每個(gè)評(píng)估點(diǎn)進(jìn)行了QOL評(píng)估的問(wèn)卷調(diào)查。將JOQOL總分轉(zhuǎn)換為范圍從0到100的量表。JOQOL和EQ-5D的疼痛評(píng)估結(jié)果進(jìn)行比較。

1.1.3退出標(biāo)準(zhǔn)：如果患者(1)失訪，(2)撤銷(xiāo)同意，(3)停用1周1次的雙膦酸鹽治療，或(4)研究者從研究中退出，則停止參加研究。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

分析中包括所有完成1年觀察期的患者，并返回在每個(gè)評(píng)估點(diǎn)完成的所有問(wèn)卷。對(duì)于生活質(zhì)量和疼痛的評(píng)估，所有評(píng)估點(diǎn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行多組比較和重復(fù)測(cè)量的方差分析，并且用Dunnet’s檢驗(yàn)進(jìn)一步檢驗(yàn)了從基線到每個(gè)評(píng)估點(diǎn)變化的顯著差異(P<0.05)。在整個(gè)人群中分析骨折發(fā)生率，并根據(jù)入組前一年內(nèi)骨折病史，采用卡方檢驗(yàn)。為了確定導(dǎo)致QOL變化的因素，進(jìn)行了多元回歸分析，包括從基線到12個(gè)月的QOL評(píng)分(JOQOL和EQ-5D)的變化和作為解釋變量的基線患者特征，其中包括是否存在骨折病史在登記前的一年內(nèi)，變形性脊椎病，糖尿病，高血壓，心力衰竭，骨關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，非甾體類(lèi)抗炎藥的使用，活化維生素D3的使用以及年齡和體重指數(shù)(BMI)每個(gè)變量的存在和不存在分別為“2：是”和“1：否”。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS軟件版本19.0進(jìn)行。除非另有說(shuō)明，所有連續(xù)變量均描述為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

共有265位女性骨質(zhì)疏松患者入選本研究并完成隨訪，平均年齡為72.3±8.1歲(55～86歲)，平均體重為49.2±8.4 kg(38-84 kg)，平均身高為155.7±6.6 cm(154-173 cm)，平均體重指數(shù)(BMI)為22.2±3.5 kg/m2，其中22.7%需要步行幫助(其中17.2%能夠在室外行走，部分幫助，1.2%只能在室內(nèi)獨(dú)立行走，1.8%只能行走在室內(nèi)抓著東西，2.6%不能走路)。合并癥(79.6%)，其中內(nèi)科相關(guān)疾病(如高血壓49.3%，糖尿病9.1%)，神經(jīng)疾病6.0%(例如中風(fēng)3.5%，帕金森病0.7%)占66.9%，運(yùn)動(dòng)性疾病的患病率為36.3%(如骨關(guān)節(jié)炎占29.7%，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎占3.5%)。其他與骨質(zhì)疏松有關(guān)的處方藥同時(shí)使用雙膦酸鹽，包括7名患者(2.6%)雷洛昔芬鹽酸鹽，77名患者(29.1%)活化維生素D3，4名患者(1.5%)維生素K2。

JOQOL總分顯著提高，從入選后3個(gè)月開(kāi)始并保持到入選后24個(gè)月(表1)。EQ-5D評(píng)估EQ-5D評(píng)分也顯著增加，從入選后3個(gè)月開(kāi)始并保持到入選后24個(gè)月(表1)。在EQ-5D方面，入選后3至12個(gè)月，所有得分均得到顯著改善(P<0.0001，Dunnet檢驗(yàn))。

影響生活質(zhì)量改變的因素分析以下因素被認(rèn)為與多元回歸分析中生活質(zhì)量改變顯著相關(guān)(P<0.05)，因此定義為導(dǎo)致QOL改變的因素：“入選前一年內(nèi)的骨折”，“存在骨關(guān)節(jié)炎”， “使用活化的維生素D3”和基于JOQOL的“年齡”，以及“存在脊椎畸形”，“使用活化的維生素D3”和“年齡“基于EQ-5D(表2)。生活質(zhì)量改善與生活質(zhì)量改變相關(guān)的因素分析上述結(jié)果表明，除“使用活性維生素D3”之外，所有確定為導(dǎo)致生活質(zhì)量改變的因素都與生活質(zhì)量降低相關(guān)。然后我們?cè)u(píng)估這些因素對(duì)生活質(zhì)量評(píng)分變化的影響。

表3顯示，患有“高齡”(≥75歲)和“運(yùn)動(dòng)性疾病”(入選前一年內(nèi)的骨折，脊椎畸形或骨關(guān)節(jié)炎)的患者基線生活質(zhì)量下降。在除高齡患者外的所有患者組中，通過(guò)連續(xù)治療顯著改善生活質(zhì)量。在1年觀察期結(jié)束時(shí)，有和無(wú)因素患者的生活質(zhì)量得分差異小于基線得分。雖然在高齡患者中沒(méi)有觀察到生活質(zhì)量的顯著改善，但他們的生活質(zhì)量評(píng)分并沒(méi)有下降，并且保持在與基線水平相似的水平，盡管在觀察期結(jié)束時(shí)年齡大于2歲?；贓Q-5D的分析(表4)也顯示，患有高齡(≥75歲)或骨關(guān)節(jié)炎的患者的基線QOL降低；然而，在骨關(guān)節(jié)炎患者中，隨著治療進(jìn)展，觀察到生活質(zhì)量的顯著改善，觀察期結(jié)束時(shí)有或沒(méi)有這種因素的患者之間的差異小于基線水平。在高齡患者中，通過(guò)持續(xù)治療維持生存質(zhì)量。

表1 阿侖膦酸鈉治療后骨質(zhì)疏松女性JOQOL和EQ-5D評(píng)分改善情況Table 1 Improvement in JOQOL and EQ-5D scores in osteoporotic women after alendronate treatment

注：和治療前比較，*P<0.05。

Note: compared with before the treatment,*P<0.05.

3 討論

在中國(guó)，隨著人口的迅速老齡化，需要干預(yù)來(lái)預(yù)防骨折的骨質(zhì)疏松癥患者越來(lái)越多[6]，但是接受這種干預(yù)治療的患者百分比仍然很低。即使在脆性骨折患者中，只有少數(shù)接受這種干預(yù)，治療持續(xù)率也很低。在長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽的研究中，據(jù)報(bào)道1年的依從率約為40%[7]。盡管迫切需要采取措施防止老年人骨折，但接受骨質(zhì)疏松癥或繼續(xù)治療骨質(zhì)疏松癥的比例較低被認(rèn)為是一個(gè)主要問(wèn)題。因此，我們認(rèn)為不同文化背景的骨質(zhì)疏松癥患者在醫(yī)院接受長(zhǎng)期治療結(jié)果是有意義的。除了可以在臨床上確定的BMD之外，QOL也被認(rèn)為是評(píng)估骨質(zhì)疏松治療反應(yīng)的重要參數(shù)[4]。然而，由于骨質(zhì)疏松癥患者由

表3分析年齡，骨折病史，脊柱畸形和骨關(guān)節(jié)炎對(duì)JOQOL總分的影響于缺乏主觀癥狀而不太可能感知到治療效果，因此傾向于根據(jù)自己的意愿停止治療。因此，為了獲得有助于促進(jìn)治療繼續(xù)的數(shù)據(jù)，有必要根據(jù)患者報(bào)告的生活質(zhì)量變化評(píng)估治療反應(yīng)。因此，在國(guó)內(nèi)接受骨質(zhì)疏松治療的患者中，我們進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性觀察研究，使用包括疼痛評(píng)估在內(nèi)的QOL測(cè)量工具。

Table3Analysis of the effects of age, prevalent fracture influence, and musculoskeletal disorders on the total score of the JOQOL

注：和治療前比較，*P<0.05。

Note: compared with before the treatment,*P<0.05.

表4 分析年齡和骨關(guān)節(jié)炎對(duì)EQ-5D評(píng)分的影響Table 4 Analysis of the effects of age and osteoarthritis on EQ-5D score

注：和治療前比較，*P<0.05。

Note: compared with before the treatment,*P<0.05.

通過(guò)每周1次的阿侖膦酸鈉連續(xù)治療的患者生活質(zhì)量變化分析，顯示JOQOL總分和EQ-5D評(píng)分顯著改善，從入選后3個(gè)月開(kāi)始并保持到入選后12個(gè)月。在EQ-5D分析中，EQ-5D的評(píng)分得到了顯著改善。在之前1年1次的每周1次雙膦酸鹽治療研究中，與停用治療的患者相比，繼續(xù)接受治療的患者的疾病特異性JOQOL總分顯著改善[7]，這有助于患者對(duì)治療效果的認(rèn)知，例如疼痛改善，有助于治療的繼續(xù)。骨質(zhì)疏松癥的治療持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。雖然已經(jīng)觀察到由長(zhǎng)期雙膦酸鹽治療引起的下頜骨藥物相關(guān)骨壞死或非典型股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，但其發(fā)生率非常低，并且繼續(xù)治療的益處可能遠(yuǎn)大于高?；颊吖钦埏L(fēng)險(xiǎn)[8]。為了提高治療持續(xù)率，重要的是通過(guò)定期的生活質(zhì)量評(píng)估來(lái)確認(rèn)與基線相比治療相關(guān)的生活質(zhì)量改善，并根據(jù)這些數(shù)據(jù)向患者反應(yīng)情況。

我們選擇了通常在老年人中能觀察到的解釋變量的因素，并可能影響骨折風(fēng)險(xiǎn)或生活質(zhì)量。骨折病史，糖尿病，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，活性維生素D3的使用，年齡和BMI是脆性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-10]。脊椎畸形和骨關(guān)節(jié)炎也會(huì)降低生活質(zhì)量。高血壓和心力衰竭在老年人中也很常見(jiàn)，并可能影響生活質(zhì)量，非甾體類(lèi)抗炎藥物的使用與身體疼痛和生活質(zhì)量密切相關(guān)。因此，本研究確定了“年齡”，“入選前一年內(nèi)的骨折史”，“脊椎畸形的存在”，“骨關(guān)節(jié)炎的存在”以及“使用活化維生素D3”作為導(dǎo)致JOQOL總分改變的因素，這與以前的一項(xiàng)研究結(jié)果一致[11]。本研究還確定“使用活性維生素D3”有助于改善生活質(zhì)量。事實(shí)上，據(jù)報(bào)道，23.7%的骨折風(fēng)險(xiǎn)高的亞洲骨質(zhì)疏松女性患有維生素D缺乏(血清25(OH)D <20 ng/mL)，這些維生素D缺乏患者的生活質(zhì)量明顯下降[12]。老年人由于其皮膚合成維生素D的能力降低，暴露于陽(yáng)光下以及維生素飲食攝入減少而有發(fā)生維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)[13]。盡管本研究未測(cè)量25(OH)D水平，但推測(cè)活化的維生素D3可改善QOL和/或增強(qiáng)雙膦酸鹽的臨床效果[12]。因此，使用活化的維生素D3對(duì)于對(duì)雙膦酸鹽治療沒(méi)有顯示優(yōu)勢(shì)。

老年患者(年齡≥75歲)的生活質(zhì)量無(wú)明顯改善，連續(xù)治療每周1次的雙膦酸鹽。在年齡≥70歲的人群中，EQ-5D評(píng)分的年齡相關(guān)急性劇下降[14]。在本研究中，每周使用1次阿侖膦酸鈉進(jìn)行連續(xù)治療可能會(huì)阻止在研究過(guò)程中衰老可能導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降。類(lèi)似的，JOQOL的“自我照顧”，“家務(wù)勞動(dòng)”，“轉(zhuǎn)移”，“休閑和社交活動(dòng)”以及“跌倒和精神因素”方面的得分沒(méi)有顯著改善。鑒于已知這些方面的評(píng)分隨著年齡的增加而下降，結(jié)果表明，通過(guò)每周1次的阿侖膦酸鈉連續(xù)治療，JOQOL總分維持在基線水平。這項(xiàng)研究的局限性包括1年內(nèi)的不間斷隨訪：患者均來(lái)源于同一家醫(yī)院，且數(shù)目較少，很難代表全部患者。其次，由于這一年內(nèi)影響患者生活質(zhì)量的因素較多，因此，我們無(wú)法調(diào)查生活質(zhì)量改善最準(zhǔn)確的原因。第三，根據(jù)影像學(xué)結(jié)果確定偶發(fā)性椎體骨折，并根據(jù)臨床判斷確定診斷，這可能會(huì)導(dǎo)致一些偏差。

總之，在中老年女性骨質(zhì)疏松癥患者中，每周1次阿侖膦酸鈉治療并維持1年觀察期的生活質(zhì)量得到顯著改善。盡管老年患者和運(yùn)動(dòng)疾病患者的生活質(zhì)量改善減少，但我們的研究表明，即使在這些患者人群中，連續(xù)的阿侖膦酸鈉治療也會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量改善。伴隨使用活化維生素D3也可以促進(jìn)生活質(zhì)量的進(jìn)一步改善。