心力衰竭的藥物治療進(jìn)展

依帕爾古麗·依明尼牙孜 綜述，阿迪拉·阿扎提 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，烏魯木齊 830011)

心力衰竭是心臟疾病發(fā)展的終末階段，有著極高的發(fā)病率，住院率及病死率[1]。全球有超過(guò)2 600萬(wàn)人患有心力衰竭，在發(fā)達(dá)國(guó)家，心力衰竭的發(fā)病率超過(guò)1.5%。隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)的增加，35～74歲年齡階段，心力衰竭發(fā)病率為1.3%，而80歲以上老年人心力衰竭發(fā)病率已超過(guò)10%[2]。傳統(tǒng)的心力衰竭治療主要包括強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)血管3個(gè)方面。20世紀(jì)90年代以后，心力衰竭的治療理念轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌阻斷及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)[3]，而達(dá)到降低心力衰竭的住院率和病死率，改善患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量的目的[4]。

1 傳統(tǒng)藥物治療

1.1血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI) ACEI通過(guò)阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用，使血液及組織(如心臟、血管、腎、腦等)中的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的水平下降，從而可削弱AngⅡ所引起的心肌細(xì)胞的炎性反應(yīng)、纖維化等效應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用(治療時(shí)間不少于6個(gè)月)能有效阻止和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，提高血管順應(yīng)性[5]。對(duì)于所有有癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者，除非有禁忌證或是不能耐受，均應(yīng)使用AngⅠ治療(ⅠA類推薦)。

1.2AngⅡ受體阻滯劑(ARB) ARB不影響緩激肽途徑，故不引起刺激性干咳和血管性水腫等不良反應(yīng)。根據(jù)指南推薦，ARB只能作為因嚴(yán)重毒副作用而不能耐受ACEI的一種替代治療[6]。

1.3醛固酮受體拮抗劑(MRA) MRA通過(guò)阻滯醛固酮與受體的結(jié)合，可部分阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)的作用。根據(jù)指南推薦，對(duì)于已應(yīng)用ACEI及β受體阻滯劑治療后仍有臨床癥狀的HFrEF患者，推薦使用MRA降低心力衰竭的住院率和病死率(Ⅰ類推薦)。

1.4β受體阻滯劑 β受體阻滯劑主要通過(guò)抗交感神經(jīng)及RASS而發(fā)揮保護(hù)作用。對(duì)于盡管用了一種ACEI、且多數(shù)病例用了一種利尿劑治療后仍有癥狀的HFrEF患者，β受體阻滯劑可進(jìn)一步降低病死率和發(fā)病率(Ⅰ類推薦)[7]。

1.5利尿劑 利尿劑通過(guò)促進(jìn)鈉、水排泄，降低心臟前后負(fù)荷，減輕心功能不全癥狀，臨床上常見(jiàn)的利尿劑有以下幾類：袢利尿劑、噻嗪類、保鉀利尿劑、碳酸酐酶抑制劑[8]。但是隨著病情進(jìn)展，易出現(xiàn)利尿劑拮抗，利尿作用減弱[9]。劉梅臣等[10]研究表明，新型利尿劑——抗利尿激素受體拮抗劑，代表藥物為托伐普坦和利伐普坦，該類藥物特別適于伴稀釋性低鈉血癥的心力衰竭患者，使用后可增加尿量，升高血鈉水平和提高血漿滲透壓。還有研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，糾正心力衰竭患者糖皮質(zhì)激素分泌異常可提高β受體敏感性，增強(qiáng)心肌收縮力及左心室輸出量[11]。

1.6強(qiáng)心苷類 強(qiáng)心苷類為歷史悠久的具有強(qiáng)心作用的苷類化合物，代表藥物有洋地黃類。洋地黃類藥物是治療充血性心力衰竭的首選藥物，能直接增加心肌收縮力、減慢心率、減慢房室傳導(dǎo)及利尿效應(yīng)。其藥理作用與毒性類似，治療量與中毒量十分相近，若患者出現(xiàn)洋地黃中毒的心臟表現(xiàn)，常提示其心肌損害嚴(yán)重[12]。鈣增敏劑(代表藥物為左西孟旦),可提高肌鈣蛋白C對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣的敏感性,提高肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白橫橋的結(jié)合效率,還可使血管平滑肌細(xì)胞上腺苷三磷酸(ATP)依賴的鉀通道開(kāi)放,導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張,從而降低心臟后負(fù)荷。左西孟旦不增加心肌耗氧,也不增加環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度,可避免心律失常的發(fā)生,用于各種急性心力衰竭的治療,但其對(duì)病死率的遠(yuǎn)期積極影響仍存在爭(zhēng)議[13]。

2 新型藥物

2.1腦啡肽酶和AngⅡ受體雙重抑制劑(ARNI) 2016年5月，歐洲和美國(guó)分別更新了心力衰竭指南，均將新型RASS阻斷劑ARNI作為射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭的Ⅰ類推薦。ARNI是腦啡肽酶和AngⅡ受體的雙重抑制劑，目前臨床應(yīng)用最多的是纈沙坦/沙庫(kù)巴曲、血管緊張素受體中性溶酶抑制劑沙庫(kù)巴曲纈沙坦(sacubitril/valsartan，LCZ696)。PARADIGM-HF研究是近年心力衰竭治療領(lǐng)域的里程碑式研究，其結(jié)果提示LCZ696與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療ACEI相比，可進(jìn)一步降低HFrEF患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)(20%)、心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)(21%)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(16%)[14-15]。

LCZ696可阻斷AngⅡ與受體的結(jié)合，抑制AngⅡ所引起的血管收縮效應(yīng)，部分阻斷RASS的作用[16]；另一方面，ARNI可抑制腦啡肽酶的作用[1]，而增加利鈉肽、緩激肽、內(nèi)皮素和腎上腺髓質(zhì)素等血管活性肽的水平[17]，增強(qiáng)其血管擴(kuò)張的效應(yīng)，促進(jìn)尿鈉排除，增強(qiáng)利尿[18]。通過(guò)上述干預(yù)作用，ARNI可發(fā)揮降血壓，降低交感神經(jīng)張力和醛固酮水平的功效，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生抗心肌重構(gòu)的效應(yīng)[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯孔C實(shí)了LCZ696和纈沙坦都改善左心室結(jié)構(gòu)和功能，而LCZ696可以獲得更好的心血管益處[20]。

ARNI不良反應(yīng)方面，相關(guān)研究也提出了，LCZ696潛在的心律失常風(fēng)險(xiǎn)[21]。低血壓發(fā)作大多發(fā)生在首次用藥后3～5 h[22]。為避免血管性水腫的發(fā)生，在啟動(dòng)LCZ696治療前，應(yīng)停用ACEI至少36 h[23]。另外，有報(bào)道患者接受每日2次24/26 mg的沙丙胺/纈沙坦治療心力衰竭，在26 d后出現(xiàn)肌肉和皮膚疼痛。調(diào)查顯示肌酸激酶和肝功能檢查升高，診斷為氨基轉(zhuǎn)移酶升高的橫紋肌溶解癥[24]。中性溶酶抑制劑應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用于晚期慢性腎臟病(CKD)患者[25]。

2.2重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptid,rhBNP) rhBNP是一種通過(guò)DNA重組技術(shù)用大腸埃希菌制成的無(wú)菌凍干制劑，與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性腦利鈉肽(brain natriuretic peptid,BNP)具有相同的氨基酸排序、空間立體結(jié)構(gòu)及生物活性[26]。rhBNP為非洋地黃類抗心力衰竭類藥物，具有舒張血管平滑肌、利尿、利鈉、抑制交感神經(jīng)興奮、拮抗RASS、保護(hù)缺血心肌細(xì)胞等作用[27]。rhBNP可有效改善急性心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病所導(dǎo)致的心力衰竭患者心功能水平[28]。

2.3依伐布雷定(ivabradine) 依伐布雷定可特異性地抑制竇房結(jié)起搏電流(IF)，使起搏細(xì)胞動(dòng)作電位舒張期自動(dòng)去極化斜率降低，從而減慢心率[29]。有研究提示，伊伐布雷定可降低終點(diǎn)(因心力衰竭而住院及死亡)發(fā)生率達(dá)18%，而且提高心力衰竭患者的心功能及生活質(zhì)量[30]。

2.4新型的心肌特異性肌球蛋白激活劑Omecamtiv mecarbil 通過(guò)增加肌球蛋白ATP酶比率,選擇性激活心肌肌球蛋白,使肌細(xì)胞收縮性增加，而增加左心室射血分?jǐn)?shù)和每搏量,也不增加心臟的氧耗,不影響cAMP和鈣離子濃度。二期臨床試驗(yàn)表明,對(duì)于急性收縮性心力衰竭的患者心肌特異性肌球蛋白激活劑可降低左心室收縮和舒張末期壓力,改善心功能,可作為首選的一種新型治療藥物，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)[31]。

2.5新型Na+/K+ATPase抑制劑(Istaroxime) XIE等[32]研究證明，心力衰竭動(dòng)物模型的心肌細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)雷諾停敏感受體下降與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心功能惡化相關(guān)。它可通過(guò)抑制鈉-鉀-ATP酶,增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度來(lái)增加心肌收縮力,同時(shí)也可激動(dòng)肌漿網(wǎng)鈣泵,加速舒張細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的清除,發(fā)揮正性舒張作用。SHAH等[33]在急性心力衰竭患者的研究中顯示,Istaroxime療效與劑量相關(guān),最大劑量組能降低肺毛細(xì)血管楔壓,降低左心室舒張末期容積,且不降低血壓,不增加心率，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,未出現(xiàn)低血壓、惡性心律失常和危及生命的并發(fā)癥。

2.6重組人松弛素-2(Serelaxin) Serelaxin是一種人類內(nèi)源性肽(松弛素-2)重組藥物，為雙鏈構(gòu)成的小分子活性肽，作為一種新型的抗心力衰竭藥物目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)[34]。它通過(guò)加強(qiáng)NO依賴的舒張效應(yīng)降低血管張力從而拮抗縮血管物質(zhì)的作用，擴(kuò)張?bào)w循環(huán)血管、腎臟血管且增加全身動(dòng)脈的順應(yīng)性[35]。松弛素還能抑制血管緊張素引起的膠原沉積及心肌纖維增生，提示松弛素可能具有抗纖維化的作用[36]。BRECHT等[37]研究發(fā)現(xiàn)，Serelaxin能抑制血管炎癥因子的釋放，降低腫瘤壞死因子的表達(dá)，提示Serelaxin可能對(duì)于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)有一定的作用。RELAX-AHF試驗(yàn)結(jié)果顯示[38]，Serelaxin可顯著緩解AHF患者呼吸困難癥狀及體征，改善其他臨床終點(diǎn)，包括減少心力衰竭惡化，減少利尿劑用量，縮短住院時(shí)間等，并無(wú)明顯的不良反應(yīng)，但不降低AHF再住院率。

綜上所述，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，心力衰竭的治療模式也不斷改進(jìn)，從短期血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的恢復(fù)轉(zhuǎn)變?yōu)楦纳扑ソ咝呐K的生物學(xué)性質(zhì)為目的的長(zhǎng)期修復(fù)策略；從傳統(tǒng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑、并開(kāi)始積極應(yīng)用非藥物的器械治療[39]。上述新型藥物的應(yīng)用將給心力衰竭患者帶來(lái)新的希望。