慢性子宮內(nèi)膜炎的治療進(jìn)展

沈豪飛，楊媛，賈天玉，張學(xué)紅

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅省生殖醫(yī)學(xué)與胚胎重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730000)

慢性子宮內(nèi)膜炎(chronic endometritis，CE)是一種持續(xù)存在于宮腔內(nèi)的慢性炎癥。CE在臨床上常表現(xiàn)為無(wú)癥狀，或者表現(xiàn)為異常子宮出血、盆腔疼痛、性交困難、白帶增多等輕微癥狀[1]。病理學(xué)表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞(endometrial stromal plasmacytes，ESPCs)浸潤(rùn)[2]。許多專家認(rèn)為ESPCs對(duì)診斷CE有很高的靈敏度和特異性，但其作為診斷標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)成共識(shí)[3-4]。Cicinelli等[5]認(rèn)為引起CE的病因是由于支原體/衣原體的感染；CE患者子宮內(nèi)膜病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果顯示多種微生物陽(yáng)性，包括支原體、解脲脲原體、衣原體等，表明CE是由多病因引起的疾病。由于CE的診斷方法多樣和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，其發(fā)病率差異很大，且CE多集中于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、反復(fù)種植失敗等病例。在Cicinelli等[5]研究中表明在反復(fù)移植失敗(RIF)患者中CE的患病率高達(dá)57.11%。Mcqueen等[6]和Tersoglio等[7]研究表明CE與RIF及胚胎發(fā)育過(guò)程有關(guān)聯(lián)，兩篇文獻(xiàn)中RIF患者的CE患病率分別為55.7%、46.67%。目前CE的診斷方法多樣，但其治療常用診斷性治療，現(xiàn)對(duì)CE的治療進(jìn)展做一綜述。

一、CE的病因

1.CE與微生物的聯(lián)系：CE的病因主要是由宮腔內(nèi)微生物的感染引起，通過(guò)給予抗生素治療可以有效消除CE患者的ESPCs。CE患者內(nèi)膜微生物培養(yǎng)可以檢測(cè)到常駐菌群(鏈球菌、大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌)、支原體/脲原體、衣原體、變形桿菌、克雷伯桿菌、肺炎桿菌、銅綠假單胞菌、加德納菌等[8]。CE患者生殖道內(nèi)乳酸桿菌的變化可能對(duì)診斷CE有一定的臨床意義。Miles等[9]報(bào)道了CE組中乳酸桿菌的檢出率低于對(duì)照組，而Fang等[10]研究采用條碼測(cè)序檢測(cè)到CE患者乳酸桿菌有升高，乳酸桿菌的改變是否與CE有聯(lián)系仍需大樣本量研究。Cicinelli等[8]研究發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)微生物與宮頸及陰道微生物不一致，表明下生殖道微生物檢測(cè)不能作為參考依據(jù)。Kitaya等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CE患者采用傳統(tǒng)的子宮內(nèi)膜組織培養(yǎng)和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，超過(guò)一半檢測(cè)不到微生物，現(xiàn)階段微生物檢測(cè)技術(shù)對(duì)CE的診斷仍受限。

2.CE與免疫的聯(lián)系：CE作為一種慢性炎癥，長(zhǎng)期反復(fù)感染是否會(huì)影響子宮內(nèi)膜NK細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的比例，從而破壞子宮內(nèi)膜容受性受到學(xué)者廣泛關(guān)注[12]。Kitaya等[11]研究發(fā)現(xiàn)CE患者ESPCs高度表達(dá)免疫球蛋白，包括IgM、IgA1、IgA2、IgG1、IgG2，推測(cè)這些抗體對(duì)胚胎的著床過(guò)程產(chǎn)生了抑制作用。Kushnir等[13]認(rèn)為CE患者局部的炎性改變可能影響機(jī)體變化，CE患者外周血白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白都異常表達(dá)。IL-6介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的分化，Kitaya等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CE患者月經(jīng)血中IL-6水平明顯高于對(duì)照組。

二、CE的診斷和治療

CE的診斷方法有組織病理學(xué)染色、免疫組化、宮腔鏡檢查、病原學(xué)培養(yǎng)、影像學(xué)檢測(cè)等，由于CE的病因不明確及診斷困難，現(xiàn)階段對(duì)于CE的治療方案常采用診斷性治療方法，包括全身治療和局部治療。

1.口服抗生素治療：研究表明口服抗生素治療可以消除CE的間質(zhì)漿細(xì)胞。多西環(huán)素作為廣譜抗生素，對(duì)衣原體和支原體具有療效[15]。Kitaya等[16]研究表明，已治愈的CE/RIF組接受內(nèi)膜診刮病檢和抗生素治療的活產(chǎn)率高于非CE/RIF組(僅單純接受子宮內(nèi)膜診刮)的活產(chǎn)率，表明對(duì)于CE行子宮內(nèi)膜診刮、抗生素治療是獨(dú)立影響因素。Johnston-Macananny等[17]認(rèn)為抗生素治療是有效的，在給予一個(gè)周期的口服多西環(huán)素(100 mg/次，2次/日，14 d)治療后，70%的患者子宮內(nèi)膜病檢顯示正常。Cicinelli等[18]研究顯示，抗生素治療1年后，宮腔鏡正常組與異常組相比，前者的臨床妊娠率顯著提高(P<0.05)。Kitaya等[16]研究表明，診斷為RIF/CE的患者給予一個(gè)周期的口服多西環(huán)素(100 mg/次，2次/日，14 d)治療，并在下次月經(jīng)周期的第6～12天進(jìn)行內(nèi)膜活檢和CD138染色，病檢示治愈率達(dá)到92.3%。對(duì)于多西環(huán)素治療無(wú)效的患者給予甲硝唑(250 mg/次，2次/日，14 d)和莫西沙星(200 mg/次，2次/日，14 d)聯(lián)合治療，并在下次月經(jīng)周期的第6～12天再次進(jìn)行內(nèi)膜活檢，病檢示治愈率達(dá)到99.1%。但在Cicinelli等[18]研究中發(fā)現(xiàn)35.9%的CE患者病原學(xué)培養(yǎng)陰性，這類患者接受廣譜抗生素治療后治愈率并未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，多考慮是由于耐藥菌群存在或者非細(xì)菌性炎癥感染引起。Yang等[19]研究發(fā)現(xiàn)CE/RIF組患者接受抗生素治療與非CE/RIF組患者未接受任何治療相比，臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率/活產(chǎn)率無(wú)顯著性差異。但該研究中，CE的診斷標(biāo)準(zhǔn)為宮腔鏡下出現(xiàn)“草莓樣”充血、基底水腫、微小息肉樣改變，而公認(rèn)的CE診斷標(biāo)準(zhǔn)為組織病理學(xué)檢查與宮腔鏡聯(lián)和評(píng)估。所以，研究結(jié)果可能存在一定的不確定性。

研究發(fā)現(xiàn)口服抗生素治療可以提高CE患者的妊娠結(jié)局，Cicinelli等[20]發(fā)現(xiàn)有RIF病史的CE患者接受抗生素治療后，CE治愈組的鮮胚活產(chǎn)率明顯高于CE組(60.9%vs. 13.3%)，而聯(lián)合或單一抗生素治療對(duì)活產(chǎn)率的結(jié)局沒(méi)有顯著差異?？诜股刂委熢诓幻髟虿辉谢颊咧型瑯泳哂携熜?，Cicinelli等[21]研究發(fā)現(xiàn)，自然受孕狀態(tài)下CE治愈率組的活產(chǎn)率高于對(duì)照組(6.6% vs. 4.8%)。

目前研究表明對(duì)于CE患者進(jìn)入下一周期IVF之前，應(yīng)根據(jù)組織病理學(xué)檢查選擇合適的治療方案。但CE的篩查能否提高RIF患者的臨床妊娠率仍需大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。

2.內(nèi)膜局部搔刮：子宮內(nèi)膜搔刮是一種可以提高妊娠結(jié)局的干預(yù)措施，內(nèi)膜搔刮可以改善內(nèi)膜環(huán)境，有利于胚胎著床。子宮內(nèi)膜炎病理學(xué)表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)子宮內(nèi)膜搔刮是否可以刮除炎性內(nèi)膜，進(jìn)而改善宮腔環(huán)境，提高胚胎種植率受到了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。

Ahmad等[22]的研究中，400名患者被隨機(jī)選擇在前一月經(jīng)周期的黃體期進(jìn)行子宮內(nèi)膜搔刮，與對(duì)照組相比，干預(yù)組的移植率和活產(chǎn)率顯著升高(P<0.05)，干預(yù)組的流產(chǎn)率也顯著下降(P<0.05)。Seval等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)宮腔鏡下表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜彌漫性充血樣改變的患者進(jìn)行內(nèi)膜搔刮，對(duì)照組未給予治療，結(jié)果顯示刮宮組種植率顯著高于對(duì)照組。其他研究也表明子宮內(nèi)膜診刮或者刺激，在診斷性宮腔鏡檢查中進(jìn)行，可以提高移植失敗患者的臨床妊娠率和胚胎種植率[24]。但在Gibreel等[25]的研究中，對(duì)一次移植失敗的IVF患者進(jìn)行子宮內(nèi)膜搔刮，搔刮組與對(duì)照組相比，兩組患者的活產(chǎn)率沒(méi)有顯著性差異(P>0.05)，這可能與研究樣本量不足有關(guān)(n=387)。并且由于子宮內(nèi)膜搔刮屬于盲刮，試驗(yàn)結(jié)果很大程度受到術(shù)者手術(shù)水平的影響。

子宮內(nèi)膜搔刮的理論依據(jù)認(rèn)為局部的損傷可以導(dǎo)致子宮內(nèi)膜蛻膜化，從而提高了種植率；創(chuàng)傷子宮內(nèi)膜基底層，導(dǎo)致了細(xì)胞因子和生長(zhǎng)激素的產(chǎn)生，有利于胚胎的著床；人為創(chuàng)傷子宮內(nèi)膜，可以延緩由卵巢過(guò)度刺激導(dǎo)致的內(nèi)膜發(fā)育過(guò)快，使胚胎和內(nèi)膜的種植窗口相對(duì)一致。

3.宮腔灌注治療：宮腔灌注治療是通過(guò)注射的方式，使藥物與子宮內(nèi)膜直接接觸，從而改善宮腔內(nèi)環(huán)境以及妊娠結(jié)局，臨床常用的藥物有人絨毛膜促性腺激素(HCG)、集落刺激因子(G-CSF)、富血小板血漿(PRP)、生長(zhǎng)激素及抗生素等。Santjohanser等[26]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者(≥2次)接受G-CSF治療組的妊娠率為47%，而抗生素組和對(duì)照組的妊娠率分別為27%和24%，顯著低于前者，抗生素組與對(duì)照組間比較無(wú)顯著性差異。祁玉娟等[27]研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日，向?qū)m腔內(nèi)注射生長(zhǎng)激素，內(nèi)膜血流、胚胎著床率及臨床妊娠率均高于對(duì)照組。常亞杰等[28]針對(duì)薄形子宮內(nèi)膜患者，于解凍周期給予PRP灌注治療，PRP組的臨床妊娠率高于對(duì)照組。

也有學(xué)者認(rèn)為宮腔灌注并不能有效改善宮腔內(nèi)環(huán)境，黃品秀等[29]在研究中對(duì)于RIF(≥2次)患者，再進(jìn)行凍融胚胎移植前進(jìn)行宮腔灌注，結(jié)果顯示HCG組、G-CSF組、單核細(xì)胞組、安慰劑組、對(duì)照組的臨床妊娠率分別是：58.20%、53.84%、55.00%、53.84%、35.60%。安慰劑組采用生理鹽水灌注，其臨床妊娠率與前者相比無(wú)顯著差異，認(rèn)為宮腔灌注操作作為機(jī)械刺激，可以誘發(fā)炎癥因子的產(chǎn)生，從而降低內(nèi)膜容受性和影響胚胎種植。Tanaka等[30]認(rèn)為G-CSF灌注有助于子宮內(nèi)膜蛻膜化，但G-CSF能否提高CE患者的妊娠率仍需大樣本量隨機(jī)對(duì)照研究加以探討。

4.干細(xì)胞及免疫治療：子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞(endometrial mesenchymal stem cells，enMSCs)具有多分化潛能和組織同源性的特點(diǎn)，臨床上用于內(nèi)膜過(guò)度損傷及炎癥的治療。已經(jīng)證明，在外源性雌激素誘導(dǎo)下，enMSCs有能力分化為子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞[31]。Hida等[32]發(fā)現(xiàn)，在小鼠子宮內(nèi)膜損傷模型中植入enMSCs后，內(nèi)膜厚度和微血管密度均增加，研究還發(fā)現(xiàn)enMSCs具有識(shí)別損傷部位和直接遷移的能力，這項(xiàng)研究表明移植的enMSCs可以直接針對(duì)炎性改變或者過(guò)度損傷的內(nèi)膜發(fā)揮作用。Chen 等[31]證實(shí)，與正常人相比，宮腔粘連患者enMSCs低表達(dá)，表明enMSCs在內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)及功能塑造過(guò)程中起到了重要作用。

由于enMSCs的特性，其研究多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，且enMSCs有導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥及腫瘤發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)，在應(yīng)用于臨床前仍需更深入研究探討。

5.中醫(yī)輔助治療：近年來(lái)中醫(yī)輔助治療CE取得了一定進(jìn)展，中藥顯示出一定的治療優(yōu)勢(shì)。徐蓮薇等[33]認(rèn)為CE的病機(jī)為濕熱余邪未凈，與血互結(jié)，癖積胞宮，致臟腑功能失調(diào)、氣血不和、沖任受阻所致。秦麗娜[34]的研究中，對(duì)照組采用小劑量己烯雌酚進(jìn)行治療，治療組采用小劑量己烯雌酚聯(lián)合杏香兔耳風(fēng)片進(jìn)行治療，結(jié)果顯示治療組的總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。孫培培等[35]在研究中同時(shí)給予實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者甲硝唑抗生素療法，此基礎(chǔ)上，治療組患者加服慢盆消炎方：生黃芪20 g、蒲公英15 g、紅藤10 g、丹參10 g、赤芍10 g、敗醬草10 g、土茯苓10 g、香附10 g、重樓10 g、紫花地丁10 g，莪術(shù)10 g、大黃6 g、生甘草6 g；結(jié)果顯示治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。楊松波[36]以CE患者為研究對(duì)象，對(duì)照組采用甲硝唑以及頭孢噻肟進(jìn)行治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用金雞片，結(jié)果顯示觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。中藥制劑可能干預(yù)了炎癥反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制，干擾了相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，從而抑制了慢性炎癥的發(fā)生。但中藥制劑的具體藥理尚有待進(jìn)一步研究，中西醫(yī)聯(lián)和治療值得推廣。

現(xiàn)階段常用的中醫(yī)適宜技術(shù)有超短波理療、蠟療、針灸療法等。低強(qiáng)度超短波有治療CE患者的可能性，其顯著改善了盆腔中的血管血流動(dòng)力學(xué)，并產(chǎn)生去纖維化和抗炎作用。蠟療是選用中藥成分，可以改善血液循環(huán)，起到暖宮的作用。臨床上將藥物經(jīng)特殊工藝加工后制成蠟?zāi)?，將融化的蠟?zāi)喾笥诨颊呦赂共考把〔?，直至蠟?zāi)嘧儧龊笕∠?。高妍等[37]研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)盆腔炎的患者選用蠟療及中藥灌腸法，治療后蠟?zāi)嗤夥蠼M的臨床癥狀改善程度優(yōu)于中藥灌腸組。

綜上所述，CE的治療方法有很多，但因人群納入選擇和愈后標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致結(jié)果差異較大，目前臨床上常用口服抗生素聯(lián)和內(nèi)膜搔刮治療，但并沒(méi)有給出統(tǒng)一的操作指南。宮腔灌注花費(fèi)較高，部分醫(yī)院沒(méi)有開(kāi)展，而中西醫(yī)聯(lián)和治療和超短波理療及蠟療等作為新的治療方法，對(duì)CE的療效仍需進(jìn)一步大樣本研究加以證實(shí)。病原學(xué)培養(yǎng)可以用來(lái)鑒別有菌性炎癥和非菌性炎癥，對(duì)有菌性炎癥，可以根據(jù)微生物藥物敏感性使用口服抗生素或?qū)m腔灌注進(jìn)行針對(duì)性治療；而對(duì)非菌性炎癥，可以采用局部搔刮、中西醫(yī)聯(lián)合治療、中醫(yī)適宜技術(shù)等進(jìn)行治療。