卵巢儲備功能低下高齡患者微刺激助孕失敗后拮抗劑方案成功助孕1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

文婭，王華偉，唐莉，速存梅，姚有林，楊澤星*

(1.云南省生育調(diào)節(jié)與少數(shù)民族優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西部孕前優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650000；2. 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明 650000)

患者，女，43歲，因“自然流產(chǎn)后未避孕未孕2年”于2017年3月就診于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖遺傳科?；颊?014年9月孕5周+自然流產(chǎn)，自然流產(chǎn)后1年因不孕于外院行“腹腔鏡下雙側(cè)輸卵管傘端擴(kuò)張術(shù)+左側(cè)卵巢畸胎瘤剝除術(shù)+子宮漿膜下肌瘤消融術(shù)+宮腔鏡下COOK導(dǎo)絲介入術(shù)+雙側(cè)輸卵管插管通液術(shù)+子宮縱隔電切術(shù)”。2015年外院子宮輸卵管碘油造影提示“雙側(cè)輸卵管阻塞”。2016年3月患者于我科就診，B超提示：左側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)約1個，右側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)約2個，左卵巢內(nèi)高回聲光團(tuán)性質(zhì)待查(畸胎瘤可能)，多發(fā)性子宮肌瘤(肌壁間肌瘤，最大1.0 cm×0.8 cm)。基礎(chǔ)內(nèi)分泌(月經(jīng)第3天)檢查：E2：212.24 pmol/L，F(xiàn)SH：12.8 U/L，LH：5.96 U/L，PRL：49.42 nmol/L，P：1.24 nmol/L；甲狀腺功能、生殖免疫抗體檢測無明顯異常；男方精液分析未見明顯異常?；颊呔驮\時為月經(jīng)第3天，當(dāng)日予微刺激方案進(jìn)入試管周期，HMG(尿促性素，珠海麗珠)150 U啟動，同時口服克羅米芬(法地蘭，高特制藥，塞浦路斯)100 mg/d，共5 d。5 d后B超檢查示右卵巢見一個較大無回聲區(qū)25 mm×20 mm(囊腫？)，另見3個卵泡，大小分別為：20 mm×18 mm，13 mm×11 mm，7 mm×5 mm；左卵巢可見1個卵泡：10 mm×9 mm。性激素水平檢測結(jié)果：E2：4 385.65 pmol/L，F(xiàn)SH：27.59 U/L，LH：18.37 U/L，P：1.875 nmol/L，內(nèi)膜厚5 mm，類型B-C型。當(dāng)日予醋酸西曲瑞克(思則凱，Pierre Fabre，法國)0.25 mg抑制早排卵，HCG 5 000 U扳機(jī)，36 h后取卵。右側(cè)卵巢獲卵3個，左側(cè)卵巢未進(jìn)針。術(shù)后予黃體酮膠囊(益瑪欣，浙江仙琚制藥)100 mg，2次/d口服，行黃體支持，共14 d。取卵后常規(guī)IVF受精，第3天有2枚可利用胚胎，均為中等質(zhì)量胚胎，由于患者內(nèi)膜過薄(5 mm)，取消新鮮周期移植。2016年4月予雌孕激素人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，移植2枚凍融胚胎，未孕。2016年5月患者行第二周期拮抗劑方案助孕，月經(jīng)第2天檢測性激素水平：E2：207.54 pmol/L，F(xiàn)SH：10.56 U/L，LH：4.91 U/L，P：1.62 nmol/L；內(nèi)膜厚6 mm，類型B型。當(dāng)日予重組促卵泡素β注射液(普麗康，歐加農(nóng)，荷蘭)150 U聯(lián)合HMG(尿促性素，珠海麗珠) 150 U啟動，共5 d。月經(jīng)第7天返院行B超檢查可見右側(cè)卵巢4個卵泡，大小分別為：20 mm×14 mm，18 mm×16 mm，16 mm×13 mm，16 mm×11 mm；左側(cè)卵巢2個卵泡，大小分別為：13 mm×13 mm，11 mm×11 mm。性激素水平：E2：4 312.25 pmol/L，F(xiàn)SH：31.62 U/L，LH：12.33 U/L，P：2.04 nmol/L；內(nèi)膜厚9 mm，類型B-C型。繼續(xù)給予普利康150 U聯(lián)合HMG 150 U，添加醋酸加尼瑞克(Merck Serono，瑞士)0.25 mg。月經(jīng)第8天返院行B超檢查示右側(cè)卵巢4個卵泡，大小分別為：21 mm×15 mm，19 mm×14 mm，18 mm×11 mm，16 mm×14 mm；左側(cè)卵巢2個卵泡，大小分別為：13 mm×13 mm，13 mm×11 mm。性激素水平：E2：5 780.25 pmol/L，F(xiàn)SH：39.25 U/L，LH：2.06 U/L，P：1.72 nmol/L；內(nèi)膜厚9 mm，類型B-C型。予HMG 300 U，醋酸加尼瑞克注射液0.25 mg。月經(jīng)第9天返院行B超檢查示右側(cè)卵巢4個卵泡，大小分別為：21 mm×19 mm，19 mm×17 mm，18 mm×13 mm，21 mm×16 mm；左側(cè)卵巢2個卵泡，大小均為17 mm×15 mm。性激素水平：E2：6 484.89 pmol/L，F(xiàn)SH：30.99 U/L，LH：1.37 U/L，P：5.25 nmol/L；內(nèi)膜厚11mm，類型B-C型。予加尼瑞克0.25 mg，HCG 5 000 U扳機(jī)，36 h后取卵。右側(cè)卵巢獲卵3個，左側(cè)卵巢獲卵2個。常規(guī)IVF受精，取卵后第3天有4枚可利用胚胎，其中2枚優(yōu)質(zhì)胚胎，2枚中等質(zhì)量胚胎。內(nèi)膜厚12 mm，類型B-C型，當(dāng)天移植2枚新鮮優(yōu)質(zhì)胚胎，剩余2枚中等質(zhì)量胚胎冷凍。術(shù)后行常規(guī)黃體支持，予絨促性素(HCG，珠海麗珠)5 000 U，隔天肌肉注射1次，聯(lián)合黃體酮針劑(浙江仙琚制藥)40 mg，1次/d，共14 d。移植14 d后自行試紙檢測尿HCH(+)，繼續(xù)上述黃體支持方案，移植30 d后B超檢查提示宮內(nèi)孕囊1個，見卵黃囊及胚芽。于2017年1月孕37周剖宮產(chǎn)一足月健康男嬰，出生體重2.42 kg。

討論隨著二胎政策的開放，高齡助孕已成為生殖領(lǐng)域的熱點(diǎn)及難點(diǎn)[1]。高齡婦女往往卵巢功能有所減退，并且隨著年齡的增加，配子染色體異常的概率增高，生育健康孩子的概率降低[2]。目前，普遍認(rèn)為大于40歲的高齡婦女選擇IVF助孕可以更快獲得妊娠[3]。如果按照常規(guī)促排卵、人工授精再到IVF的流程進(jìn)行助孕，可能到IVF助孕時很多婦女的卵巢功能已經(jīng)開始下降，獲得成功妊娠的概率也進(jìn)一步降低。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，大于40歲的女性生育染色體正常孩子的概率低于40歲以內(nèi)的女性[4]。高齡婦女的助孕總體相對困難，因此要在身體條件許可，卵巢功能、子宮條件尚好且沒有明顯內(nèi)科疾病的情況下盡早尋求助孕治療[5]。

針對高齡、卵巢儲備功能下降的患者，經(jīng)典的降調(diào)節(jié)促排卵方案需要使用大劑量的促性腺激素，但促排效率往往低下，胚胎質(zhì)量較差，容易面臨取消周期的局面，由此增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力[6]。對于大部分生殖中心來說，處理這部分病人最常用的方案為微刺激方案、短方案、高孕酮狀態(tài)下促排卵(PPOS方案)及拮抗劑方案[7]。微刺激方案不進(jìn)行降調(diào)節(jié)，采用克羅米芬(CC)、HMG等藥物促排卵，其價格低廉、耗時較短，且并發(fā)癥如卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、多胎妊娠等的發(fā)生率也大大降低[8]。但此方案周期取消率高，起始周期妊娠率低?？紤]是由于CC影響內(nèi)膜厚度、早發(fā)LH峰提早排卵的原因[9]。使用微刺激方案的患者需要頻繁的B超監(jiān)測以評估卵泡的發(fā)育，并結(jié)合血清雌激素及LH水平防止提前排卵。例如本例患者在微刺激方案中出現(xiàn)了早發(fā)LH峰，為了抑制提早排卵，予思則凱處理，但由于內(nèi)膜因素，取消了新鮮周期移植。高齡患者采用微刺激促排卵方案，往往由于內(nèi)膜因素或孕酮提前升高等因素，導(dǎo)致新鮮周期移植的比例較低[10]。雖然凍融胚胎移植避免了大劑量Gn及CC對內(nèi)膜容受性的影響，但凍融胚胎移植增加了胚胎冷凍、復(fù)蘇等過程，其對胚胎印記基因的影響未知，患者就診次數(shù)增加導(dǎo)致其心理壓力增大，且后期冷凍胚胎保存、解凍移植，以及患者往返醫(yī)院的額外開支等費(fèi)用很可能會抵消前期促排卵藥物節(jié)省的費(fèi)用。

對于高齡、卵巢儲備功能下降的患者，其卵巢對Gn的反應(yīng)性差。但增加外源性Gn量能提高循環(huán)血中Gn濃度，可以增加卵泡募集。部分患者對低劑量Gn(150 IU/d)反應(yīng)差，往往予高劑量Gn(300～450 IU/d)可產(chǎn)生更多卵泡，可以增加獲卵數(shù)和獲得胚胎數(shù)，從而提高妊娠率。拮抗劑方案可以減輕垂體抑制，使內(nèi)源性和外源性Gn發(fā)揮協(xié)同作用，還可以增加卵巢對Gn的敏感性以改善卵巢反應(yīng)性。本例患者以大劑量Gn啟動(300 IU)，最終獲得卵母細(xì)胞數(shù)較微刺激方案增加，并且胚胎質(zhì)量好于微刺激方案，且拮抗劑的使用并不影響內(nèi)膜厚度，患者行新鮮胚胎移植后獲得成功妊娠，并足月分娩。與之前一些研究報道[11]的結(jié)論一致，認(rèn)為拮抗劑方案也可以作為高齡患者助孕的選擇之一。

微刺激方案有自發(fā)性LH 峰導(dǎo)致未取到卵，增加了無可移植胚胎的風(fēng)險[12]。對于微刺激方案及時添加拮抗劑可以避免該風(fēng)險。而拮抗劑方案是目前臨床上爭議頗多的方案之一，其助孕結(jié)局目前并無統(tǒng)一結(jié)論[13]。拮抗劑能快速抑制內(nèi)源性LH峰，不需垂體脫敏，減少了 Gn 用量，還可減少發(fā)生卵巢過度刺激的風(fēng)險[14]。但超促排卵中可能出現(xiàn)卵泡成熟不同步，大小不均一的缺點(diǎn)，這可能影響成熟卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量[15]。

對于高齡患者而言，獲得質(zhì)量更好的胚胎以及更好的子宮內(nèi)膜容受性，可能比獲得更多卵母細(xì)胞更能使患者受益。因次，對于這部分患者，應(yīng)根據(jù)其卵巢功能以及卵巢反應(yīng)性、患者的經(jīng)濟(jì)狀況等綜合考慮來選擇適合的方案。