動(dòng)脈自旋標(biāo)記在輕度認(rèn)知障礙中的應(yīng)用現(xiàn)狀及其局限性

徐暢，王巍

1 輕度認(rèn)知障礙

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive im pairment，MCI)是指正常老齡化與癡呆之間的一個(gè)臨床狀態(tài)，患者主要表現(xiàn)為與年紀(jì)不符的記憶力下降，但未影響正常生活[1]。其核心癥狀是認(rèn)知功能減退，根據(jù)其病因或損害位置不同，可累及記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行功能、結(jié)構(gòu)技能等一項(xiàng)或多項(xiàng)功能損害。MCI患病率隨年齡段的增高而增高：60～64歲為6.7%，65～69歲為 8.4%，70～74歲為10.1%，75～79歲為14.8%，80～84 歲為25.2%[2]。2017年美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)專家共識(shí)認(rèn)為輕度認(rèn)知障礙不是一種正常衰老而是一種病理狀態(tài)，需要重視輕度認(rèn)知障礙的早期診斷。目前中國(guó)60歲以上老年人口為1.85億，是世界上老年人口最多的國(guó)家。中國(guó)60歲以上人群中總MCI患病率為20.1%，遺忘性輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)患病率為13.2%，非遺忘性輕度認(rèn)知障礙患者(non-amnestic mild cognitive impairment，naMCI)患病率為7.0%[3]。

2 灌注與腦血流量

灌注(perfusion)通常用來(lái)描述動(dòng)脈血液被輸送到組織中的毛細(xì)血管床的過(guò)程[4]。類似地，腦血流量(cerebral blood flow，CBF)是指動(dòng)脈血液輸送到腦組織毛細(xì)血管床速度，人體中的平均CBF值約為每100 g腦組織50 mL/min，灰質(zhì)血流量約為白質(zhì)流量的3倍[4]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，CBF調(diào)節(jié)的輕微損傷也會(huì)對(duì)大腦功能產(chǎn)生顯著影響，包括老年人認(rèn)知功能受損[5]。CBF與局部神經(jīng)元活動(dòng)和代謝之間的相關(guān)性，稱為神經(jīng)血管耦合，是腦功能的替代標(biāo)志物。最新的證據(jù)支持腦灌注與疾病進(jìn)展之間的密切關(guān)系，進(jìn)一步表明CBF是臨床前期MCI的一個(gè)有用的生物標(biāo)志物[6]。CBF可通過(guò)多種方法測(cè)量，最常見(jiàn)的是正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)和動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)磁共振成像。

3 ASL的優(yōu)勢(shì)

在過(guò)去的20年中，SPECT和PET一直是輕度認(rèn)知障礙中灌注和代謝研究的主流成像技術(shù)。SPECT盡管其空間分辨率相對(duì)較低(約1 cm)，但適用于大量應(yīng)用，PET具有比SPECT更高靈敏度和空間分辨率，能更好地測(cè)量低灌注區(qū)域的局部腦代謝[7]。然而，這些技術(shù)均需要使用外源性放射性示蹤劑，并且費(fèi)用比灌注加權(quán)磁共振成像(perfusoin weighted magnetic resonance imaging，PWI)技術(shù)更昂貴。

PWI作為核成像技術(shù)的替代方案，具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)經(jīng)濟(jì)效率(PET可能需要回旋加速器，維護(hù)費(fèi)用昂貴)；(2)可實(shí)現(xiàn)性(大多數(shù)醫(yī)院現(xiàn)在至少有一個(gè)MRI機(jī)器用于臨床實(shí)踐但很少有回旋加速器)；(3)空間靈敏度較高(MRI系統(tǒng)的空間分辨率可達(dá)0.1 mm，PET系統(tǒng)的空間分辨率僅為5 mm)?？傊?，PWI是一種功能強(qiáng)大、前景廣闊的腦成像技術(shù)，目前許多研究腦灌注的學(xué)者都在使用。

基于所使用的對(duì)比劑的類型，PWI技術(shù)可以分為兩類。(1)使用外源對(duì)比劑的技術(shù)(如動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)成像)屬于動(dòng)態(tài)灌注成像。(2)使用內(nèi)源對(duì)比劑的技術(shù)屬于動(dòng)脈自旋標(biāo)記。ASL功能性磁共振成像是一種用于測(cè)量腦灌注的非侵襲性MRI技術(shù)。雖然CBF傳統(tǒng)測(cè)量方法是使用前面描述的放射性核素成像，但由于可用性有限、輻射暴露和與核成像相關(guān)的成本，其用途已在很大程度上受到限制。相比之下，ASL通過(guò)使用磁性標(biāo)記的動(dòng)脈血水作為內(nèi)源性示蹤劑來(lái)測(cè)量腦血流，得到了更多研究人員的使用。其他優(yōu)點(diǎn)包括：(1)可以跨地域和空間獲得腦血流量；(2)對(duì)于基線敏感性低，可以長(zhǎng)期比較；(3)采用絕對(duì)單位測(cè)量，無(wú)需比較其他參考量；(4)在采集結(jié)構(gòu)MRI期間同時(shí)獲取。ASL-MRI與以往PET和SPECT測(cè)量腦灌注的研究一致[8]，具有無(wú)創(chuàng)、低成本、高可靠性、高信噪比、可重復(fù)性和易于獲得的優(yōu)點(diǎn)[9]。

此外，ASL可用于通過(guò)類似血氧水平依賴功能性磁共振成像(blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)研究中使用的減法方法來(lái)研究與任務(wù)性相關(guān)的血流量。雖然ASL的靈敏度與用于檢測(cè)任務(wù)誘導(dǎo)的局部腦功能變化的BOLD信號(hào)相同，但它提供了更多的定量信息，并且已被證明比BOLD-fMRI更具穩(wěn)定性，提供的結(jié)果更接近地反映神經(jīng)活動(dòng)變化的空間分布[10]。ASL基于空間范圍和持續(xù)時(shí)間(連續(xù)、脈沖、非連續(xù)式)進(jìn)一步分類[11]，并且可以在單層或整個(gè)腦中量化CBF。

目前國(guó)際上多使用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(statistical parametric mapping，SPM)和功能神經(jīng)影像分析(analysis of functional neuroimages，AFNI)兩種軟件來(lái)處理ASL的數(shù)據(jù)。這兩種程序都需要安裝軟件，再人為手動(dòng)操作，處理方式繁瑣，需要對(duì)編程有所了解。而現(xiàn)在有一款無(wú)需下載只需在瀏覽器上傳數(shù)據(jù)的在線工具ASLMRICloud。這個(gè)工具的主要優(yōu)點(diǎn)是它不依賴于本地計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)，不需要安裝任何軟件，對(duì)本地計(jì)算機(jī)的CPU或內(nèi)存容量沒(méi)有限制，開(kāi)發(fā)人員負(fù)責(zé)軟件升級(jí)[12]。

4 在MCI中的ASL

4.1 MCI患者與健康受試者之間的CBF

MCI患者左側(cè)頂葉、楔前葉、后扣帶回(posterior cingulate cortex，PCC)、內(nèi)側(cè)顳葉(medial temporal lobe，MTL)和雙側(cè)放射冠腦白質(zhì)灌注不足[13]，晚期MCI患者的CBF降低，CBF與MCI患者的疾病嚴(yán)重性相關(guān)[14]。

還有一些研究中，MCI患者與CBF的增加相關(guān)，在內(nèi)側(cè)顳葉、前扣帶回、島葉、殼核、左側(cè)海馬、右側(cè)杏仁核、腹側(cè)紋狀體和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域增加。MCI患者灌注增加和減少提示早期神經(jīng)退行性變導(dǎo)致CBF失調(diào)，這可能反映了維持認(rèn)知功能的代謝需求的變化[15]。

4.2 MCI患者的CBF與認(rèn)知之間的關(guān)系

MCI患者的全腦CBF和海馬灌注與情景記憶的回憶和識(shí)別表現(xiàn)呈正相關(guān)[16]。PCC和額葉皮層的區(qū)域CBF與MCI患者的識(shí)別和執(zhí)行功能相關(guān)[17]。此外，楔前葉、頂葉和顳葉區(qū)域CBF與臨床癡呆評(píng)定量表測(cè)量的疾病嚴(yán)重程度和MCI患者的記憶表現(xiàn)相關(guān)，與海馬萎縮無(wú)關(guān)[14]。額葉的腦血流量變化是預(yù)測(cè)認(rèn)知功能變化的最敏感區(qū)域，特別是對(duì)情景記憶變化的預(yù)測(cè)[18]。

4.3 MCI患者CBF之間與腦淀粉樣蛋白β沉積的關(guān)系

MCI患者早期和晚期與正常對(duì)照組相比，都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的變化。有趣的是，與淀粉樣蛋白β陰性的正常成人相比，MCI的淀粉樣蛋白β陽(yáng)性患者在顳頂區(qū)的CBF減少，這表明MCI發(fā)病機(jī)制中淀粉樣蛋白β和血管功能障礙之間存在緊密關(guān)系[19]。

4.4 MCI患者CBF之間與APOEε4的關(guān)系

此外，在正常老年和MCI患者中，APOEε4對(duì)CBF的影響已被證明大于淀粉樣蛋白β，且獨(dú)立于淀粉樣蛋白β[20]。研究發(fā)現(xiàn)，患有MCI的APOEε4攜帶者，其左側(cè)海馬旁回和梭狀回CBF下降，額葉區(qū)CBF增加，與認(rèn)知正常的APOEε4攜帶者相反[21]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，盡管在正常老年人和AD APOEε4等位基因攜帶者的幾個(gè)區(qū)域CBF減少，但右側(cè)海馬旁回、雙側(cè)扣帶回和右側(cè)后扣帶回的CBF在具有遺忘的MCI(aMCI)的APOE 4攜帶者中增加[22]。還觀察到MTL中MCI患者的CBF在APOEε4載體中增加[23]。

4.5 在任務(wù)期間MCI患者與正常老年人的CBF

MCI患者在多個(gè)區(qū)域出現(xiàn)rCBF降低，包括雙側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉、雙側(cè)顳極、雙側(cè)楔前葉、PCC、左側(cè)舌回、左側(cè)梭狀回、左側(cè)楔葉、左側(cè)枕上葉[24]。

5 技術(shù)的局限性

不同研究中觀察到的差異可能是由于許多因素造成的。首先，在患者選擇標(biāo)準(zhǔn)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、納入其他癡呆綜合征、病情嚴(yán)重程度、使用的神經(jīng)心理測(cè)試等方面存在顯著差異。第二，檢測(cè)方法還未標(biāo)準(zhǔn)化。商業(yè)軟件與主要的MRI供應(yīng)商的硬件的細(xì)微差別可能會(huì)對(duì)ASL的重現(xiàn)性產(chǎn)生更大的影響[25]。多種的ASL技術(shù)(連續(xù)、脈沖和偽連續(xù))、廣泛的采集參數(shù)和不同的數(shù)據(jù)處理方法導(dǎo)致了過(guò)多的選擇，導(dǎo)致結(jié)果缺乏一致性。關(guān)于采集參數(shù)，大多數(shù)研究都使用過(guò)單個(gè)后標(biāo)記延遲(post labeling delay，PLD)，而目前強(qiáng)烈建議AD使用多個(gè)PLD[26]。然而，大部分應(yīng)用全腦分析(有或沒(méi)有萎縮糾正)，一些研究應(yīng)用感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)分析。最后，所有這些研究都是用視覺(jué)解釋的分析。因此，主觀成分也是一種潛在偏見(jiàn)。CBF量化技術(shù)可能在未來(lái)通過(guò)不同的方式克服[27]。關(guān)于發(fā)布建議實(shí)施的共識(shí)聲明用于幫助臨床方面對(duì)該技術(shù)采用標(biāo)準(zhǔn)化方法，鼓勵(lì)使用偽連續(xù)標(biāo)記，背景抑制，使用簡(jiǎn)化模型以絕對(duì)單位計(jì)算和顯示標(biāo)記差異圖像和腦血流量[28]。ASL的其他潛在缺點(diǎn)是相對(duì)較低信噪比，而且關(guān)于標(biāo)記的有效性、成像的延遲時(shí)間和流量定量的假設(shè)都是基于研究環(huán)境中主要的正常人群，對(duì)它們關(guān)于疾病狀態(tài)的轉(zhuǎn)換還沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的測(cè)試，需要進(jìn)一步調(diào)查。第三，在癡呆研究的關(guān)鍵區(qū)域獲得良好的圖像質(zhì)量是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，由于這些區(qū)域靠近空氣組織或骨組織界面，基于自旋回波的序列對(duì)這些非均勻磁場(chǎng)特別不敏感，具有很強(qiáng)的磁化梯度特征。最后，由于ASL數(shù)據(jù)分析的問(wèn)題，它在臨床人群的常規(guī)應(yīng)用方面幾乎無(wú)望。因此，需要大量的臨床隊(duì)列來(lái)確定組織特異性灌注的范圍，研究人員應(yīng)努力使用相同的參數(shù)，并實(shí)施定量方法以避免個(gè)體視覺(jué)解釋的偏差。

利益沖突：無(wú)。