芒果苷改善代謝性疾病藥理作用研究進展

馬燕敏，劉夢揚，陳 倩，王 濤

（天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院，天津 301617）

芒果苷（mangiferin）又名芒果素、知母寧，是一種四羥基苯并吡酮碳苷。芒果苷在自然界中廣泛存在于漆樹科芒果（Mangifera indicaL.）、扁桃（Amygdalus communisL.）的葉、果實、樹皮；百合科植物知母（Anemarrhena asphodeloidesBge）；龍膽科植物東北龍膽（Gentiana manshuricaKitag.）、川西獐芽菜（Swertia mussotiiFranch.）等植物中，具有抗氧化[1]、抗炎[2]、抗癌[3]和免疫調(diào)節(jié)[4]等藥理作用。本文對近年來芒果苷調(diào)控代謝性疾病的研究進展作一綜述。

1 芒果苷改善代謝性疾病藥理作用

1.1 芒果苷對糖尿病的調(diào)節(jié)作用 糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種慢性代謝疾病，由相對或絕對胰島素缺乏引起的高血糖導致。文獻研究顯示芒果苷具有降低血糖和增加胰島素敏感性作用。

在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病大鼠模型中，芒果苷能夠明顯降低血糖水平，顯著減少血清中三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）的含量。提高肝臟中氧化應激標記物谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）的水平，保護肝細胞免受氧化損傷。芒果苷（40 mg/kg）灌胃給藥30 d 后，大鼠血清中的尿素、尿酸和糖基化血紅蛋白的含量顯著降低，上調(diào)胰島素含量。研究表明，芒果苷能夠激活脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和脂肪醛脫氫酶（FALDH）的基因表達，抑制白色脂肪中活性氧（ROS）產(chǎn)生[5]。在體外構建脂肪組織缺氧所誘導的胰島素抵抗和炎癥細胞模型中，芒果苷可以明顯抑制缺氧條件下3T3-L1 細胞中的炎癥因子核因子-κB（NF-κB）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達，下調(diào)缺氧誘導因子（HIF-1α）的蛋白表達，促進缺氧條件下細胞對葡萄糖的吸收，改善脂肪細胞中的胰島素抵抗和損傷情況[6]。

糖尿病的發(fā)病機制與β 細胞功能障礙和細胞凋亡增加有關[7]。以30，90 mg/kg 劑量芒果苷對胰腺部分切除的C57BL/6J 小鼠灌胃給藥14 d，與對照組相比，給藥組小鼠血糖水平明顯降低，糖耐量增加，血清胰島素水平升高。同時，芒果苷能夠促進胰島再生和β 細胞增殖，抑制β 細胞凋亡。作用機制研究表明，芒果苷是通過上調(diào)細胞周期蛋白基因（CyclinD1、CyclinD2），胰島再生相關基因（Pdx-1、Foxo-1 和ngn3）以及葡萄糖代謝相關基因（Glut-2、Gck）的表達來調(diào)節(jié)胰島β 細胞的增殖和胰島再生[8]。

1.2 芒果苷對糖尿病腎病的調(diào)節(jié)作用 糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN ）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，是終末期腎?。‥nd-stage kidney disease，ESRD）的主要病因。在STZ 誘導的糖尿病大鼠模型中，芒果苷（12.5，25，50 mg/kg）灌胃給藥12 周后，可以明顯降低大鼠尿蛋白、尿素氮和肌酐的水平，抑制腎小球系膜基質(zhì)擴張，同時顯著增強腎小球過濾必需蛋白（Nephrin）和自噬蛋白（LC3II）的表達，降低自噬蛋白（p62）的表達，保護腎臟足細胞的結構和功能。作用機制上，芒果苷可以通過激活AMPK-mTORULK1 信號通路增強自噬，保護足細胞功能，阻止DN的進一步發(fā)展[9]。芒果苷（50 mg/kg）灌胃給藥16 周后可以明顯改善小鼠的腎損傷。抑制腎臟系膜細胞Nox4 和Caspase3 的表達，并降低己糖激酶II 從線粒體膜上分離，減少ROS 的產(chǎn)生，從而抑制線粒體依賴性細胞凋亡[10]。

1.3 芒果苷對非酒精性脂肪肝的調(diào)節(jié)作用 非酒精性脂肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是由肝臟中脂肪過度蓄積導致的慢性肝病，多由肝臟中脂肪過度蓄積導致。肝臟脂肪的異常積累可能誘發(fā)成肝炎，進一步發(fā)展為纖維化和肝硬化，甚至肝癌。

在果糖誘導的代謝綜合征大鼠模型中，芒果苷給藥7 周能明顯改善葡萄糖耐量。與對照組相比，芒果苷給藥組能夠降低血漿非酯化脂肪酸（NEFA）濃度和脂肪組織胰島素抵抗指數(shù)，減少腓腸肌中TG 積累。同時，芒果苷通過調(diào)節(jié)肌膜和細胞內(nèi)脂肪酸轉(zhuǎn)移酶（CD36）在骨骼肌中的重新分布來減輕胰島素抵抗[11]。Xing 等[12]發(fā)現(xiàn)給藥芒果苷能夠抑制肝臟二?；视王；D(zhuǎn)移酶（DGAT-2）的基因表達，降低肝臟質(zhì)量和肝臟中TG 和TC 水平，抑制肝臟中的脂質(zhì)過度積累。

在高脂誘導的KK-Ay 小鼠肝臟脂質(zhì)代謝紊亂的模型中，灌胃給不同劑量的芒果苷（100，200 mg/kg）4周。結果發(fā)現(xiàn)，血清中TG、TC 和游離脂肪酸（FFA）含量均低于對照組。芒果苷能夠降低腹部白色脂肪的積累，增加肩胛骨棕色脂肪的比例。此外，芒果苷給藥組小鼠肝勻漿中的TG、TC 和FFA 含量也明顯降低，肝臟中脂滴蓄積和空泡化等病理情況均有所減輕。分子機制上，芒果苷及其代謝產(chǎn)物Norathyriol 通過調(diào)控SIRT-1/LKB1/AMPK 信號通路改善肝臟脂代謝。芒果苷及其代謝產(chǎn)物能夠顯著抑制固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）和脂肪酸合成酶（FAS）基因的表達，并促進乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）的磷酸化從而抑制脂質(zhì)的合成；同時通過激活脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）、激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（CPT-1α）促進脂肪的水解和線粒體氧化[13]。

Wang 等[14]用高脂食物喂養(yǎng)昆明小鼠構建非酒精性脂肪肝模型，腹腔注射芒果苷（15，30，60 mg/kg）持續(xù)給藥12周，結果顯示芒果苷能夠控制小鼠體質(zhì)量，降低血漿和肝臟中TC 和TG 的水平。研究表明，芒果苷通過抑制NF-κB 和c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號通路的活性，降低炎癥反應，同時激活AMPK/mTOR信號通路促進細胞自噬，并通過調(diào)節(jié)胰島素受體底物（IRS）/磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路，進而改善糖脂代謝。在油酸誘導的HepG2脂質(zhì)蓄積模型中，芒果苷能有效地促進細胞中AMPKα和其下游靶蛋白ACC 的磷酸化水平并激活CPT1-α，從而抑制脂質(zhì)合成積累，促進氧化分解；此外，芒果苷還能通過降低磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPCK）和酶葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的基因表達，抑制葡萄糖生成，進一步改善肝臟的糖脂代謝狀況，抑制肝臟脂質(zhì)的異常積累[15]。

1.4 芒果苷對高尿酸血癥的調(diào)節(jié)作用 高尿酸血癥（Hyperuricemia）是一種嘌呤生物合成代謝增加、尿酸產(chǎn)生過多或者尿酸排泄不良而引起的疾病。芒果苷具有抑制尿酸產(chǎn)生和促進尿酸排泄的雙重作用。

Yang 等[16]通過腹腔注射尿酸誘導構建小鼠高尿酸模型，結果顯示灌胃給藥芒果苷5 天能夠顯著降低血清中尿酸水平。在氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥大鼠模型中，芒果苷也能夠降低血清中尿酸水平，促進腎臟尿酸的排泄。其作用機制與腎臟中尿酸鹽重吸收相關轉(zhuǎn)運蛋白有關，芒果苷能降低尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1（URAT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9（GLUT9）和有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白10（OAT10）的基因表達水平。芒果苷能促進血中一氧化氮（NO）的釋放，降低血液中C反應蛋白（CRP）的水平，下調(diào)高尿酸血癥大鼠主動脈中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、CRP、細胞間黏附分子-1 （ICAM-1）的蛋白表達，從而改善內(nèi)皮功能，減輕高尿酸血癥引起的高血壓。同時采用人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECS）給予芒果苷進行體外研究也得到相似的結果[17]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷苷元衍生物J99745 具有抑制黃嘌呤氧化酶的作用。灌胃給予高尿酸模型小鼠J997457 天，結果顯示，與對照組相比，給藥組血清尿酸、丙二醛（MDA）和尿素氮（BUN）含量均顯著降低，尿酸排泄明顯增強。此外，J99745 能夠顯著緩解模型小鼠的腎損傷，腎組織空泡化、細胞排列不規(guī)則和腎小管擴張等病理改變明顯減少。同時該衍生物顯著下調(diào)腎臟URAT1 表達，進一步減少對尿酸的重吸收[18]。

1.5 芒果苷對心臟血管疾病的調(diào)節(jié)作用 心血管疾?。╟ardiovascular diseases）是由循環(huán)系統(tǒng)障礙而引起的疾病，一般包括動脈粥樣硬化、冠心病等。近年來其發(fā)病率不斷上升，預計到2030年，將有近2 360 萬人死于心血管疾病[19]。研究表明芒果苷可通過抗炎、抗氧化和抑制細胞凋亡來保護心臟，并通過改善血管內(nèi)皮細胞功能來保護動脈血管。

在缺血再灌注誘導的心肌損傷大鼠模型中，給予芒果苷28天后能顯著改善心臟功能，恢復抗氧化狀態(tài)，減少炎癥和心肌細胞凋亡，維持心肌結構。芒果苷能抑制AGE-Rage 軸，促進JNK 和p38 的激活，增加心肌細胞外調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）的表達水平[20]。此外，芒果苷還對阿霉素引起的心肌毒性也有一定的改善作用[21-22]。通過下調(diào)促凋亡基因caspase-9 和caspase-12和促炎因子TNF-α 的表達，上調(diào)鈣調(diào)蛋白SERCA2a的基因表達，使細胞質(zhì)鈣水平下降，線粒體鈣水平上升，從而通過維持心肌細胞鈣水平正?；瘉硪种菩呐K的炎癥反應和細胞凋亡[23]。Jun 等[24]研究顯示芒果苷還能夠降低心肌酶（CK-MB，LDH）和炎癥因子（TNF-α，IL-1β）的水平，抑制NF-κB 的表達，減少大鼠AGE的產(chǎn)生和RAGE 的基因表達。

在高脂飲食誘導的 C57BL / 6J 小鼠中，芒果苷喂養(yǎng)小鼠12 周可減弱血管內(nèi)皮細胞損傷導致的平滑肌細胞異常增殖，抑制血管壁增厚，并降低血漿中TG、TC 和LDL-C 以及相關炎癥因子的含量。用氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導的HUVECs 進行研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷可以通過激活PTEN/Akt/eNOS 信號通路，降低LDH 水平，增加NO 釋放和eNOS 活性，并減少細胞內(nèi)ROS 的產(chǎn)生，從而減輕血管損傷[25]。Junna 等[26]體外研究結果顯示，芒果苷還能抑制內(nèi)皮細胞中TXNIP/NLRP3 炎性小體的激活和內(nèi)皮素-1（ET-1）的分泌，并增加NO 的產(chǎn)生，進而改善內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)，保護內(nèi)皮功能。

2 小結

芒果苷來源廣泛，對肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病等代謝相關疾病表現(xiàn)出良好的藥理活性。然而，由于芒果苷水溶性差，生物利用度低等特點，限制了在臨床上進一步的發(fā)展和應用。目前關于芒果苷的研究顯示，其衍生物改造，及其代謝活性產(chǎn)物可能是芒果苷藥理機制研究和臨床應用的重要方向。相信隨著對芒果苷改善代謝性疾病研究的不斷深入，相關分子機制的進一步揭示，芒果苷將廣泛的用于代謝相關疾病的臨床治療。