先兆子癇對腦結(jié)構(gòu)和功能影響的研究進展

吳牧熙，沈桂權(quán)，高波

先兆子癇(preeclampsia，PE)是妊娠期特有的疾病，被認為是孕產(chǎn)婦和胎兒發(fā)病率和死亡率的主要原因，患病率為3%～10%[1]。PE的臨床特征是胎盤形成的異常血管反應，導致包括大腦在內(nèi)的多個器官系統(tǒng)廣泛的內(nèi)皮功能障礙[2]。PE的發(fā)病機制與廣泛的內(nèi)皮功能障礙有關，其特點是促血管生成蛋白和抗血管生成蛋白失衡[3-4]，并且某些妊娠激素可以在神經(jīng)元水平上重塑孕婦的大腦[5]。一些研究報道，有先兆子癇病史(history of preeclampsia，HPE)的女性會更頻繁地出現(xiàn)腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WML)[6-7]和認知功能障礙(cognitive impairment)[8]，并對身體、社會和情緒以及生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。近年來，隨著神經(jīng)影像技術(shù)的飛速發(fā)展，研究者利用該技術(shù)在神經(jīng)心理及認知方面進行了廣泛的研究，在PE的研究中也取得了可喜的成績。因此，本文從腦結(jié)構(gòu)和功能的角度分別對PE的神經(jīng)影像學研究進展進行綜述。

1 PE患者大腦結(jié)構(gòu)的變化

1.1 腦實質(zhì)體積的變化

在懷孕期間孕婦關注的焦點會從其自身健康轉(zhuǎn)移到后代的身心健康上[9-10]，這種變化根據(jù)報道是由妊娠期間胎盤、卵巢和大腦分泌的多種激素所引起的，這可能導致大腦結(jié)構(gòu)的變化[11]。有研究報道，在妊娠女性MRI的T1WI序列上，觀察到腦實質(zhì)體積的減小和腦室系統(tǒng)的增大。隨著腦室系統(tǒng)增大，大腦實質(zhì)體積減小，表明健康妊娠期間大腦體積總體上減少。此外，HPE的女性在妊娠期和分娩后40周與正常妊娠史(history of normotensive pregnancy，HNTP)的女性相比，HPE的女性大腦實質(zhì)體積明顯減小，但兩組間腦室系統(tǒng)大小無差異[12]。Mielke等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在對參加家庭血壓項目遺傳流行病學網(wǎng)絡(genetic epidemiology network of arteriopathy，GENOA)的女性進行分析后，發(fā)現(xiàn)與有HNTP的女性相比，有HPE的女性在老年后腦實質(zhì)體積相對較小。

1.2 灰質(zhì)的變化

在既往的研究中，關于妊娠期中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中灰質(zhì)(gray matter)及其相關并發(fā)癥的報道相對較少?；屹|(zhì)由神經(jīng)元胞體、樹突、有髓和無髓的軸突、突觸、血管結(jié)構(gòu)及膠質(zhì)細胞組成[14]。Hoekzema等[15]報道了初產(chǎn)婦在懷孕前后灰質(zhì)出現(xiàn)顯著變化，妊娠期前后皮質(zhì)中線和雙側(cè)前額葉和顳葉灰質(zhì)體積顯著減少，妊娠后灰質(zhì)體積減少最多可達24個月。此外，Siepmann等[7]最近對有HPE (5～15年后)女性的大腦MRI研究表明，有HPE的女性與HNTP的女性相比，大腦灰質(zhì)體積減少。大腦皮層下也發(fā)現(xiàn)了灰質(zhì)體積的減少，從而加劇了總體灰質(zhì)體積的減少。令人遺憾的是，既往的研究盡管從MRI中提取了灰質(zhì)信號變化的各種情況，如突觸數(shù)量、神經(jīng)膠質(zhì)細胞數(shù)量、神經(jīng)元數(shù)量及樹突結(jié)構(gòu)等的變化，但還沒有研究能夠明確妊娠期和PE中灰質(zhì)減少的特定分子機制。

1.3 白質(zhì)的變化

白質(zhì)(white matter)完整性的改變是腦卒中和老年癡呆發(fā)展的預測因子[16]。腦白質(zhì)病變最近被認為是小血管病變的直接后果[17]。WML被定義為在MRI的T2WI序列上可見大腦半球白質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)高信號的區(qū)域。Best等[18]指出，有HPE的女性，尤其是那些患有早發(fā)型PE的女性，在晚年有較高出現(xiàn)高血壓、缺血性和出血性中風的風險，因此PE是WML的危險因素。

值得注意的是，無論是在老年人還是在青年人中，WML的發(fā)生和進展的危險因素之一都是高血壓(hypertension)的存在[19-20]。Aukes等[21]對重度WML的發(fā)病率進行了研究，其分析后發(fā)現(xiàn)有5～6年HPE的女性發(fā)病率為41%，有HPE的女性發(fā)病率為37%，而有HNTP的女性發(fā)病率為17%。在調(diào)整了年齡、高血壓病史等混雜因素后，仍然發(fā)現(xiàn)PE和年齡與WML獨立相關。類似地，在一項回顧性隊列研究中[22]，使用MRI來確定WML的嚴重程度和病變位置，發(fā)現(xiàn)有HPE的女性比HNTP的女性有更嚴重的WML，且主要是在額葉。

另一方面，最近一項關于重度PE女性在分娩后6個月和1年時間點WML患病率的研究報道，有HPE的女性與HNTP的女性相比，其WML患病率高出了兩倍[23]。PE患者病變的區(qū)域主要分布在額葉或顳葉病變，并且這種改變可能是長期性的，因為這與可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)主要發(fā)生在枕頂葉不同[24]。此外，根據(jù)研究[25-26]，胎次與WML的發(fā)生和進展無關。Siepmann等[7]的一項研究報告了有HPE的女性與HNTP的女性相比顳葉的白質(zhì)發(fā)生了更嚴重的變化。而另一項對有嚴重HPE的女性在分娩后立即、6個月和1年3個時間點WML發(fā)生和進展的縱向研究中報道了WML主要發(fā)生在額葉[23]。此外，Siepmann等[7]還報道了PE患者的顳葉顯示出分數(shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)的顯著降低和徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity，RD)的增加，這些都是MRI中診斷WML的指標。學者還發(fā)現(xiàn)這些白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)損傷指標與PE后的時間存在正相關，其證明顳葉WML在PE后數(shù)年持續(xù)進展，并且假設這可能是研究人群在60歲時其總體WML出現(xiàn)明顯差異的原因。

當前研究發(fā)現(xiàn)，在HPE的女性中，大腦MRI上一致發(fā)現(xiàn)了異常的WML，且主要發(fā)生在額葉，目前還不清楚這些WML是否存在差異性，一項大型研究顯示沒有差異[13]，但另一些研究報道，與HNTP的女性相比，有HPE的女性之間存在差異[7，27]。由于對白質(zhì)病變的報道不同，目前無法將MRI上WML的嚴重程度合并在一起。年輕無癥狀個體WML的臨床相關性尚不清楚。對老年患者的研究表明，WML對缺血性中風、認知功能障礙和癡呆的風險更高[28]。此外，PE患者通常在確診后不久進行MRI檢查，這些WML可能是高血壓疾病的一種表現(xiàn)，或者在PE患者中可能是一種不可逆轉(zhuǎn)的病理損害。然而，考慮到年輕時大腦的代償能力，PE患者的WML的臨床表現(xiàn)可能要到很晚才會顯現(xiàn)，因此有必要更長時間跟蹤這些有HPE的女性，并在晚些時候客觀地評估其認知功能。

2 PE患者大腦功能的變化

在既往的研究中，有HPE的女性(經(jīng)過0.25～6年)在經(jīng)顱多普勒超聲檢查中表現(xiàn)出對視覺誘發(fā)腦血流反應的抑制反應[29]。Martens等[29]認為這些變化可能會影響大腦的血流動力學功能，這在臨床上是通過認知功能障礙表現(xiàn)出來的。最近有研究通過運用體素內(nèi)非相干性運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)觀察到PE患者的腦血容量和血流量低于正常妊娠和非妊娠婦女[30]。一些學者的研究[31]也證實了這種觀點，其報道有HPE的女性會更頻繁地出現(xiàn)認知功能障礙，尤其是短期和長期記憶力降低，并對身體、社會和情緒健康及生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。

另一方面，Postma等[26]觀察到有7年HPE的女性反應速度較慢，認知功能障礙問卷評分較差，但在視覺感知、工作記憶、注意力、執(zhí)行功能和長期記憶的客觀指標上與血壓正常的孕婦沒有明顯差異。此外，Mielke等[13]還進行了一項認知測試，以評估有HPE的患者的整體認知和記憶語言領域、執(zhí)行功能和反應力方面的變化情況，他們報道這些患者在反應力方面的表現(xiàn)較差。盡管調(diào)整了心血管疾病、高血壓、高血壓病程、高血壓家族史等混雜因素，但妊娠高血壓病史與認知功能障礙的關系仍然顯著。因此，Mielke等得出結(jié)論，PE是認知功能障礙的獨立預測因子。在一項研究中[32]，學者分別對具有35年HPE的女性與年齡匹配的HNTP的女性進行全面的神經(jīng)心理評估，包括工作記憶、學習和記憶、注意力、語言、感知過程和自我情緒的標準化問卷調(diào)查，PE組在生命后期表現(xiàn)出比HNTP的女性更大的認知功能障礙。然而，最近在一項回顧性隊列研究中[33]，人們在調(diào)整了年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、教育程度和抑郁程度后，發(fā)現(xiàn)PE組和正常妊娠組之間認知功能沒有明顯差異。這說明PE與認知功能之間的關系還需要更多長時間的縱向?qū)嶒瀬硌芯浚⑶艺J知功能障礙發(fā)生的潛在機制尚不清楚，可能與導致大腦功能變化的常見原因有關，如WML和動脈鈣化等。

鑒于有證據(jù)支持PE患者WML的存在和嚴重程度增加，以及缺血性中風和心血管疾病的風險增加[34-35]，假設PE可能與早發(fā)癡呆癥有關。然而，一些研究表明PE與癡呆的臨床診斷之間似乎沒有任何關聯(lián)。不過這些研究通常集體評估癡呆癥，而沒有將神經(jīng)退行性疾病與血管損傷引起的癡呆癥區(qū)分開來，并且評估PE與癡呆之間關系的研究中包括未明確說明的癡呆癥[36-37]。另一項研究則只分析了PE與阿爾茨海默癥(Alzheimer's dementia)的關系[38]。此外，海馬被認為是發(fā)揮記憶功能的重要區(qū)域，如空間/關系記憶、陳述性記憶等，因為內(nèi)側(cè)顳葉包含海馬體，所以在HPE患者的顳葉中出現(xiàn)的進行性WML可能導致認知功能障礙和癡呆[7，39]的原因。

高血壓是腦血管疾病的主要危險因素之一，特別是小血管疾病及隨后導致的WML、灰質(zhì)神經(jīng)元損失和腦梗死[40]。中年高血壓以及白質(zhì)異常是血管性癡呆和AD進展的獨立危險因素[41]。Leffert等[42]報道，有HPE的女性與HNTP的女性相比，PE可使卒中風險增加4～5倍，包括腦卒中在內(nèi)的心血管疾病風險增加，有HPE的女性WML和認知功能障礙風險增加可能與血管性癡呆風險增加有關。長時間觀察后發(fā)現(xiàn)，有HPE的女性在反應力下降和腦萎縮方面表現(xiàn)更顯著，這表明HPE可能是判斷女性在未來是否增加癡呆風險的一個預測因子。

3 小結(jié)

綜上所述，盡管目前PE的神經(jīng)影像研究結(jié)果不盡相同，但可以肯定的是PE患者存在腦結(jié)構(gòu)和功能的異常，這些改變可能是長期的。PE長期影響與生命后期的心血管疾病和中風的發(fā)生有關。由于大腦在PE期間經(jīng)歷過生理變化，這些大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化可能使PE女性在生命后期發(fā)生認知功能障礙。PE與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的相關性仍存在爭議。未來的研究應該集中于研究PE和血管性癡呆之間的關系并且需要長期追蹤大量有HPE和HNTP女性的隊列，使用經(jīng)過驗證和統(tǒng)一的神經(jīng)認知測試評估每個認知領域，并嘗試控制混雜因素，包括高血壓、教育和心理變量等。將多模態(tài)腦結(jié)構(gòu)及功能研究結(jié)合神經(jīng)認知測試，為進一步探明PE患者腦白質(zhì)病變和認知功能障礙的神經(jīng)病理生理機制提供客觀影像學依據(jù)。

利益沖突：無。