維生素A在早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良預(yù)防中的研究進(jìn)展

李 虹 綜述，李廷玉 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童營(yíng)養(yǎng)與健康重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 400014)

維生素A(vitamin A,VA)是人體必需的一類營(yíng)養(yǎng)素，能影響正常視覺(jué)、生長(zhǎng)發(fā)育、鐵代謝、免疫及生殖功能、參與合成糖蛋白和黏蛋白。VA的缺乏可導(dǎo)致兒童視力障礙、貧血、呼吸道疾病等的發(fā)生。支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是一種嚴(yán)重威脅到患兒存活率及生存質(zhì)量的慢性肺部疾病。有研究表明VA可能對(duì)預(yù)防患兒發(fā)生BPD有利，但也有部分學(xué)者提出不同的觀點(diǎn)，現(xiàn)將目前VA在BPD預(yù)防中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 VA的概述

1.1VA的概念 VA是指具有全反式視黃醇生物活性的一組類視黃醇物質(zhì)，并非一種特定成分，其包括視黃醇、視黃醛、視黃酸及酯類，視黃酸是VA在體內(nèi)發(fā)生多種生理作用的重要活性形式[1-2]。

1.2VA的轉(zhuǎn)運(yùn) VA在小腸細(xì)胞吸收，經(jīng)淋巴系統(tǒng)入血，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟酯化后儲(chǔ)存在星狀細(xì)胞，當(dāng)周圍靶組織需要時(shí)，水解為視黃醇與在肝臟合成的視黃醇結(jié)合蛋白(retinol binding protein，RBP)結(jié)合，再與血漿中的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白結(jié)合形成復(fù)合體。上述復(fù)合體與靶細(xì)胞上的RBP受體相結(jié)合，將視黃醇釋放轉(zhuǎn)變?yōu)橐朁S酸，與其細(xì)胞核膜的特異性受體視黃酸核受體(retinoic acid receptor，RAR)和類視黃醇核受體(retinoids X receptor，RXR)相結(jié)合，上調(diào)或抑制幾百種基因的表達(dá)，視黃酸作為核激素發(fā)揮作用[1]。

1.3VA的作用 VA是機(jī)體重要的微量營(yíng)養(yǎng)素，其主要作用在于構(gòu)成感光物質(zhì)、影響上皮穩(wěn)定性及完整性、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、維持和促進(jìn)免疫功能等[1-2]。

1.4VA的流行病學(xué) VA缺乏是兒童嚴(yán)重感染和死亡發(fā)生的最主要營(yíng)養(yǎng)因素之一，世界衛(wèi)生組織報(bào)道：VA缺乏主要表現(xiàn)在影響6歲以下兒童視覺(jué)及生長(zhǎng)發(fā)育，損害免疫功能及抗感染能力，導(dǎo)致各種疾病，是多個(gè)發(fā)展中國(guó)家的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題，已被列為聯(lián)合國(guó)千年發(fā)展目標(biāo)重點(diǎn)消滅疾病之一[1]。由于早產(chǎn)兒通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)VA的能力有限，所以其出生后往往儲(chǔ)存較少而表現(xiàn)為普遍缺乏[3]。VA缺乏在我國(guó)仍然是一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題[4]。

2 VA與早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育

2.1早產(chǎn)兒相關(guān)概念 早產(chǎn)兒是指胎齡小于37周(<259 d)的新生兒，胎齡小于28周(<196 d)為極早早產(chǎn)兒或未成熟兒，胎齡28～<34周(196～<238 d)的為中期早產(chǎn)兒，胎齡34～<37周(238～<259 d)為晚期早產(chǎn)兒；低出生體質(zhì)量?jī)褐赋錾w質(zhì)量小于2 500 g的新生兒，出生體質(zhì)量小于1 500 g為極低出生體質(zhì)量?jī)海錾w質(zhì)量小于1 000 g為超低出生體質(zhì)量?jī)?。低出生體質(zhì)量?jī)褐写蠖嗍窃绠a(chǎn)兒，但也有足月或過(guò)期小于胎齡兒[5]。

2.2BPD的概念 BPD的概念目前尚不統(tǒng)一，其發(fā)展演變主要過(guò)程如下：1967年NORTHWAY等[6]首次報(bào)道主要發(fā)生在早產(chǎn)兒，日齡超過(guò)28 d仍依賴氧療，稱為“經(jīng)典型”或“老型”BPD。近年隨著圍生醫(yī)學(xué)和新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的發(fā)展，出現(xiàn)一種“新型”BPD[7-8]，表現(xiàn)為低體質(zhì)量、住院過(guò)程中逐漸出現(xiàn)氧依賴、糾正胎齡36周仍依賴氧療。有學(xué)者將BPD定義為出生后28 d及糾正胎齡36周(或出生后56 d)仍需要氧療的早產(chǎn)兒[9]，同時(shí)又根據(jù)患兒的用氧程度及時(shí)間分輕中重度[10]，是早產(chǎn)兒尤其是極低和超低出生體質(zhì)量?jī)褐谐Ｒ?jiàn)的一種慢性肺部疾病[11]。有研究顯示，胎齡每少1周，BPD的發(fā)生率增加2～3倍[12],給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[13]。

2.3VA與肺發(fā)育的關(guān)系 VA對(duì)胎兒期肺發(fā)育的4個(gè)階段(假腺體期、成管期、成囊期、肺泡期)有重要作用，其缺乏可導(dǎo)致肺發(fā)育不良，并伴隨著對(duì)氧的依賴延長(zhǎng)[14]。CHYTIL[15]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)VA對(duì)肺的分化、成熟有影響，主要表現(xiàn)在以下兩方面:(1)VA缺乏可致氣管和支氣管鱗狀上皮化生,補(bǔ)充VA相關(guān)制劑可改善其形態(tài)學(xué)改變；(2)VA可影響肺基因表達(dá),視黃基酯、RBP及視黃酸結(jié)合蛋白可聚集于肺臟，同時(shí)部分RAR的亞型在肺臟表達(dá),前所述蛋白與視黃酸調(diào)控的基因表達(dá)有相關(guān)性，若肺部視黃基酯被明顯消耗,則細(xì)胞RBP水平將發(fā)生明顯改變,說(shuō)明VA參與肺發(fā)育。ALBERTINE[16]發(fā)現(xiàn)給予長(zhǎng)期通風(fēng)早產(chǎn)兒羔羊BPD動(dòng)物模型補(bǔ)充VA，可改善肺泡形成和肺泡毛細(xì)血管生長(zhǎng)，降低肺實(shí)質(zhì)彈性蛋白信使核糖核苷酸的表達(dá)和彈性纖維的積累，實(shí)現(xiàn)更好的氣體交換。CHAILLEY-HEU等[17]通過(guò)監(jiān)測(cè)VA缺乏大鼠胎肺發(fā)育的相關(guān)蛋白水平，認(rèn)為VA缺乏可能是大鼠胚胎肺發(fā)育延緩的原因之一。

3 VA與早產(chǎn)兒BPD預(yù)防

3.1VA與早產(chǎn)兒BPD ARAKI等[18]對(duì)1 011例新生兒進(jìn)行補(bǔ)充VA治療，提示可能有效降低極低出生體質(zhì)量?jī)杭m正胎齡至36周后對(duì)氧的依賴。CHABRA 等[19]總結(jié)到極低出生體質(zhì)量?jī)篤A的水平在予以肌內(nèi)注射后的第1個(gè)月得到改善和維持。有學(xué)者總結(jié)到補(bǔ)充VA可預(yù)防極低、超低出生體質(zhì)量?jī)旱牟∷缆屎烷L(zhǎng)期發(fā)病率[20-21]。MOREIRA等[22]通過(guò)回顧性分析178例超低出生體質(zhì)量?jī)鹤鳛橛^察組和對(duì)照組，早期均給予經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣、氣管內(nèi)滴入肺表面活性物質(zhì)等常規(guī)處理，觀察組補(bǔ)充VA，結(jié)果表明觀察組的中重度BPD的發(fā)生率較對(duì)照組降低11%，由33%下降至22%。KIATCHOOSAKUN等[23]對(duì)80例極低出生體質(zhì)量?jī)哼M(jìn)行觀察，測(cè)量補(bǔ)充前后的VA水平，補(bǔ)充VA能夠減少此類患兒插管時(shí)間、氧療時(shí)間，并能縮短住院時(shí)間。董西慧等[24]通過(guò)對(duì)89例早產(chǎn)兒的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，其生后1個(gè)月內(nèi)血清VA水平較低，可能需要較大劑量補(bǔ)充外源性VA。但是LONDHE 等[25]給早產(chǎn)小于胎齡兒及適于胎齡兒補(bǔ)充相同劑量的VA，發(fā)現(xiàn)并不能降低BPD發(fā)病率及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但適于胎齡早產(chǎn)兒血中視黃醇及RBP的水平有所提高。有學(xué)者甚至認(rèn)為VA缺乏對(duì)慢性肺疾病的發(fā)生及嬰兒早期死亡率無(wú)明顯影響[26-28]。

3.2VA在早產(chǎn)兒BPD預(yù)防中的作用 大量研究表明，肺表面活性物質(zhì)、一氧化氮吸入、機(jī)械通氣及激素可作為BPD的治療手段[10,29-34]，國(guó)外臨床試驗(yàn)表明，補(bǔ)充VA可能降低BPD發(fā)生率而逐漸運(yùn)用到臨床中[23,35-37]。1999年，一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，予超低出生體質(zhì)量?jī)杭?nèi)注射VA(5 000 U/次，3次/周)，至糾正胎齡36周，可降低其BPD發(fā)生率[38]。2003年，AMBALAVANAN等[39]通過(guò)將120例極低出生體質(zhì)量?jī)弘S機(jī)分為3組：標(biāo)準(zhǔn)組(5 000 U，3次/周，持續(xù)4周)、高劑量組(10 000 U，3次/周，持續(xù)4周)、每周1次給藥組(15 000 U,1次/周，持續(xù)4周)方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量、每周1次給藥組未減少VA的缺乏，而標(biāo)準(zhǔn)方案在一定程度上減低BPD風(fēng)險(xiǎn)，因此推薦給予早產(chǎn)兒標(biāo)準(zhǔn)方案為最佳選擇。2004年，美國(guó)腸道內(nèi)、外營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)小組推薦的營(yíng)養(yǎng)指南提出，對(duì)于早產(chǎn)兒VA常規(guī)需求量為[700～1 500 U/(kg·d)]，若合并肺部疾病，則為[1 500～2 800 U/(kg·d)][40]。2010年，歐洲早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)指南建議提出，出生體質(zhì)量大于或等于1 000 g的新生兒VA推薦補(bǔ)充劑量為[1 332～3 330 U/(kg·d)]；因缺乏數(shù)據(jù)支持，對(duì)超低出生體質(zhì)量?jī)簞t未給出明確建議[41]。2013年，我國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)兒科學(xué)組推薦指出，行腸外營(yíng)養(yǎng)期間新生兒VA補(bǔ)充劑量為[495～990 U/(kg·d)][42]。2014年，國(guó)外一項(xiàng)臨床隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)也表明，給予出生體質(zhì)量小于或等于1 500 g的早產(chǎn)兒肌內(nèi)注射VA(5 000 U，3次/周,持續(xù)4周),可降低BPD發(fā)生率，并能減少住院及呼吸機(jī)使用時(shí)間[25]。2015年，申芳芳等[43]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療組在呼吸機(jī)使用期間，經(jīng)氣管插管內(nèi)給予VA[1 000 U/(kg·d),1次/天]，對(duì)早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生有預(yù)防作用。2016年，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上結(jié)合大劑量VA口服[5 000 U/(kg·d)，持續(xù)4周]，可降低BPD在極低出生體質(zhì)量?jī)喝后w的發(fā)生率[44]。2018年，謝健興等[45]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德霧化聯(lián)合VA口服可降低BPD的發(fā)生率。有學(xué)者研究驗(yàn)證了補(bǔ)充VA在BPD中的作用被支持，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[46-47]，但納入病例較少，需要大樣本資料和分析進(jìn)一步證實(shí)。但GAWRONSKI等[48]發(fā)現(xiàn)，VA雖有助于降低患兒BPD的發(fā)生，但治療效果與正常治療組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。UBEROS等[49]對(duì)極低出生體質(zhì)量?jī)涸诔錾蟮?8 d予以肌內(nèi)注射VA(5 000 U，3次/周)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VA補(bǔ)充組在氧療時(shí)間或BPD的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯作用。因此，國(guó)內(nèi)、外對(duì)VA 用于BPD臨床治療尚無(wú)統(tǒng)一的劑量使用 (或推薦) 標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，VA 是一種脂溶性維生素，其對(duì)維持上皮完整，以及對(duì)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等的正常生長(zhǎng)和發(fā)育發(fā)揮著重要作用。隨著人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，VA水平與早產(chǎn)兒疾病發(fā)生的相關(guān)問(wèn)題越來(lái)越受到關(guān)注，以上雖有研究表明補(bǔ)充VA對(duì)早產(chǎn)兒BPD防治有益，但目前VA補(bǔ)充途徑、補(bǔ)充劑量、聯(lián)合用藥等尚缺乏大量相關(guān)循證依據(jù)，仍有待于擴(kuò)大樣本量及建立數(shù)據(jù)庫(kù)做進(jìn)一步研究。